Cáncer de colon (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER Patología neoplásica de colon El cáncer de colon se encuentra, tanto en hombres como en mujeres, dentro de los tres tumores malignos más frecuentes y es uno de los que producen más mortalidad, sobre todo en países occidentales. La dieta está bastante implicada en su aparición.
A lo largo del tema vamos a ver tres tipos de lesiones: los pólipos intestinales, síndromes familiares y el carcinoma esporádico. Comenzamos por las lesiones benignas, los pólipos.
Pólipos intestinales Los pólipos son tumores benignos que pueden degenerar y formar un adenocarcinoma, que es un tumor maligno que se desarrolla formando glándulas.
Estas lesiones benignas son como bolitas que salen en la mucosa del colon y que protruyen hacia la luz.
Como son neoplasias benignas se denominan adenomas.
Dependiendo de la morfología al microscopio podemos encontrar varios tipos: - Adenomas tubulares, forman túbulos. Son pequeños y tienen un pedículo (pediculados) que une el pólipo a la mucosa, como un tronco de un árbol, a través del cual infiltran.
- Adenomas vellosos, forman vellosidades. Son grandes y sésiles por lo que se infiltran de forma directa. Es decir, crecen directamente sobre la mucosa, no tienen pedículo.
- Pólipos mixtos (túbulo-vellosos El hecho de que tengan pedículo tiene implicaciones quirúrgicas ya que un pólipo pediculado es más fácil de extraer.
Si estos pólipos no se extirpan pueden desarrollar un cáncer por acumulación de alteraciones (aparece displasia, …). De hecho, son precursores del adenocarcinoma convencional (el más común).
Desde el punto de vista de la carcinogénesis, el primer que se altera es siempre el supresor tumoral APC, cuya mutación puede heredarse (síndrome familiar) o puede aparecer de forma espontánea.
Además de los pólipos adenomatosos, dentro de los pólipos neoplásicos del colon también podemos encontrar los pólipos serrados. Estos tienen un aspecto histológico en forma de dientes de sierra. Estos pólipos se clasifican como un grupo aparte porque su vía carcinogenética es diferente a la del APC.
Podemos encontrar dos tipos de pólipos serrados: - Pólipo/adenoma serrado sésil. Es el precursor del adenocarcinoma con inestabilidad de microsatélites ya que sigue una vía carcinogénetica en la que se ven alterados los genes reparadores del DNA. Como consecuencia de la alteración de los genes reparadores aparecen las mutaciones en BRaf. También se ha descrito metilación en promotores, sobre todo en el promotor del gen MLH-1, un reparador del DNA afectado en esta vía carcinogénica. Hasta hace unos años estas neoplasias no se habían descrito y se consideraban pólipos hiperplásicos que no podían degenerar. Ahora se sabe que sí que pueden evolucionar a un adenocarcinoma.
- Adenoma serrado tradicional o convencional, que es el pediculado. Este tipo es algo más frecuente que el sésil. No presenta alteraciones en los genes reparadores por lo que es más estable.
Presenta mutaciones del gen B-Raf o en K-Ras, además de un fenotipo metilador aunque, en este caso, la hipermetilación no afecta al gen de reparación MLH-1.
No tiene inestabilidad de microsatélites.
1 CÁNCER Curso 2015/2016 Transformación maligna El tamaño, la arquitectura y la presencia de displasia son las que determinan la probabilidad de transformación maligna. Un pólipo muy grande tiene muy probablemente focos de adenocarcinoma.
En lo que a la arquitectura respecta (tipo histológico), los adenomas vellosos tienen mayor tendencia a la transformación. Suelen ser lesiones grandes, sin pedículo, que quedan pegadas a la mucosa. Si histológicamente el pólipo presenta displasia aumenta la probabilidad de que se transforme, ya que la displasia se caracteriza por ser una situación en la que se producen cambios en la arquitectura: pleomorfismo, aumentos de la relación de tamaño núcleo-citoplasma, … Interpretación clínica Se emite un informe descubriendo el pólipo que el clínico debe interpretar para seleccionar un tratamiento.
