Tema 11 (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genética Humana
Año del apunte 2015
Páginas 12
Fecha de subida 18/02/2015
Descargas 4
Subido por

Vista previa del texto

GH- Tema 11 Tema   11.   Proves   per   malalties   genètiques   i   consell  genètic         DIFERÈNCIES  ENTRE  TESTS  A  INDIVIDUS  I  A  POBLACIONS   Les proves es poden fer a individus o poblacions: - Individus: tenen un risc elevat de tenir una malaltia genètica, això es perquè hi ha una història familiar amb una malaltia genètica.
- Població La història familiar es molt important. En la gràfica apareix el càncer de colon (en l’eix X l’edat i en l’eix Y la incidència). Si hi ha història familiar del càncer, la incidència és més elevada per edats menors.
Nivells  d’història  familiar:   Quan més propers siguin els parents afectats, més risc hi haurà per l’individu.
** Parent de primer grau: pares, germans i fills.
** Parent de segon grau: tiets, avis o néts.
El risc es pot considerar de: - Alt risc: o Malalties en parents de primer grau d’aparició en edat jove (com més abans aparegui més risc hi haurà) o ...(no cal saber) - Risc moderat - Risc mitjà no hi ha cap risc augmentat i no es recomana cap prova genètica.
(veure tots els casos a la diapositiva) Cribratge  a  la  població:   • • •   En aquest cas es vol saber si la població pot estar afectada per una malaltia o és portadora... Es volen saber els valors en general en la població, que té baix risc.
El seu objectiu és informar els individus sobre riscs genètics i opcions reproductives.
Un objectiu secundari es prevenció de morbiditat deguda a malalties genètiques i l’alleujament del patiment.
1   GH- Tema 11 TESTS  A  INDIVIDUS  I/O  PARELLES   Dins de les proves a individus hi ha diferents tipus: - Càncer familiar (en vam parlar al TEMA DE GENÈTICA DEL CÀNCER, hi ha gens individuals en els quals la mutació incrementa el risc de càncer) - Diagnòstic prenatal invasiu. TEMA DIAGNÒSTIC PRENATAL - Portadors de malalties autosòmiques recessives o lligades al X - Pre-simptomàtics; aquells que podrien pensar que tenen una malaltia autosòmica dominant (per la història) però encara no s’ha manifestat perquè té una penetrància reduïda o són d’aparició tardana. En aquests casos ens preguntem si el test és específic o hi ha tractament.
Tests portadors de malaltia o pre-simptomàtic Estem parlant en general, de malalties genètiques però abans sempre es fan altres proves de tipus mèdic. Aquestes proves seqüencialment són (si la primera no funciona fem la segona i sinó la tercera): - Manifestacions clíniques de la malaltia a partir d’investigacions - Anomalies bioquímiques - Anàlisi de lligament entre locus de la malaltia i un marcador polimòrfic (normalment microsatèl·lits).
Per tant, les proves genètiques son l’últim pas que es fa.
1. Estudi de manifestacions clíniques: El metge avalua la història clínica del pacient i mira si fent una sèrie de proves mèdiques pot determinar si és portador o no.
Per exemple, en l’esclerosi tuberosa unes “boletes blanques” al cervell son indicatives d’una calcificació. Una persona portadora d’aquesta malaltia no té símptomes però si que se li observen aquestes calcificacions.
L’esclerosi tuberosa és una malaltia autosòmica dominant, però el diagnòstic és difícil perquè pot no tenir manifestacions externes, és a dir, l’individu és pre-simptomàtic i probablement si no es tracta tindrà algun tipus de càncer en edats avançades.
Per tant, veient aquesta foto podem dir que la persona és portadora del gen mutat i té la malaltia (perquè és dominant) 2. Anomalies bioquímiques Per exemple, en la distròfia muscular de Duchene (una malaltia recessiva lligada al X) voldríem saber si una dona es portadora del gen mutat (perquè podria tenir fills afectats). En aquesta malaltia, es fa una prova de tipus bioquímic on es miren els nivells de la creatin kinase, que està al interior de les cèl·lules musculars, que quan aquestes moren la quinasa s’allibera i passa a sang.
En el cas de les portadores d’un al·lel mutat, podrien presentar parcialment la malaltia com a causa de l’inactivació del X a l’atzar, és per això que podem mesurar els nivells d’aquesta proteïna.
  2   GH- Tema 11 Les dones portadores tenen uns nivells de proteïna creatin kinase en sang majors que la població normal. Tot i això hi ha unes regions de solapament que no ens permeten diferenciar les dones normals de les portadores.
