29. Apoptosis (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Estructura i Funció Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 4
Fecha de subida 10/02/2015
Descargas 8
Subido por

Vista previa del texto

T·29:  Apoptosis       És   la   mort   programada   o   suïcidi   cel   que   té   lloc   per   evitar   mals   pitjors.   Aquest   procés   va   ser   descrit   per   primera   vegada   per   un   embriòleg   que   justificà   que   no   podia   ser   accidental   puix   l’elevat   nombre   de   vegades   que   es   reproduïa.   Ve   del   grec   i  significa  “caiguda  de  les  fulles”.       Es  necessària  per  a  la  supervivència  cel  de  l’organisme.  Estableix  una  homeòstasi   en  la  majoria  dels  teixits  compensant  la  proliferació.  Un  excés  de  proliferació  o  una   manca   d’apoptosi   pot   induir   el   càncer   i   un   excés   d’apoptosi   és   una   causa   de   les   malalties  neurodegeneratives.     Les  seves  funcions  són:   • Eliminació   d’estructures   transitòries:   com   les   membranes   interdigitals,   la   degeneració   d’un   dels   conductes   sexuals   quan   es   determina   el   nostre   sexe,  la  generació  de  conductes  (cavitació)  o  la  cua  en  la  metamorfosis  de  la   granota.   • Control   del   nombre   cel:   en  l’adaptació  de  la  població  neuronal  al  tamany   de  la  zona  innervada,  ja  que  en  un  principi  es  generen  més  neurones  de  les   necessàries.  NGF  (Factor  Neurotròfic  de  Supervivència)  és  alliberat  per  les   cèl  diana  i  captat  per  les  neurones.     En   el   cas   de   la   CIPA   (Congenital   Insensivity   to   Pain   with   Anhidrosis)   es   produeix  la  mort  de  neurones  sensorials  i/o  simpàtiques  proporcionant  al   malalt  una  manca  de  sensibilitat  al  dolor.   • Recanvi  o  remodelació  del  teixit:  com  en  el  cas  de  l’epiteli  intestinal  (uns   5   dies   de   durada),   de   l’endometri   en   la   menstruació   o   en   la   glàndula   mamària,  una  vegada  aquesta  ja  ha  complert  la  seva  funció.   • Homeòstasi  del  sistema  immune:  per  la  inducció  d’apoptosis  per  limfòcits   T   citotòxics   en   cèl   canceroses   o   infectades   per   virus.   S’uneixen   a   la   cèl   corresponent   a   través   dels   receptors   Fas   de   mort.   També,   per   l’eliminació   de   limfòcits   auto   reactius   que   podrien   provocar   malalties   autoimmunes.   I,   a   més  a  més,  la  contracció  de  la  resposta  immune.  Una  vegada  s’ha  exterminat   l’agent  patogen  els  limfòcits  T  i  B  s’indueixen  la  mort  recíprocament.       Quan   la   mort   cel.   no   té   lloc   de   manera   programada,   sinó   que   és   accidental,   el   procés   s’anomena   necrosis.   A   diferència   de   l’apoptosi:   no   està   regulat,   és   passiu,   regit   per   una   seqüència   no   ordenada,   provoca   la   ruptura   de   la   membrana   i,   per   tant,  inflamació,  i  es  induïda  per  un  dany  massiu.     Els  principals  canvis  associats  a  l’apoptosi  són:   -­‐ Canvis  en  la  permeabilitat  del  mitocondri  habilitant  la  sortida  del  citocrom   c,  senyal  iniciadora  del  procés  apoptòtic.   -­‐ Pèrdua   de   l’asimetria   interna   amb   l’exposició   de   la   fosfatildiserina   a   l’exterior,  un  senyal  de  reconeixement  per  als  macròfags.   -­‐ Agregació   de   la   cromatina   al   nucli   formant   masses   compactes   fàcilment   detectables  amb  DAPI.     -­‐ Digestió   internucleosomal   del   DNA   per   endonucleases,   que   queda   fragmentat  en  l’espai  entre  nucleosomes.   -­‐ Formació  de  cossos  apoptòtics,  fenomen  anomenat  “blebbing”.     29.1.  Programa  genètic   Es  diu  que  l’apoptosi  és  una  mort  programada  ja  que  és  reproduïble  en  l’espai  i  el   temps   i   perquè   necessita   de   l’execució   d’un   programa   genètic.   Aquest   ha   set   estudiat   en   C.   Elegans   ja   que   té   un   nombre   de   cèl   constant.   Aquest   estudi   es   correspon  al  premi  Nobel  del  2002.  Va  permetre  identificar  tres  gens  involucrats:     -­‐ Ced-­‐3/4:  pro-­‐apoptòtics.     -­‐ Ced-­‐9:  anti-­‐apoptòtic.     En  els  vertebrats  i  ésser  humans  aquests  es  poden  extrapolar,  però  en  comptes  de:   Ced-­‐9  trobem  una  família  de  més  de  20  gens  coneguts  com  Bcl-­‐2,  Ced-­‐3  trobem  les   caspases  i  de  ced-­‐4  trobem  Apaf-­‐1.     Les   caspases   són   proteïnes   proteases   que   digereixen   altres   proteïnes   (activitat   proteolítica).   Es   sintetitzen   en   forma   de   zimògens   inactius,   procaspasa.   L’eliminació   del   predomini   que   pot   tenir   lloc   per   una   altra   caspasa   activa   la   proteïna.  S’organitzen  jeràrquicament  entre  activadores  (8,  9  apicals..)  i  executores   (3).   Hi  ha  una  gran  varietat  de  substrats  sobre  els  que  senten  afinitat.  Un  exemple  és  en   la  degradació  de  l’ADN  per  CAD  (DNAsa  activada  per  caspases).  Al  citoplasma,  CAD   es  troba  inhibida  per  ICAD  però  quan  casp-­‐3  la  escindeix  aquesta  penetra  al  nucli.     Les  caspases  s’activen  entre  elles  a  partir  de  dues  vies  diferents:   • Via   intrínseca   o   mitocondrial:   activa   casp-­‐9,   gràcies   a   la   petita   activitat   metabòlica   de   les   procaspases.   Un   estímul   apoptòtic   causa   la   sortida   de   citocrom   c   del   mitocondri,   que   pot   estar   induïda   per   Bcl2   entre   les   quals   diferenciem   pro-­‐apoptòtiques   (deixen   sortir:   Bax,   Bak,   Bim..)   i   anti-­‐ apoptòtiques   (no   deixen   sortir:   Bclx,   Bclw...).     El   citocrom   c   s’uneix   a   una   proteïna   adaptadora   Apaf-­‐1   formant   un   complex   amb   afinitat   per   casp-­‐9   (apoptosoma).   Davant   l’acumulació   de   diverses   casp-­‐9   augmenta   la   probabilitat  de  proteòlisi.   Una   vegada   casp-­‐9   està   activa   s’inicia   la   cascada   proteolítica   activant   les   caspases  executores,  com  casp-­‐3.         • Via  extrínseca   o   de   receptors   de   mort:   un   lligand   Fas,   present   als   limfòcits   T,   es   reconegut   pel   receptor   Fas   la   qual   cosa   n’indueix   la   trimerització   i   activació.   Això   provoca   el   reclutament   de   la   proteïna   adaptadora   FAS   i   de   (pro)casp-­‐8   formant   el   complex   DISC.   L’activació   de   les   caspases   desencadena  la  cascada  proteolítica.     Les   cèl   tumorals   han   desenvolupat   mètodes   per   algun   que   altre   tripijoc,   com  per  exemple:  decoy  receptors  (no  tenen  domini  intracel,  per  tant  tot  i   la   unió   del   lligand   no   es   desencadena   l’apoptosi)   i   la   proteïna   adaptadora   FLIP  (similar  a  FAD  però  sense  el  domini  d’unió  a  les  caspases.           ...