En la imagen vemos un esquema de la morfología de los pólipos en el que se muestra la diferencia entre los adenomas tubulares pediculados y los vellosos sésiles.
En el caso del sésil vemos que presenta vellosidades en forma de alga y que crece directamente sobre la pared. El pedículo representa una gran ventaja desde el punto de vista de la cirugía ya que, en el caso de los adenomas sésiles, es necesario quitar un trozo de la mucosa para extirparlos.
En la fotografía vemos una biopsia de un adenoma pediculado. Un tallo, que en realidad está compuesto por mucosa normal (no tiene células neoplásicas) sale de mucosa. Este pedículo se trata de un eje conectivo vascular (que tiene vasos sanguíneos y tejido conectivo). Microscópicamente vemos que está revestido por mucosa normal y que estamos ante un adenoma tubular.
En la imagen vemos un adenoma sésil velloso que no tiene nada que ver con los pediculados. En este caso se trata de una lesión grande que tapiza la mucosa. Debido a su gran tamaño no puede extraerse por endoscopia sino que el endoscopista solo describe la lesión que observa y coge biopsias.
La mayoría de estos adenomas tienen mucha displasia por lo que deben extraerse siempre aunque sean benignos.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Las intervenciones de colon siempre comportan extirpar un fragmento de tejido sano del colon anterior a la lesión y otro posterior. Es decir, se hace anastomosis en ambos extremos de la lesión pero, como el colon es muy grande, la calidad de vida del paciente apenas se ve afectada.
Este adenoma crece directamente sobre la mucosa. Si lo observamos en el microscopio vemos que presenta mucha displasia.
Hay que valorar la displasia en todos los pólipos que se extirpan. Si el pólipo tiene displasia tendrá células muy grandes, con muchos núcleos, a veces disminuye el número de vacuolas, suelen verse mitosis, … A continuación tenemos un adenoma serrado, sésil en este caso. Histológicamente hace dientes de sierra, que son prolongaciones que protruyen hacia el interior de la luz. Como es sésil se sitúa directamente sobre la pared. Estos pólipos no se desarrollan por la vía del APC sino por la vía de los genes reparadores.
La forma histológica no está relacionada con las mutaciones, no se sabe en realidad por qué es así.
Adenocarcinoma in situ intamucoso. En este caso ya nos encontramos delante de un cáncer pero está localizado dentro de la mucosa, no infiltra. Esta transformación puede ocurrir en un pólipo.
Si se localiza un foco de cáncer en un pólipo pediculado hay que informar de en qué nivel del pólipo está. Se clasificará en función de si la infiltración es a nivel de a cabeza, del cuello o el tallo. Esta clasificación son los niveles de Haggit. En el caso de los pólipos sésiles, como infiltran directamente la pared, no es necesario clasificarlos ya que para extirparlos hay que hacer resección de toda la pared.
Síndromes familiares Ha sido gracias a estos síndromes como se han descrito las diferentes vías de carcinogénesis del colon.
Poliposis adenomatosa familiar Fue el primer síndrome de cáncer de colon familiar descrito. Se hereda de forma autosómica dominante un alelo mutado del supresor tumoral APC. Por tanto todas las células del organismo (y lógicamente todas las del colon) comparten la mutación inicial, por lo que la probabilidad de transformación tumoral es muy elevada.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 Los pacientes desarrollan una “alfombra de pólipos” en el colon, con una altísima probabilidad de que a partir de alguno de ellos se desarrolle un cáncer. Hoy en día en estas familias se aplica consejo genético.
La situación ideal sería que no tuvieran hijos (ya que terminarán desarrollando un cáncer) y cuando los tienen se les hace una colectomía profiláctica cuando son pequeños.
La forma clásica presenta como mínimo unos 100 pólipos a lo largo del colon. Son adenomas tubulares (que siguen la vía de APC). En los casos de la poliposis clásica el riesgo de cáncer es del 100%.