3. Anàlisi de lligament: Si ja no tenim cap informació per els últims anàlisi de si la persona és portadora o no, fem aquest tipus d’anàlisi.
En aquest cas estudiarem marcadors que puguin estar lligats al gen de la malaltia. A continuació, mirarem com s’hereta el marcador i la malaltia, si sempre que hi ha el marcador polimòrfic hi ha la malaltia (el gen mutat), sabrem que estan lligats.
En el cas de la distròfia muscular de Duchenne, mirem un marcador polimòrfic que està estretament lligat al gen de la distrofina. Normalment s’estudien microsatèl·lits, perquè son més polimòrifics.
En l’exemple que es mostra podem dir que la III.3 és portadora. Perquè en aquesta família sempre que hi ha la variant I del microsatèl·lit, hi ha la malaltia.
Dificultats potencials dels estudis de lligament: o La recombinació pot generar-nos errors. Així doncs sempre hem de buscar marcadors estretament lligats al locus a estudiar (entre el gen de la distrofina i el seu marcador hi ha un 12% de probabilitat de recombinació) o Disponibilitat de les mostres: depèn de les relaciona familiars, individus afectats morts...
o Variació polimòrfica: el marcador ha de ser polimòrfic en la família o Heterogeneïtat de la malaltia: diferents mutacions (en diferents locus) produeixen el mateix fenotip.
CRIBRATGE  A  LA  POBLACIÓ   Cribatge  poblacional,  definició   • • •   Aplicació sistemàtica d’un test per identificar individus amb risc per una malaltia genètica específica Entre persones que no han buscat atenció mèdica per aquesta malaltia No es té en compte història familiar 3   GH- Tema 11 En general, la població té un risc baix i volem saber si son portadors d’una malaltia. Amb el cribatge poblacionar s’intenta prevenir que hi hagi malalties (s’intenta evitar la morbiditat) Criteris a seguir per triar la malaltia: - Alta incidència en la població Afectacions greus a la salut Ha de ser tractable o prevenible Criteris a seguir per triar la prova de cribratge: - no invasiva i fàcil de fer acurada i ajustada a la realitat, és a dir amb alta especificitat i sensibilitat. Les proves han de tenir pocs falsos negatius i una proporció de falsos positius molt i molt baixa.
o Sensibilitat: quantitat de casos positius veritables. De tots afectats de la malaltia, quants es poden detectar.
𝒂 § 𝑺𝒆𝒏𝒔𝒊𝒃𝒊𝒍𝒊𝒕𝒂𝒕 = 𝒂!𝒄 o Especificitat: quantitat de casos negatius veritables. De tots els no afectats quants son negatius reals segons la prova.
𝒅 § 𝑬𝒔𝒑𝒆𝒄𝒊𝒇𝒊𝒄𝒊𝒕𝒂𝒕 = 𝒃!𝒄 - La malaltia ha de ser suficientment greu com perquè valgui la pena fer el test; si costa molt fer el diagnòstic però llavors no costa res curar-la no surt a compte.
Els costos i beneficis han de ser equivalents Criteris per triar el programa - el cribratge ha d’estar disponible per tothom (independentment del nivell econòmic) la participació ha de ser voluntària s’espera que la població accepti aquest programa s’ha de donar tota la informació i tenir un consentiment Tipus de proves de cribratge a la població: Les proves que es fan en cribratge a la població són: - Prenatal (tema DP) - Nounats; a tots els nounats se’ls extreu una goteta de sang del peu i s’analitza, així es tenen dades - Adults: es mira si tenen susceptibilitat/predisposició a una malaltia o si son portadors d’una malaltia per saber si la poden transmetre a la descendència.
  4   GH- Tema 11 Cribratge en nounats: Fins fa 2 anys es feien proves genètiques per 4 malalties.
Actualment, a Catalunya es miren 22 malalties genètiques (que es mostren a la taula).
Les proves que es fan en nounats poden ser tant: - Proves bioquímiques - Anàlisi d’ADN Cribratge en adults: A. Estudis de susceptibilitat Es mira si hi ha certa predisposició a la malaltia.
En aquests estudis son importants dos paràmetres (ambdós han de ser bons): - Validesa clínica: hi ha d’haver un valor predictiu positiu, és la mesura en la que un test resulta predictiu per la malaltia. S’ha de poder predir la malaltia d’una forma fiable (amb un percentatge alt) - Utilitat clínica: es el grau en el que els resultats d’un test canviaran la cura mèdica i per tant millorarà l’estat del pacient i la població.
