10. Linfocitos B (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2017
Páginas 9
Fecha de subida 03/09/2017
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Linfocitos B.
Linfocitos.
Los linfocitos son LOS LEUCOCITOS MÁS PEQUEÑOS. Existen dos tipos de linfocitos los T y los B.
Los linfocitos B no se van a distinguir morfológicamente de los T. Normalmente se encuentran en reposo, cuando están en reposo son células muy pequeñas con poco citoplasma. Cuando se activan, cambian su morfología (son más grandes) y se transforman en linfoblastos, con un núcleo y un citoplasma mucho más grande y con forma irregular.
Células muy pequeñas y poco citoplasma.
Células + grandes. Núcleo y citoplasma más grandes y forma irregular.
citoplasma.
De linfoblastos pasan a CÉLULAS EFECTORAS de la respuesta inmune. Los linfocitos B se convierten en células plasmáticas productoras de anticuerpos y los linfocitos T a células efectoras de citotoxicidad o productores de citoquinas.
Las células plasmáticas tienen un retículo endoplásmico muy desarrollado porque van a generar muchas inmunoglobulinas (Ig). Los linfocitos T van a producir citoquinas y van a promover la lisis de las células.
Linfocitos en la periferia.
En la periferia vamos a tener una diversidad de tipos de linfocitos.
Los linfocitos B (Ig+ CD19+) son responsables de la inmunidad humoral y producen anticuerpos.
Vamos a encontrar los B-1 que tienen CD5, mientras que los linfocitos B-2 que no tienen CD5. Los linfocitos B convencionales son los B-2.
Van a representar un 20%.
Los linfocitos T (CD3+, TCR+) van a ser un 75%.
Encontramos los TCRαβ (CD4+ o CD8+) y los TCRγδ.
Las células NK (CD16+, CD56+ y NKR+) son el 5% restante.
Tipos de linfocitos B.
Vamos a encontrar tres tipos de linfocitos B: ❖ Los B-2. Son los que participan en la RESPUESTA ESPECÍFICA CLÁSICA que tendrán un repertorio amplio de inmunoglobulinas y van a depender de los TH para desarrollar su función. Van a tener memoria.
❖ Los MZB y los B-1. Relacionados con la respuesta innata, no se van a activar en los folículos de los OLS. Tienen INMUNIDAD ADQUIRIDA. Se van a diferenciar fuera de los folículos de los OLS. En general, van a tener un repertorio más restricto, van a dar IgM y van a ser independientes de los TH. Se van a activar en momentos más tempranos que los B-2.
Hipótesis de la selección clonal.
Todo el proceso de la respuesta específica se basa en la HIPÓTESIS QUE PROPUSO MCFARLEN BURNET, que es la selección clonal.
Esta teoría implica que a partir de un progenitor (progenitor linfoide) se genera una gran variedad de linfocitos, cada uno de ellos con una especificidad única y distinta. Aquellas células que sean autoreactivas, es decir que reacionen con antígenos propios, se van a eliminar.
Las células no eliminadas pasarán a la periferia y estarán dispuestos a reconocer al antígeno. Si alguna se encuentra con el antígeno, se produce la expansión clonal de esta célula que ha encontrado el antígeno complementario a su receptor. Al interaccionar con el antígeno se activarán y proliferarán para tener células efectoras que desarrollen la función que les toca.
Puede haber células plasmáticas de memoria que son células plasmáticas que tienen una vida mucho más larga que las plasmáticas normales.
La vida del linfocito B.
Van a presentar cuatro grandes etapas: generación, formación, activación y ejecución.
Generación.
Se va a dar en la médula ósea.
En esta etapa el PRECURSOR de una célula B REORDENA SUS GENES DE INMUNOGLOBULINAS.
Esta etapa se centra en la reordenación del DNA de las inmunoglobulinas. Las células mantienen contacto con las células del estroma.
Formación.
Se va a dar en la médula ósea.
