21. Farmacoteràpia de la trombosi i els transtorns hemorràgics (1a part) (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 03/05/2016
Descargas 41
Subido por

Vista previa del texto

Jon_snow 21. FARMACOTERÀPIA DE LA TROMBOSI I ELS TRANSTORNS HEMORRÀGICS.
Quan es produeix una hemorràgia s’activa la hemostàsia, que té 3 fases: 1. Adhesió i agregació plaquetària. Formant el que s’anomena tap plaquetari.
2. Coagulació. Es forma una xarxa de proteïnes insolubles, la fibrina (coàgul), es tapona de forma més eficaç la ferida. Es forma per acció d’un enzim, la trombina (factor II activat).
3. Dissolució de coàgul o fibrinòlisi à evita una coagulació excessiva que podria causar una embòlia. El cos té diferents mecanismes: a. Antitrombina III.
b. La fibrinòlisi activa un enzim fibrinolític, la plasmina, que converteix el coàgul insoluble en fragments solubles.
El cos té aquestes fases en equilibri, si hi ha alteracions es poden produir coàguls, embòlies o bé hemorràgies.
ANTIAGREGANTS PLAQUETARIS ADHESIÓ PLAQUETÀRIA Si hi ha un trencament en la paret arterial apareixen substàncies que fan que les plaquetes s’uneixin (gràcies a uns receptors de la superfície de les plaquetes). Aquesta unió activa el metabolisme de la plaqueta.
Si s’activa el metabolisme s’activa una fosfolipasa A2, que allibera àcid araquidònic, i aquest a través de la COX genera TXA2, un vasoconstrictor i pro-agregant molt potent. El TXA2 mobilitza el calci de la plaqueta, que afavoreix la formació de ADP, 5HT i altres substancies que encara afavoreixen més l’agregació plaquetària.
115 Jon_snow A més a la plaqueta es pot activar l’adenilat ciclasa, que converteix ATP à AMPc que és degradat per fosfodiesterases. Aquest AMPc és antiagregant i evita la mobilització del calci, per tant encara tindrà més efecte antiagregant.
La prostaciclina és l’estímul més important que afavoreix la formació de AMPc, aquesta es forma al endoteli vascular. Es forma a partir de la ciclooxigenasa. És totalment contraria al TXA2 (és vasodilatadora i un potent antiagregant).
AGREGACIÓ PLAQUETÀRIA.
Necessita l’activació d’un receptor exclusiu de les plaquetes: GPIIb/IIIa. Davant de trombina, TXA2, adrenalina, ADP i col·lagen el receptor passa a superfície, s’uneix el fibrinogen i es forma l’agregació plaquetària.
L’ADP ho fa a través d’un receptor P2Y12, i la trombina a través del receptor PAR1.
ALLIBERAMENT DE SUBSTÀNCIA Les plaquetes alliberen calci, ADP i altres substàncies que encara afavoreixen més l’agregació i l’adhesió plaquetària.
116 Jon_snow CLASSIFICACIÓ DELS FÀRMACS ANTIAGREGANTS FÀRMACS QUE INHIBEIXEN LA COX 1.
La substància de referència és AAS, que provoca una inh irreversible de les dues formes de la ciclooxigenasa, per tant evita la formació de TXA2. A més també inhibeix la COX de l’endoteli vascular, i s’impedeix que es formi prostaciclines (això no ho volem).
à pq tenim efecte antiagregant si caldria esperar un efecte neutre? - Com que les plaquetes no tenen nucli no podran tornar a sintetitzar més COX, en canvi les cèl·lules vasculars, al cap d’un temps podran generar noves proteïnes a partir de l’ADN i es sintetitzarà de nou.
- A dosis baixes (75-325mg/dia) és més fàcil d’inhibir la COX de la plaqueta que no pas l’endotelial.
- Dosis més altes de AAS no augmenten l’eficàcia antiagregant però si els efectes adversos.
INDICACIONS DE L’AAS 1. Tractament de la fase aguda de tots els síndromes coronaris aguts, i d’un accident cerebral agut isquèmic (ictus isquèmic).
2. Prevenció secundària de les malalties cardiovasculars, cardiopatia isquèmica, accident isquèmic transitori o un ictus isquèmic.
