10. Alteracions del cariotip (2012)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura citogenetica
Año del apunte 2012
Páginas 3
Fecha de subida 07/11/2014
Descargas 11
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  10:  ALTERACIONS  DEL  CARIOTIP     CITOGENÈTICA   1.  CONSTÀNCIA  I  INESTABILITAT  DEL  CARIOTIP   El  cariotip  és  constant:  mateix  nombre  i  estructura  dels  cromosomes.   El  cariotip  és  variable:  els  cromosomes  ocasionalment  es  poden  trencar  o  fragmentar.     -­‐  Variacions  sistemàtiques:  origen  normal,  com  els  cromosomes  B  o  els  sexuals.     -­‐  Variacions  accidentals:  origen  anòmal,  canvis  en  el  nombre  o  estructura  dels   cromosomes.  Parlem  de  variants  (no  afecten  fenotip)  o  anomalies  (afecten  el  fenotip).     -­‐   Fluctuacions:   canvis   de   mida   o   morfologia   dels   cromosomes   resultants   dels   tractaments  d’obtenció  dels  cromosomes.   2.  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  ESTRUCTURALS   a)  Agents  inductors   Qualsevol  agent  o  procés  cel·∙lular  que  generi  trencaments  de  doble  cadena:     -­‐   Endògens:  radicals  lliures  d’oxigen  (ROS),  reorganitzacions  genòmiques  com  la   recombinació  genòmica,  el  bloqueig  de  la  replicació  o  l’escurçament  telomèric.     -­‐  Exògens:  radiacions  (UV,  X,  gamma...)  o  agents  quimioterapèutics.   b)  Resposta  cel·∙lular  als  trencaments  de  doble  cadena   1.  Rad50  reconeix,  s’uneix  específicament  i  manté  propers  els  extrems  trencats.   2.  Mre11  realitza  una  activitat  exonucleasa  5’-­‐3’  en  ambdues  cadenes.   3.  Nbs1  té  un  domini  d’unió  a  ATM.   4.  ATM  s’activa  quan  Mre11  avança  (degut  a  un  canvi  en  Nbs1)  i  allibera  el  Nbs1.   5.   ATM   fosforil·∙la   les   H2AX   (variant   de   la   histona   H2A),   que   es   troben   cada   certs   nucleosomes,  amb  l’objectiu  de  marcar  el  trencament.   6.  MDC1  s’uneix  a  les  H2AX  fosforilades,  afavorint  el  reclutament  de  ATM.   c)  Mecanismes  de  reparació  de  trencaments  de  doble  cadena   1-­‐  VIES  DE  REPARACIÓ  HOMÒLOGA:  requereixen  seqüències  homòlogues.     1.1  Aparellament  de  cadena  associat  a  síntesi:  invasió  i  ús  com  a  motlle  de  la   cadena  complementària.  Separació  de  la  cadena  invasora  i  unió  dels  extrems  replicats.     1.2  Aparellament  de  cadena  senzilla:  només  hi  està  implicada  una  cromàtide  i   depèn   de   la   presència   de   regions   duplicades   properes.   Si   hi   ha   un   trencament   entre   ambdues   còpies,   es   degrada   cada   cadena   en   sentit   5’-­‐3’   i   s’uneixen   els   fragments   restants   gràcies   a   la   complementarietat   del   fragment   duplicat.   Es   perd   el   fragment   degradat  entre  les  seqüencies  duplicades.     1.3  Model  de  la  doble  unió  Holliday:  igual  que  la  recombinació  meiòtica.   2-­‐  VIA  DE  REPARACIÓ  HO  HOMÒLOGA:  no  requereix  seqüències  homòlogues.   Reunió   no   homòloga   dels   extrems   (NHEJ):   els   extrems   es   reparen   sense   necessitat   d’homologia.  Micro-­‐homologies  com  a  guia,  fet  que  genera  la  pèrdua  de  nucleòtids.   TEMA  10:  ALTERACIONS  DEL  CARIOTIP     CITOGENÈTICA   d)  Mecanismes  de  formació  de  les  variants  i  anomalies  estructurals   Les   variants   i   anomalies   estructurals   són   el   resultat   de   la   reparació   anormal   dels   trencaments   de   doble   cadena.   A   més,   els   mecanismes   de   reparació   majoritaris,   són   susceptibles  a  error  (aparellament  de  cadena  simple  i  reparació  ho  homòloga).   e)  Tipus  de  variants  i  anomalies  estructurals   Estables:  aquelles  variants  i  anomalies  que  poden  segregar  correctament.        -­‐  Translocacions  recíproques  (variant):  intercanvi  d’un  segment  entre  no  homòlegs.        -­‐  Translocacions  Robertsonianes  (variant):  fusió  de  dos  acrocèntrics.        -­‐  Inversions  (variant):  canvi  de  sentit  d’un  segment  dins  el  propi  cromosoma.        -­‐  Insercions  (variant):  translocació  d’un  segment  d’un  cromosoma  a  un  altre.        -­‐  Deficiències  (anomalia):  pèrdua  d’un  fragment.        -­‐  Duplicacions  (anomalia):  repetició  d’un  fragment.   Inestables:  aquelles  variants  i  anomalies  que  no  poden  segregar  correctament.        -­‐  Cromosomes  en  anell:  trencament  en  dues  posicions  d’un  cromosoma  i  unió.        -­‐  Fragments  acèntrics  i  cromosomes/cromàtides  dicèntriques.   f)  Lesions  de  cromosomes  i  de  cromàtides   -­‐  Lesions  de  cromosomes  /  pre-­‐replicatives  (G1)   1.  Una  lesió:  se  sol  formar  un  fragment  acèntric  que  es  perd.  A  més,  els  extrems  oberts   de  l’altre  fragment  tendeixen  a  unir-­‐se,  formant  un  pont  anafàsic  en  la  segregació.   2.  Dues  lesions  intra-­‐cromosòmiques:  es  poden  donar  al  mateix  braç  (paracèntrica)  o   a   braços   diferents   (pericèntrica).   Depenent   de   la   reparació,   poden   donar-­‐se   anells,   inversions  o  fragments  dicèntrics.   3.   Dues   lesions  inter-­‐cromosòmiques:  es  poden  reparar  donant  lloc  a  una  translocació   recíproca,  que  pot  donar  lloc  a  una  segregació  correcta  o  a  la  formació  d’un  fragment   acèntric  i  un  fragment  dicèntric.   -­‐  Lesions  de  cromàtides  /  post-­‐replicatives  (G2)   1.  Una  lesió:  es  produeixen  delecions  terminals.   2.   Dues   lesions   intra-­‐cromosòmiques:   si   es   donen   al   mateix   braç,   es   poden   formar   cromosomes   dicèntrics   i   fragments   acèntrics   o   del/dup.   Si   es   donen   en   diferents   braços,  poden  donar-­‐se  inversions  pericèntriques  o  anells  i  fragments  acèntrics.   3.  Dues  lesions  inter-­‐cromosòmiques:  es  pot  formar  un  tetravalent  que  pot  donar  lloc   a  translocacions  recíproques  o  fragments  acèntrics  i  cromosomes  dicèntrics.       TEMA  10:  ALTERACIONS  DEL  CARIOTIP     CITOGENÈTICA   3.  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  NUMÈRIQUES   a)  Agents  inductors   Aquells  que  afecten  els  mecanismes  de  segregació  dels  cromosomes  durant  la  divisió.   Algunes  de  les  causes  són  la  recombinació  meiòtica  aberrant,  el  malfuncionament  de   la  maquinaria  de  segregació  o  l’edat  materna.   b)  Mecanismes  de  formació   -­‐  No  disjunció:  dóna  lloc  a  cèl·∙lules  mono/trisòmiques  o  gàmetes  nul·∙li/disòmics.   -­‐  Pèrdua  anafàsica:  es  perden  cromàtides,  fet  que  genera  gàmetes  nul·∙lisòmics.   -­‐  Segregació  amfitèlica  d’un  cromosoma  a  anafase  I,  generant  gàmetes  nul·∙li/disòmics.   c)  Tipus  d’anomalies  cromosòmiques  numèriques   -­‐   Euploïdia:   nombre   de   cromosomes   múltiple   exacte   de   la   dotació   cromosòmica.   Haploïdia  (n),  diploïdia  (2n),  triploïdia  (3n)  o  tetraploïdia  (4n).   -­‐   Aneuploïdia:   nombre   de   cromosomes   no   múltiple   de   la   dotació   cromosòmica.   Nul·∙lisomia  (0  còpies),  monosomia  (1  còpia),  disòmica  (2  còpies)...   4.  SISTEMA  DE  NOMENCLATURA  CITOGÈNETICA:  NORMES  ISCN   ;   à  trencament.   dic   à  dicèntric.   rob   à  translocació  Robertsoniana.   r   à  anell   (pABqCD)  à  afecta  des  de  la  banda  B  de  la  regió  A  del  braç  curt  fins  la  banda  D  de  la   regió  C  del  braç  llarg.     Exemple:   46,XY,dup(1)(q22q25)   à   home   amb   una   duplicació   de   la   regió   2   del   braç   llarg  del  cromosoma  1  des  de  la  banda  2  fins  la  5.   Exemple:   46,XX,r(7)(p22q36)   à   dona   amb   el   cromosoma   7   en   anell,   format   amb   la   fusió  de  la  banda  2  de  la  regió  2  del  braç  curt  amb  la  banda  6  de  la  regió  3  del  braç  q.   ...