La CÉLULA B INMADURA QUE UNE UN ANTÍGENO PROPIO en la superficie celular es ELIMINADA del repertorio. En esta etapa el linfocito no aprende a interaccionar con el antígeno, pero se van a eliminar aquellos linfocitos que reaccionarán con nuestros propios antígenos.
Se dará una inducción de la tolerancia por antígenos propios en la médula ósea, aquellos que no van a ser eliminados serán los que sean tolerantes a nuestros propios antígenos.
Activación.
Se da en los OLS (bazo y nódulos linfáticos).
En esta fase las CÉLULAS B MADURAS SALEN DE LA MÉDULA ÓSEA Y SE ENCUENTRAN CON SUS ANTÍGENOS. Entonces se activará y va a proliferar.
Ejecución.
Se dará tanto en la médula como en los OLS.
Las células B activadas darán a células efectoras que se van a convertir en células plasmáticas o células de memoria. Las células de memoria tienen una larga vida que permitirán tener una respuesta celular más eficaz. Habrá una secreción de anticuerpo y células de memoria en el tejido linfoide.
Generación: ontogénesis y migración en la médula ósea.
El proceso de maduración en la médula ósea de los linfocitos B depende de la interacción con el estroma medular. A medida que van madurando las células, se va perdiendo la expresión de TdT y las células se trasladan de la superficie interna del hueso hacia el centro de la de la cavidad medular, donde esperan en los senos portales hasta su salida a la periferia.
Sabemos que se generarán en la médula ósea y van a ir a los senos marginales en un proceso de biogénesis que van a implicar distintas células claramente diferenciadas. Las características más relevantes son: ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ Progenitor (CLP) común que aún puede dar lugar a otros tipos celulares.
Todas las etapas incluidas las células maduras van a contener B220.
La pro-célula-B va a ser la única que va a presentar KIT.
Todas excepto la célula pre-pro-B van a presentar CD19.
La célula B inmadura va a presentar IgM.
La célula B madura va a presentar IgM o no y va a presentar IgD.
Como vemos a lo largo de estas etapas van a presentar o dejar de hacerlo algunas moléculas como el CD19, que va a ser un componente específico del receptor B. En las células B inmaduras y en las células B maduras las inmunoglobulinas van a actuar como receptor.
Ontogénia de los linfocitos B.
4. CLP (célula madre linfoide) Tenemos una primera etapa en la que encontramos una célula madre/célula linfoide que expresará moléculas de adhesión que permiten interaccionar con las células del estroma, entre ellas, singularmente, la VLA-4.
5. Célula pro-B temprana.
Este progenitor cuando empiece a diferenciarse a célula B va a pasar a célula pro-B temprana. Esta se caracteriza por la expresión de Kit que le permitirá una expansión. En esta célula va a comenzar la reordenación de la cadena pesada (reordenación D-J). Esta reordenación se va a dar en los dos cromosomas.
1. Célula pro-B tardía.
La célula pro – B tardía vamos a tener la reordenación completa de la cadena pesada, la reordenación VDJ. Esta reordenación solo se va a dar en un cromosoma. Si este reordenamiento es producido correctamente ya no habrá este reordenamiento en el otro cromosoma (EXCLUSIÓN ALÉLICA). Si el reordenamiento no es producido correctamente en el primero cromosoma se dará en el otro. Si no se dan ninguno de los dos reordenamientos la célula va a morir.
2. Célula pre-B.
Si el reordenamiento ocurre correctamente se dará lugar a la célula pre – B. En el que se da el reordenamiento de la cadena ligera, va a empezar con el reordenamiento de la cadena kappa. Si va mal se va a dar el reordenamiento VJ en el siguiente cromosoma. Si no ocurre en ninguno de estos dos reordenamientos, entonces se reordenará la landa de un cromosoma. Si este reordenamiento no es productivo, se reordenará el siguiente cromosoma para la cadena landa. Así tendremos cuatro posibles reordenamientos para usar junto con el reordenamiento previo de la cadena pesada. Si no se da ninguno de los cuatro reordenamientos la célula muere. En el caso de que se dé una cadena ligera u otro hablaremos de EXCLUSIÓN ISOTÍPICA.