117 Jon_snow 3. Prevenció primària en persones que tenen fibril·lació auricular (persones amb molt risc de patir ictus, si no es volen donar anticoagulants) o en pacients amb alt risc de malaltia coronària (població diabètica).
4. Indicada en arteriopatia perifèrica.
Contraindicada en persones amb intolerància gàstrica, persones en hemodiàlisi – l’AAS inh la síntesi de prostaglandines renals.
Carbasalat càclci à combinació de urea + AAS.
Triflusal à inhibeix la COX i la fosfodiesterasa, té una eficàcia similar a la de la aspirina, amb una incidència mes petita d’efectes adversos.
ANÁLEGS DE LA PGI2 Epoprotenol i iloprost. S’usen molt poc degut a: - Son fàrmacs d’admimistració IV.
- Tenen una semivida plasmàtica molt baixa, s’obliga a una infusió.
- Tenen un efecte vasodilatador molt potent.
FÀRMACS QUE INTERFEREIXEN EN LA DEGRADACIÓ DEL AMPC Dipiridamol à inhibeix la PDE i augmenta la PGI. Té una eficàcia més aviat baixa, normalment associat a AAS o anticoagulants. En monoteràpia s’ha d’usar a dosis elevades, en els que apareixen efectes derivats de la vasodilatació: cefalees, palpitacions i envermelliment de la cara.
FÀRMACS QUE INTERFEREIXEN EN LA FUNCIÓ DEL RECEPTOR GPIIB/IIIA TIENOPIRIDINE à ANTAGONISTES DEL RECEPTOR ADP P2Y: a. 1a generació: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel à han de ser metabolitzats pel CYP 2C19 per a passar a un estat activat. Són antagonistes irreversibles. Són l’alternativa a l’aspirina quan aquesta no funciona o està contraindicada (persones amb intolerància gàstrica, persones en hemodiàlisi – l’AAS inh la síntesi de prostaglandines renals) 118 Jon_snow b. 2a generació à Ticagrelor i cangrelor (IV) no són profàrmacs i tenen una acció reversible.
Excepte el cangrelor (IV) tots s’administren per VO.
12/4/16 El primer fàrmac va ser la Ticlopidina, es recomana administrar-la amb els aliments, necessita 5-8 dies pq aparegui l’efecte antiagregant. Quan es retira el tractament no desapareix de forma immediata (triga 5-10 dies en desaparèixer). Presenta efectes adversos poc freqüents però importants: trombocitopènia, neutropènia i anèmia aplàsica. S’ha vist substituït pel clopidogrel pq es més potent i no presenta aquests efectes adversos.
Fa uns anys va sortir una interacció del clopidogrel + IBP (com el Omeprazol / esomeprazol) à hi ha una incidència més gran de mortalitat comparat amb els que rebien antiH2.
Omeprazol i esomeprazol inhibeixen el CYP2c19, per tant el fàrmac no es metabolitzava, no era actiu i per tant les persones no estaven protegides (la mortalitat augmenta pq era com si no prenguessin clopidogrel). Això també passaria amb el prasugrel. L’any passat va sortir un estudi amb una mostra més gran de pacients dient que no s’havia trobat aquesta interacció. En cas de dubte intentarem associar-ho amb un altre IBP com el pantoprazol o un antiH2 (que no sigui la cimetidina).
El prasugrel és més potent que el clopidogrel, però això implica una major incidència d’hemorràgies sanguínies.
Respecte als de 2a generació, el ticagrelor és més potent, el seu efecte comença abans (no es un profàrmac), al ser reversible, un cop retirat, el seu efecte desapareix més ràpid.
Normalment s’associa a aspirina (no monoteràpia).
119 Jon_snow ANTAGONISTES DEL RECEPTOR DE LA TROMBINA PAR1.
Vorapaxar à s’usa per via oral per evitar episodis aterotrombòtics en persones amb antecedents d’infart agut de miocardi o malaltia arterial perifèrica prèvia. Està contraindicat en pacients que hagin patit ictus, hemorràgies intracraneals o accident isquèmic transitori.
ANTAGONISTES DEL RECEPTOR GPIIB/IIIA.
Són d’ús hospitalari i s’administren per via IV.
S’usen associats a AAS i anticoagulants en situacions greus, com síndromes coronaris aguts en els que es practica o no una angioplastica (intervenció coronaria percutània).
Són el abciximab, tirofiban, eptifibatida.