También existe una forma atenuada en la que los pacientes (que también nacen con un alelo de APC alterado) presentan menos de 30 pólipos.
Hay variantes en las que los tumores en el colon se acompañan de otros tumores. Por ejemplo, en el caso del síndrome de Gardner suelen aparecer tumores óseos (lesiones benignas) y en el síndrome de Turcot, la poliposis se asocia con tumores del sistema nervioso central.
En la imagen vemos un colon de un paciente de poliposis adenomatosa familiar. El colon al completo está lleno de pólipos siendo la gran mayoría de ellos adenomas tubulares.
Poliposis asociada a mutaciones de MUTYH Son poliposis menos frecuentes que las que siguen la vía de APC. En este caso se encuentra mutado el gen que codifica para la glicosilasa MUTYH, implicada en la reparación de lesiones en el DNA causadas por agentes oxidantes (por radicales libres de oxígeno).
Síndrome de Lynch Sobre este síndrome se describió la vía carcinogénica de los genes reparadores. Los individuos que nacen con estas mutaciones suelen presentar cáncer de colon hereditario sin poliposis (CCHSP) asociado también a otros cánceres, sobre todo endometrial. En este caso, el cáncer de colon es no polipósico ya que, a pesar de que los tumores aparecen a partir de adenomas tubulares, no hay una situación de poliposis sino solamente un pólipo aislado.
Se hereda una mutación de un gen de reparación del DNA de forma autosómica dominante que también se encuentra asociada a otros síndromes, como los síndromes de Muir-Torre o Turcot.
Estos tumores aparecen más frecuentemente en el colon ascendente y son más mucosecretores, a diferencia delos polipósicos, que no lo son tanto.
Tipos de lesiones: - ADC (adenocarcinomas) mucinosos en colon proximal - ADC poco diferenciados en colon proximal - Adenomas tubulares 4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV En la tabla vemos las diferentes alteraciones en los tipos de cáncer de colon, tanto hereditario como familiar: Cáncer de colon esporádico – adenocarcinoma de colon Se trata de un tumor muy frecuente que suele producirse a partir de la séptima década de vida, aunque cada vez se diagnostica en gente más joven (se encuentran pacientes de poco más de 30 años). La mayoría de ellos se originan sobre pólipos.
La incidencia en hombres es mayor que la incidencia en mujeres y además es un tumor más frecuente en países occidentales.
Etiopatogenia - La dieta características de los países occidentales (desarrollados) es carcinogénica para este tipo de cáncer ya que comporta, normalmente, exceso de calorías, poca fibra (que acelera el tránsito intestinal haciendo que los posibles carcinógenos pasen menos tiempo en contacto con la mucosa), hidratos de carbono refinados (carcinogénicos), exceso de carne (sobre todo carne roja), déficit de vitaminas, … Estos factores se han asociado con el cáncer de colon mediante estudios poblacionales.
- Posible factor protector de los AINEs (anti-inflamatorios no esteroideos).
Patología molecular - Vía de la inestabilidad cromosómica – vía APC/β-catenina La vía APC/β-catenina se encuentra alterada en el 80% de los casos (alteración del supresor tumoral APC).
- Vía de la inestabilidad de microsatélites En este caso se encuentran alteraciones en los genes reparadores del DNA. Constituye un 15-20% de los casos. Esta vía se describió más tarde que la de APC y es la que se produce en el Síndrome de Lynch.
- Tumores estables - Tumores con fenotipo metilador CpG - Identificación de células madre, es importante identificar su papel de cara a predecir recidivas, resistencias a la terapia, … 1. Vía APC/β-catenina (secuencia adenoma-carcinoma) Fue la primera vía de carcinogénesis descrita en la historia. La primera alteración en la secuencia carcinogénica es siempre la alteración (heredada o espontánea) del supresor tumoral APC (5q21). A partir de aquí van apareciendo otras mutaciones y la secuencia que siguen los tumores puede cambiar (pero la 1ª alteración siempre cae en el mismo gen).