3. Célula B inmadura.
Si sigue el reordenamiento se da la célula B inmadura que ya puede expresar una inmunoglobulina, en concreto expresará la IgM.
Puntos de control de expansión de la ontogenia B.
A lo largo de la ontogenia de los linfocitos B encontramos dos puntos de control.
Tenemos un primer punto de control que es el de la célula pro-B que permitirá que haya diferentes células que formen linfocitos B.
Otro punto de control lo vamos a encontrar en el estadio de la célula pre-B grande, entonces se va a producir una expansión masiva. La IL-7 es fundamental en la generación de linfocitos y va a promover la generación de linfocitos. Esta interleuquina va a permitir la proliferación masiva de células pre-B que ya tienen una CADENA PESADA. Van a ser células que pueden hacer un reordenamiento con muchas cadenas ligeras con una misma cadena pesada. Todos los primeros estadios van a tener IgM. Hacer cadenas pesadas es muy difícil para las inmunoglobulinas, por lo tanto, es una oportunidad para no perder la capacidad de expandir la cadena pesada.
Pre-BCR.
En la etapa de pre-BCR ya se ha reordenado la cadena pesada. Entonces el linfocito tiene que ver si la cadena pesada es viable, esto lo hará formando el pre-BCR (pre-receptor de la célula B).
Este pre-BCR está formado por la cadena pesada reordenada y una parte variable. Las cadenas suplantadoras de cadena ligera son: V pre-B y λ5. Todo esto va a permitir la presencia de IgM en la membrana junto con la CD59 (señalizan). Será entonces cuando se verá si es funcional.
Esto va a tener consecuencias: ❖ Supresión del reordenamiento de la cadena pesada en el otro cromosoma: EXCLUSIÓN ALÉLICA.
❖ INDUCCIÓN DE LA ENTRADA EN EL CICLO CELULAR con la ayuda de IL-7. Va haber muchas células pre-B que van a poder utilizar esa cadena pesada.
Como objetivos hay: ❖ Asegurar una única especificidad de anticuerpo.
❖ Se expresarán aquellas células pre-B con un reordenamiento productivo (VDJ).
Pre-B pequeñas: ulterior diferenciación por la señal del pre-BCR.
Vamos a tener entonces una etapa con muchas células pre-B pequeñas, estas pequeñas vendrán de muchas pre-B grandes con la cadena pesada reordenada. En el momento que hay muchas células pre-B pequeñas habrá: ❖ ❖ ❖ ❖ Parada de proliferación No expresión pre-BCR Cadena pesada µ intracelular Inducción RAG.
Deja de expresarse el pre-BCR de tal forma que la cadena pesada µ solo está intracelular y comenzará el reordenamiento de las cadenas ligeras. Se expresarán las proteínas RAG y se dará el reordenamiento de las cadenas ligeras.
Una vez se ha dado el reordenamiento VJ de las cadenas ligeras, se expresará la cadena ligera.
Ya se habrá dado la exclusión alélica y la isotípica. Finalmente, se dará la expresión de la igM (BCR) dando una célula B inmadura.
Formación: selección B médula ósea: B inmaduras.
Entonces llegamos a la etapa final de la formación en la que se presentarán los receptores en las células B inmaduras. Este receptor contendrá un receptor con cadena pesada y ligera.
Recordamos que nos encontramos en la médula ósea.
Este linfocito B maduro puede interactuar con antígenos maduros que se encuentran en las células del estroma.
Podemos encontrar diferentes situaciones: Si la célula interactúa con una MOLÉCULA PROPIA MULTIVALENTE y el entrecruzamiento BCR da mucha señal esta va a entrar en apoptosis y por lo tanto va a morir.
Si entra en contacto con MOLÉCULAS PROPIAS CON POCA AFINIDAD Y SIN ENTRECRUZAMIENTO, que no producen una señal. Vamos a llamarlas CÉLULAS IGNORANTES. La señal que se dará con el entrecruzamiento BCR será nula.