En síndromes coronaris aguts amb/sense elvació del ST, intervenció coronaria percutània etc és necessària una doble antiagregació, normalment AAS + clopidogrel.
ANTICOAGULANTS La trombina és l’enzim proteolític que genera la fibrina, per a que es generi es necessita una activació de la cascada de coagulació. Hi ha uns factors de coagulació sintetitzats al fetge (vit K depenents) à II, VII, IX, X.
CLASSIFICACIÓ DELS ANTICOAGULANTS HEPARINA Mucopolisacàrid que esta format per la repetició d’un disacàrid, formats per grups sulfats amb carregues negatives (els productes més àcid que hi ha al cos). Aquests grups sulfats son els responsables de l’acció. L’heparina s’uneix a l’antitrombina III gràcies al pentasacàrid essencial (sense això no hi ha activitat).
120 Jon_snow Hi ha 3 tipus d’heparines en el mercat.
- Heparina no fraccionada: Heparina sòdica per via IV. Té molècules molt grans del polisacàrids, amb una mida entre 7-40 kDa. En determinades aplicacions produïa una alta incidència d’hemorràgies sanguínies, per evitar-ho es va crear el segon grup.
- Heparines fraccionades o de baix pes molecular: Es separen molècules del grup anterior, amb el qual son més petites i amb menor pes molecular (46kDa). S’administren per via subcutània En el mercat hi ha 5: bemiparina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, tinzaparina.
- Heparinoids o derivats sintètics: Fondaparinux, és un pentasacàrid, té un pes molecular molt definit à 1728Da MECANISME D’ACCIÓ S’uneixen a l’antitrombina III produint un canvi conformacional que augmenta fins a 1000 vegades la velocitat d’inactivació dels factors IIa i Xa.
No totes ho fan a la mateixa proporció: - Totes les heparines podran inhibir el factor Xa pq nomes necessiten que la antitrombina III s’uneixi a la heparina.
- Per a que s’inactivi el factor IIa aquest s’ha d’unir a l’antitrombina III i a la heparina.
Per a que això ocorri com a mínim l’heparina ha de tenir 18 monosacàrids.
121 Jon_snow Totes les heparines no fraccionades inhibiran IIa i Xa, però les HBPM estan entre 10-20 monosacàrids, per la qual cosa inhibiran en més proporció el factor Xa (depenent del tipus en una proporció 4:1 o 2:1). El pentasacàrid nomes inhibirà el Xa, pq nomes té 5.
Al no actuar tant sobre IIa, les HBPM son menys actives i tindran una menor incidència d’hemorràgies. Es consideren més segures. Les diferencies de tamany entre les heparines afecten a la seva vida plasmàtica.
FARMACOCINÈTICA Les no fraccionades tenen baixa BD, poca semivida i una alta variabilitat de resposta. Les dosis s’administraran segons el TTPa del pacient. A més s’han d’administrar 2-3 cops al dia. Són d’utilització hospitalària.
Les HBPM són tot el contrari, tenen menys unió a proteïnes plasmàtiques, més semivida i més BD. Tindran un efecte més predictible, per tant s’administraran a dosis fixes i un cop al dia. Com s’administren per via SC es poden administrar fora de l’ambient hospitalari.
Cap heparina travessa barrera placentària, per tant seran l’anticoagulant d’elecció durant l’embaràs.
Les HBPM es veuen molt afectades per la insuficiència renal (es pot multiplicar per 2 la seva semivida).
122 Jon_snow Si en una persona les heparines no funcionen es pot sospitar una deficiència de antitrombina III, que pot ser congènita o adquirida (per exemple en un síndrome nefròtic).
EFECTES ADVERSOS Els efectes adversos apareixeran amb menys incidència en les HBPM o els heparinoides.
- Hemorràgies sanguínies - Trombocitopènia, pot provocar reaccions al·lèrgiques que les provoquen.
- En tractaments crònics de més de 3 mesos poden provocar osteoporosi.
Si hi ha una sobredosi es pot administrar sulfat de protamina per neutralitzar el seu efecte. Funciona molt bé en les HNF però no tant efectiu per neutralitzar les HBPM.
INDICACIONS - Quan volem aconseguir un efecte anticoagulant immediat - Normalment en tractaments curts.
TAULA D’INTERACCIONS.
123 ...

Comprar Previsualizar