5 CÁNCER Curso 2015/2016 Las mutaciones más frecuentes son: - Anomalías en la metilación del DNA - DCC (Deleted in Colon Cancer) 18q21. Se trata de un gen supresor tumoral que codifica para las proteínas SMD2-SMAD4.
- K-Ras (12p12): se trata de un oncogen. La mutación de esta proteína transductora de señales es la más frecuente. La gran mayoría de cánceres de colon presentan una mutación en Ras (siendo la mutación de K-Ras la más típica).
- p53 (17p). Es un supresor tumoral que suele alterarse al final de la vía (cáncer). Se encuentra mutado en un 70-80% de los casos.
Secuencia La mutación inicial, que es la mutación de APC (bien de novo o heredada en los casos de cáncer familiar), comporta que la mucosa se encuentre en riesgo pero cambia nada a nivel morfológico. En la mucosa en riesgo aparece una segunda mutación, que frecuentemente afecta al segundo alelo de APC o se trata de anomalías en la metilación, que hace que cambie la morfología y que aparezca un pólipo en la mucosa. El pólipo puede continuar desarrollando más mutaciones hasta convertirse, primero en un adenoma y después en un carcinoma in situ. Como ya se ha comentado las mutaciones más frecuentes aparecen en K-Ras, en SMAD2-SMAD4 y en p53. En el carcinoma in situ pueden aparecer mutaciones en otras vías adicionales que lo convertirán en un carcinoma infiltrante. La actividad telomerasa también se ha visto implicada en las últimas fases de la progresión.
En el siguiente esquema podemos ver las diferentes fases de la secuencia y las mutaciones más características: 2. Genes reparadores del DNA Los genes reparadores del DNA que se encuentran más frecuentemente afectados son hMLH1 (3p21), hMSH2 (3p22), MSH6 (2p21) y hPMS2 (7p22), aunque los más frecuentes son los dos primeros. Estos genes codifican para proteínas implicadas en el sistema de reparación Missmatch Repair que se asocian por parejas: MLH1-PMS2, MHS2-MSH6. Por esto cuando uno de los dos se ve alterado, el otro también lo está ya que la alteración afecta a todo el dímero.
La alteración de estos genes de reparación genera inestabilidad de microsatélites, lo que desencadena en un acúmulo de mutaciones en diferentes genes, como TGF-β o BAX. Cuando los genes de reparación se ven afectados aparece el fenotipo mutador, que favorece la aparición de muchas mutaciones.
6 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Estas mutaciones son responsables del cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHSP) o Síndrome de Lynch. También da lugar al cáncer no polipósico esporádico.
En los casos esporádicos la mutación suele afectar al gen MLH-1 mientras que en los casos familiares (Sde. de Lynch) la mutación recae sobre cualquiera de los otros tres genes. Como ya se ha comentado, las proteínas se asocian en dímeros por lo que la mutación típica del esporádico, en MLH-1, comporta la alteración de PMS-2.
Cuando se sospecha de alteración de alguno de estos genes de reparación hay dos vías para diagnosticarlo. En primero lugar se lleva a cabo una inmunohistoquímica para determinar si se expresan las cuatro proteínas. También puede hacer un diagnóstico molecular estudiando la inestabilidad de microsatélites. Se sospecha de estas alteraciones cuando el tumor presenta alguna de las siguientes características: - Localización en el colon proximal - Es mucinoso o medular - Tiene un gran infiltrado linfocitario, de tipo Crohn o intratumoral - No hay necrosis (ya que el carcinoma convencional presenta una gran cantidad) - Crecimiento expansivo pero es menos destructivo. Es decir, no infiltra tanto como el convencional.
Este tipo de cáncer tiene mejor pronóstico por lo que es muy importante detectar si nos encontramos ante una vía o ante la otra (la supervivencia es diferente).