Expresarán tanto la IgM como la IgD.
Migrará hacia la periferia.
Si la IgM interacciona en lugar de masivamente, de FORMA LEVE CON COMPONENTES SOLUBLES (no multivalentes) el entrecruzamiento BCR dará una señalización leve y la célula se va a convertir en UNA CÉLULA B ANÉRGICA. Estas células anérgicas van a presentar solo IgD como receptor. Migrarán hacia la periferia.
Si NO INTERACCIONA CON COMPONENTES PROPIOS, van a tener la expresión de los receptores y hablaremos de CÉLULAS MADURAS que saldrán a la periferia. La señal que se dará con el entrecruzamiento BCR será nula.
Reordenación Igs durante ontogenia B: estadio celular.
Las inmunoglobulinas van a presentar reordenamientos diferenciales. Primero se reordenará la cadena pesada a partir del estadio célula pro-B temprana. La cadena ligera permanecerá en línea germinal hasta la célula pre-B pequeña (hasta después de la expresión del pre-BCR). Luego ya se dará el reordenamiento estable y para siempre de la cadena ligera.
En la superficie de la célula pre-B grande vamos a encontrar el pre-BCR, con lo que se expresarán sus componentes que son VpreB y λ5. En la célula pre-B pequeña no vamos a encontrar expresada la IgM, tendremos la cadena µ intracelular.
En la célula B inmadura tendremos la expresión de IgM y en la madura ya tendremos tanto la IgM como la IgD. Como se ha dicho anteriormente en las células anérgicas vamos a encontrar solo la expresión de la IgD.
Las RAG las vamos a tener expresadas durante el reordenamiento de la cadena pesada y de la cadena ligera. La TdT se va a expresar para participar en el reordenamiento de la cadena pesada y de la ligera.
Coreceptores del BCR.
El complejo del receptor de la célula B está formado por la IgM y las dos proteínas señalizadoras Igα e Igβ.
Tendremos dos cadenas que señalizan y correceptores que van a formar parte de la célula. Los correceptores son moléculas que van a formar parte de este receptor de la célula singularmente el CD21 que es un receptor de complemento tipo 2 (CR2). El CD21 interacciona con el componente del complemento C3b que va a permitir la señalización de antígenos opsonizados con el C3b (va a facilitar el entrecruzamiento).
Si tenemos antígenos opsonizados el umbral de señalización es menor, que si no tenemos antígenos opsonizados.
Luego también encontraremos CD19 y CD81 que son también correceptores. El correceptor va a aumentar la señal del receptor BCR ya que va a reclutar quinasas que participarán en la señalización que induce el receptor al interactuar.
Activación linfocitos B.
Al final vamos a tener un linfocito maduro que puede interaccionar con el antígeno. Cuando interactúe con el antígeno se activará y se diferenciará a célula plasmática productora de anticuerpos. Será entonces cuando podrá cambiar de isotipo y dar lugar a la hipermutación somática.
Después de la primera interacción con el antígeno, el plasmocito va a tardar 7 días en producir inmunoglobulinas específicas para un antígeno en concreto. Hasta la formación de linfocitos B es independiente del antígeno. La etapa independiente es la generación del repertorio B y la maduración que se da en la médula ósea. Esta etapa de activación se va a dar fuera de la médula ósea, se va a dar en los OLS.
Maduración y selección clonal de los linfocitos B: fase final EJECUCIÓN.
De esta forma llegamos a la etapa final de ejecución, en la que también se depende de la presencia del antígeno.
La etapa dependiente de antígeno va a ser dependiente de linfocitos T H y va a tener lugar fuera de la médula ósea. La selección clonal y la diferenciación efectora ocurren en la periferia y son dependientes de antígeno.
Posteriormente habrá la diferenciación a células plasmáticas productoras de anticuerpos y células de memoria.
Secuencia de sucesos en la respuesta inmune.