L’al·lel Ile1307Lys del gen APC i el càncer de colon: validesa clínica i utilitat clínica Per exemple, els Jueus Ashkenazi hi ha molta endogàmia i en aquesta població hi ha una incidència més alta per una mutació del gen APC (Ile1307Lys); el que fa que tinguin més predisposició a patir càncer de colon.
Per saber com son els dos paràmetres que hem dit anteriorment hem de conèixer el valor predictiu positiu.
Es per això que es fa un estudi amb molts individus de la població, tant afectats com no afectats.
- Risk ratio= 2,4. Tenir la mutació dona un 2,4 vegades més de risc de tenir la malaltia - Sensibilitat: fracció d’individus amb càncer de colon que tenen l’al·lelà 16% - Especificitat: fracció d’individus sense càncer de colon que no tenen l’al·lelà 93% Aquest test doncs, és altament específic però poc sensible.
- Valor predictiu positiu: 𝒊𝒏𝒅𝒊𝒗𝒊𝒅𝒖𝒔  𝒒𝒖𝒆  𝒕𝒆𝒏𝒆𝒏  𝒍’𝒂𝒍𝒆𝒍 o 𝑽𝒂𝒍𝒐𝒓  𝒑𝒓𝒆𝒅𝒊𝒄𝒕𝒊𝒖  𝒑𝒐𝒔𝒊𝒕𝒊𝒖(𝑽𝑷𝑷) = 𝒊𝒏𝒅𝒊𝒗𝒊𝒅𝒖𝒔  𝒒𝒖𝒆  𝒅𝒆𝒔𝒆𝒏𝒗𝒐𝒍𝒖𝒑𝒆𝒏  𝒍𝒂  𝒎𝒂𝒍𝒂𝒍𝒕𝒊𝒂 - o VPP= 2%. Es un valor molt baix.
(no fem valor predictiu positiu negatiu) La validesa clínica, doncs, és molt baixa. (2%)   5   GH- Tema 11 Pel que fa a la utilitat clínica: es la reacció del individu un cop coneix la predisposició.
L’individu, un cop coneix el seu risc pot fer: - Vigilància del càncer de còlon (es poden fer colonoscòpies periòdicament) - Canvis en l’estil de vida - Estrès psicològic: els individus poden patir estrès pel fet de conèixer el seu risc a la malaltia.
En aquest cas la utilitat clínica és alta però la validesa clínica baixa, aquest test no es sol fer en aquests jueus.
A partir del 20% es considera validesa clínica alta.
Validesa clínica i utilitat del cribratge a la població per APOE i el test diagnòstic per l’Alzheimer En l’Alzheimer del tipus esporàdic, tenir l’E4 de l’APOE incrementa el risc de tenir la malaltia: - Validesa clínica o En heterozigots per E4 tenen un valor predictiu positiu de 6% o Els homozigots per E4 tenen un valor predicitu positiu de 23% La validesa clínica és alta - Utilitat clínica: molt baixa, no hi ha cap intervenció possible per curar/prevenir la malaltia La validesa clínica és alta i la utilitat clínica baixa, per tant no es fa el test.
Actualment no existeix cap malaltia on sigui factible fer aquest test (perquè no hi ha validesa i utilitat bones alhora) B. Cribratge en portadors: La taula mostra la prova que es faria per detectar la b-talassemia (que es troba en diferents poblacions), anèmia, FQ (que es fan en els nounats).
Bàsicament s’està fent la de FQ, les altres no s’estan fent.
  6   GH- Tema 11 AVANTATGES  I  INCONVENIENTS  CRIBRATGE:   Avantatges: - elecció informada - comprensió millorada - tractament precoç (abans que es desenvolupi la malaltia), si està disponible - reducció de naixements d’homozigots afectats Desavantatges: - pressió en la participació del cribratge pot generar suspicàcies i malfiances - estigmatització dels portadors (socials, assegurances –poden pujar el preu sabent que ets portador - , feina...) - ansietat inapropiada en portadors - consol inapropiat si el test no és 100% sensible (podem dir-li que no està afectat ni és portador però que realment ho sigui perquè el test no és sensible).
  CONSELL  GENÈTIC   És un procés per atendre les necessitats i preocupacions de persones i de famílies en relació amb la possibilitat de desenvolupar i/o transmetre una malaltia genètica.