Secuencia En la mucosa del colon normal aparece una alteración (de novo o ya presente desde el nacimiento) en alguno de los genes de reparación que pone la mucosa en riesgo. Una segunda mutación en los genes reparadores o la aparición del fenotipo mutador derivado de la inestabilidad de microsatélites favorece el desarrollo de un adenoma serrado sésil que, con el acúmulo de mutaciones, acaba desencadenando en un carcinoma.
En el esquema vemos esta progresión: Morfología - Se encuentran en el colon ascendente - Adenocarcinoma mucinoso - Abundantes linfocitos 7 CÁNCER Curso 2015/2016 Adenocarcinoma de colon. Estudio macroscópico Estos tumores pueden ser de varios tipos: - Masa polipoide exofítica, que es de crecimiento endoluminal. Es decir, crecen hacia la luz, ocupándola y ocasionando una gran obstrucción, a menudo completa. Estos son más típicos de colon ascendente y transverso.
- Masa ulcerada endofítica, crecimiento intramural. En este caso el tumor crece hacia la pared y acaba afectando a los ganglios linfáticos.
- Lesiones anulares con estenosis luminal, en colon descendiente y recto.
- Patrón infiltrante difuso de tipo linitis plástica En la imagen vemos un cáncer de recto. El tumor es de color blanquecino y crece hacia la grasa. En la izquierda de la imagen hay un ganglio linfático de gran tamaño que está afectado por el tumor (probablemente se trata de más de un ganglio que se han unido).
Los adenocarcinomas son tumores que forman glándulas, siendo la variante más frecuente la secretora: adenocarcinoma mucinoso (productor de una gran cantidad de moco) mientras que el resto de variedades son bastante raras.
A gran aumento vemos que las glándulas presentan necrosis en su centro, con restos de células. Los carcinomas que siguen la vía de los genes de reparación no tienen carcinogénesis.
Los adenocarcinomas de colon se propagan por los ganglios linfáticos regionales y hacen metástasis principalmente en el hígado, que es la vía de filtrado del contenido del tracto gastrointestinal, aunque también podemos encontrarlas en pulmones y huesos.
8 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Factores pronósticos - Extensión local y metástasis, que viene determinada por el índice TMN. El índice TMN es una estadificación convencional en la que se clasifican los tumores en estadios que van del 1 al 4 en función del tamaño (T – se da un valor según la infiltración), la presencia de metástasis (M) y la cantidad de ganglios afectados (N –Nodes). A continuación vemos en un esquema los criterios para aplicar este índice al tamaño del tumor (en 2009): Una vez se ha obtenido una “puntuación” para el tamaño, las metástasis y la afectación de ganglios se suman los valores para determinar el estadio.
- Morfología - Invasión venosa extramural y perineural - Valoración del margen de resección radial (meso-recto) en los casos del cáncer de recto.
- Biomarcadores pronóstico: existen biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento.
Los tumores que tienen inestabilidad de microsatélites (MSI-H) no pueden tratarse con la quimioterapia convencional que se administra en los casos de tumores con mutaciones en APC.
Mala respuesta al 5-fluoroacil y al oxaliplatino Buena respuesta al irinotecan Se estudia si los tumores tienen mutado K-Ras ya que, en caso de que se dé esta mutación, tampoco se puede aplicar el tratamiento de inmunoterapia con anticuerpos contra el receptor de superficie EGFR (Cetuximab y Panitumumab) que es el activador de la vía. Si K-Ras está mutado la vía se encuentra mutada constitutivamente por lo que el tratamiento tampoco resulta efectivo.
Tratamiento neoadyuvante en cáncer de recto Se trata de un cáncer quirúrgicamente muy complicado ya que los tumores se localizan delante del sacro. Por esto, para no dejar trozos de tumor tras la cirugía se hace una escisión completa del mesorecto. Para disminuir el tamaño del tumor es frecuente aplicar quimioterapia y/o radioterapia preoperatorias.
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