La activación de los linfocitos se va a dar en los OLS y vamos a tener la formación de células efectoras que entran en circulación. Estas células efectoras que entran a circulación primero van a salir por los vasos linfáticos eferentes y luego van a verter en el torrente sanguíneo.
Así que vamos a tener: ❖ Células circulantes (Linfocitos efectores y linfocitos de memoria) ❖ Células que van a ir a la médula ósea o a la lámina propia.
Las que van a ir a la médula ósea o lámina propia serán aquellas que se han formado en los ganglios mesentéricos o Placas de Peyer.
Vida y muerte del linfocito B: dinámica de la maduración.
En la vida de los linfocitos B tenemos distintas etapas independientes de antígenos. En esta etapa habrá aproximadamente 50 millones de células que se generarán cada día, aunque solo sobrevivirán un 10%.
Entonces, 5 millones de linfocitos B por día van a salir a la periferia y van a tener una vida dependiente de antígeno. Van a haber: ❖ Células que no interactuarán con el antígeno y no entrarán en los ganglios. Tienen una vida media de 2 a 3 días.
❖ Células que interactuarán con antígenos y entrarán en los ganglios y van a tener maduración e hipermutación somática, dando finalmente células plasmáticas y de memoria. Estas células que interactúan con el antígeno tienen una vida media de 3 a 8 semanas, las de memoria tiene una vida media muy larga.
Las células plasmáticas pueden volver a la médula ósea y pueden generar más inmunoglobulinas.
Subpoblaciones de linfocitos B: B1, B2 y MZB.
Los linfocitos B1 y MZB (linfocitos B de la zona marginal del bazo) están relacionados con la respuesta innata.
Los linfocitos B1 se producen en el feto mientras que las demás aparecen después del nacimiento. Los normales estarán en los OLS, los B1 estarán en el peritoneo y la pleura y como es de esperar los macrófagos en la zona marginal del bazo.
Los linfocitos B2 se tienen que formar continuamente en la médula ósea. Los linfocitos B1 tienen una autorenovación. Los MZB tienen una vida más larga y no se sabe si se autorenuevan.
La producción espontánea de inmunoglobulinas es alta en células B1, baja en células B2 y relativamente fácil en los MZB.
Las células B2 tienen un repertorio de regiones variables muy variable, restringido en las células B1 y un poco restringido en los MZB.
Las células B2 son muy específicas de su antígeno, mientras que las otras tienen una multireactividad en el caso de las B1 y amplia en los MZB.
Los MZB tienen una cierta hipermutación somática, en los B1 es nula y es una característica fundamental para los B2.
La memoria es una característica muy importante para los B2, mientras que es nula en los otros.
Los isotipos que van a producir las B2 inicialmente serán IgM pero la mayoría será IgG. Las B1 producirán más IgM que IgG. Las MZB más IgM que IgD.
En la membrana de los B2 vamos a encontrar IgM e IgD. Mientras que en los de las células B1 y los MZB vamos a encontrar IgM.
Los B2 van a reconocer proteínas fundamentalmente y puede que carbohidratos. Los linfocitos B1 reconocen más a carbohidratos que ha proteínas. Mientras que los MZB tanto a proteínas como a carbohidratos por igual.
Respuesta primaria y secundaria.
Finalmente tendremos las células de memoria que van a permitir una respuesta secundaria, que se caracteriza por un tiempo de respuesta mucho más corto (3-5 días) que la primaria (4-7 días).
La respuesta máxima se alcanza en los 3-5 días mientras que la primaria tardará un poco más en llegar, 7-10 días.
La necesidad de antígeno que van a tener, o sea el UMBRAL, VA A SER MENOR en la respuesta secundaria que en la primaria. Además, que la secundaria tendrá una magnitud de respuesta más amplia.
La afinidad que va a tener la respuesta secundaria va a ser más elevada producto de la hipermutación somática. La IgM es mayoritaria en la primera fase de la respuesta primaria, mientras que en la secundaria la IgG es más importante que la IgM.
La otra característica importante es que la respuesta secundaria durará mucho más que la primaria, la secundaria se perderá más lentamente.
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