En el procés el que fem és donar informació que permeti al consultant entendre. Han d’entendre: • El diagnòstic mèdic i les seves implicacions en termes de pronòstic i possible tractament • El tipus d’herència de la malaltia i el risc de desenvolupar-la i/o transmetre-la • Les opcions disponibles per tractar els riscos.
*** Diagnòsticà establir quina és la malaltia que té l’individu *** Pronòstic futur de l’individu; com anirà la malaltia, símptomes, risc de mortalitat...
Fins al moment, els genetistes no poden fer consell genètic, sinó que el fan els metges.
  7   GH- Tema 11 Indicacions:     El consell genètic es fa en els següents casos: • Parelles amb un fill previ amb defecte congènit o retard mental i que volen tenir un altre fill • Història familiar d’una malaltia hereditària • Diagnòstic prenatal invasiu • Consanguinitat en la parella • Exposició coneguda a teratògens durant l’embaràs • Història d’avortaments espontanis repetits o infertilitat • Alteració o malaltia genètica recentment diagnosticada • Prova per malaltia genètica (p.ex. test per susceptibilitat a malalties d’aparició tardana) • Seguiment d’un resultat positiu en una prova de malaltia genètica Passos  al  consell  genètic   Han d’haver-hi els quatre passos: 1. Diagnosi/Avaluació: el metge es basa en la història familiar acurada, mira la història mèdica, fa un examen mèdic i investigacions, i si és necessari més proves, com l’anàlisi bioquímica i d’ADN (TESTS INDIVIDUALS) 2. Càlcul del risc: Una vegada sabem si la persona te la malaltia o probabilitats de patir-la calculem el risc, és a dir probabilitats de patir la malaltia o transmetre-la.
3. Comunicació i discussió de les opcions de tractament o reproductives: diagnòstic prenatal, formes alternatives de concepció, diagnòstic preimplantacional) 4. Contacte i suport a llarg termini Els genetistes participen en l’anàlisi d’ADN i el càlcul del risc.
2.  Càlcul  del  risc   • • • Quantificació: donem un valor numèric del risc.
– Aquest valor s’ha de donar amb claredat.
– Hem de fer èmfasi en que la probabilitat és de cada embaràs individual.
(el risc pot variar en els diferents embarassos) Qualificació: la naturalesa del risc.
Hem d’explicar: – La severitat de la malaltia (major o menor severitat) – Les possibilitats de tractament Contextualitzar el risc: qualsevol parella te un risc en tenir un nen amb una alteració això s’ha de tenir en compte.
– P.ex. Saber que 1/40 nens té una malformació congènita. Un risc addicional de 1/50 és baix, per tant hem d’explicar el risc en funció del context (valors a la població normal) – Guia arbitrària: son uns valors que s’han posat per determinar si el risc es alt o baix: § 1/10 és risc alt   8   GH- Tema 11 § <1/20 és risc baix Factors  a  tenir  en  compte   • • • La penetrància reduïda en algunes malalties s’ha de tenir en compte.
Hi ha esperança de tractament en un futur? Test pre-simptomàtic en nens? Hi ha la preocupació si s’ha de fer el test de pre-simptomàtic en nens. Hi ha el famílies que si que volen que el nen ho sàpiga, i altres no.
Comunicació   • • • • • Ha de ser un procés de dues vies(important escoltar al pacient) Tenir en compte factors psicològics i emocionals Evitar termes tècnics o explicar-los molt bé Respondre preguntes obertament i honestament. Si falten més coneixements científics, dir-ho clarament.
Els pacients quan acabem la reunió estan saturats d’informació. Per això s’envia una carta a casa amb la informació o es fa una segona visita.
Punts  importants  de  comunicació   • • • • Sala agradable, privada i tranquil·la. Sense presses.
La conversa no ha d’anar direccionada. No hem de influir en la opinió dels pacients, hem de ser objectius.
No fer judicis Consultants demanen: què faria vostè si estigués en aquesta situació? – Evitar donar opinions.
– Recomanar que s’imaginin com es sentirien en un futur havent triat una o altra opció. Ells són els que han de viure amb les conseqüències de les seves decisions.
  Problemes  especials     • • • • Consanguinitat = relació entre parents que tenen almenys un ancestre comú no més llunyà que rebesavi.
Incest= relació entre parents de primer grau Adopció= si s’adopta un nen, tindrà una malaltia genètica? Paternitats no aclarides Consanguinitat   A Espanya, la consanguinitat no és gaire freqüent, però en molt països si. Per exemple a la Índia, Pakistán, Jordània...
El fet que hi hagi consanguinitat incrementa les probabilitats que hi pugui haver una malaltia. Imaginem un cas de consanguinitat com el que es presenta a la diapositiva.
– En aquest cas la probabilitat de transmetre l’anomalia seria 1/64 per cada ancestre. Pot ser que l’alteració ens vingui d’un ancestre o de l’altre, en aquest cas, sumem, no multipliquem.
  9   GH- Tema 11 – En general, el risc de malformacions és 1/40.
– Per tant si sumem el risc de consanguinitat i el risc de malformacions ens acaba donant 1/18.
Incest   Són relacions entre parells de primer grau (pares, germans o fills).
- Aproximadament el 50% dels fills de parelles amb incest tenen algun tipus d’anomalia.
o D’aquest 50 %, les anomalies més freqüents són: § Retard mental (25% greus i 30% suaus) § Alteracions genètiques d’herència autosòmica recessiva (1015%) § Malformacions congènites (10%) § Altres no tant freqüents Adopció   Hi ha casos d’adopció on no se sap si el nen pot tenir una malaltia d’origen genètic. En aquest cas no es pot testar el nen per totes les malalties que coneixem, en aquests casos el que fem és un screening normal com el que es fa en els nounats.
  10   GH- Tema 11 Paternitats  no  aclarides   CÀLCUL  DEL  RISC   El risc de recurrència es el risc que en una família torni a aparèixer una malaltia que ha havia estat a la família.
Passos  en  el  consell  genètic   • • • • Diagnosi/Avaluació – basat en una història familiar acurada, història mèdica, examen mèdic i investigacions, anàlisi bioquímica i d’ADN (TESTS INDIVIDUALS) Càlcul del risc Comunicació i discussió de les opcions de tractament o reproductives (diagnòstic prenatal, formes alternatives de concepció, diagnòstic pre-implantacional) Contacte i suport a llarg termini Probabilitats   • • Lleis adició/multiplicació Teorema de Bayes Mirarem casos d’herències: Herència autosòmica dominant: Problemes relacionats: • Baixa penetrància (=Freqüència, expressada en tant per cent, amb què una mutació en un gen present en un conjunt d'individus es manifesta fenotípicament ) • Edat d’aparició tardana Herència autosòmica recessiva • Perquè un fill estigui afectat, els dos pares han de ser portadors.
• Hi ha excepcions poc freqüents: com per exemple fill afectat amb un sol progenitor portador. Això es podria explicar perquè: o Mutació de novo al gàmeta de l’altre progenitor (el que no es portador de la mutació)   11   GH- Tema 11 o Disomia uniparental (fill hereta dues còpies de l’al·lel mutat del progenitor portador) Herència lligada al X: • • Si una dona té un fill (mascle) afectat d’una malaltia lligada al X, la dona és portadora. El risc que té de tenir un segon fill afectat: – Si és portadoraà el risc és 1⁄2 – Mutació de nocoà No sempre la mare es portadora, pot ser que en la meiosi s’hagi donat una mutació de novo en el gàmete. Aquesta dona té un risc de tenir un altre fill afectat negligible – Mosaic gonadalàTambé ens podem trobar el cas en que la dona és un mosaic gonadal. El risc és igual a la proporció d’òvuls que porten l’al·lel mutat, de manera que no es coneix (se sap que el màxim és 50%), per tant el risc oscil·la entre 0 i ½ P.ex. En el cas de la distròfia muscular, les dones que tenen un fill amb distrofia muscular de Duchenne només 66,6% són portadores, de la resta (33,3%) un 2530% nova mutació, 5-10% mosaicisme gonadal.
Càlcul  del  risc  empíric   Ens podrem trobar en diferents casos: o Malaltia multifactorial o Heterogeneïtat (més d’un mecanisme genètic) En aquests casos calculem un risc empíric, mirar en la història de les publicacions quins estudis s’han fet en famílies amb fills afectats i quin risc s’ha vist que tenien de tenir un altre fill afectat.
Per exemple: Esquizofrènia: • Si els pares no estan afectats, hi ha un risc d’un 10% de tenir un fill afectat.
• Si els pares estan afectats, hi ha un risc d’un 14% de tenir un fill afectat.
Tot això son riscs empírics, calculats a partir de les dades bibliogràfiques.
Aquesta web ens permet introduir símptomes i ens diu quina malaltia hi ha.
  12   ...