HH (2007)

Otro Portugués
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Bioquímica - 5º curso
Asignatura HH
Año del apunte 2007
Páginas 13
Fecha de subida 02/07/2015
Descargas 13

Vista previa del texto

4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia TEMA 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques 24-02-15 INTRODUCCIÓ Classificació de les mutacions segons el seu efecte fenotípic Estudia canvis en el DNA i manifestacions fenotípiques. Mirem quin canvi fenotípic representa aquella mutació. Podem trobar que una mutació en el genoma causi dos tipus de fenotips: - - Pèrdua de funció: suposem que la proteïna no se sintetitza, no podrà unir tots els factors i no podrà expressar els factors determinats. Pot acumular factors de transcripció. Producte gènic no funcional (ex: RNA molt inestable) o parcialment funcional.
Guany de funció: el producte gènic adquireix una funció diferent o anòmala. Pot aglutinar no només els factors que aglutinava abans, sinó molts d’altres.
Normalment és més patològic una funció nova que una proteïna amb una funció incrementada.
PÈRDUA DE FUNCIÓ Podem tenir que l’individu no expressa absolutament gens de la malaltia o que n’expressa una mica.
Normalment, els nivells de funció residual d’un gen (si n’expressa una mica o gens) són els que determina el fenotip i estan influenciats per les bases moleculars de la malaltia. Si la malaltia és d’herència recessiva o dominant tindrà a veure amb si l’individu expressa o no la malaltia. Tant la recessivitat com la dominància vindran determinats per altres factors. També es pot donar imprinting genòmic o inactivació del cromosoma X.
En qualsevol cas, quan parlem de pèrdua de funció, si hi ha una mica de funció (residual), això condicionarà al fenotip clínic i dependrà de les bases moleculars de la malaltia.
Pèrdua de funció en recessivitat La majoria de malalties metabòliques hereditàries són degudes a una pèrdua de funció en recessivitat.
Suposem que tenim un enzim que participa en una ruta metabòlica i que transforma una certa quantitat de S en P. Si tenim un individu heterozigot, tindrà un cromosoma que codifica per la proteïna correcta i l’altre potser serà menys funcional o no funcional. Aquest tindrà menys quantitat d’enzim => l’enzim del cromosoma sa pot seguir catalitzant la reacció eficientment, però no en tindrà tanta quantitat com el 1 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia wt. En qualsevol cas, però, es metabolitzarà el substrat => sempre obtindrem producte malgrat tenir la meitat de l’enzim efectiu. Només es manifestarà la malaltia si tenim un homozigot mutant, si els dos cromosomes o gens que codifiquen per la proteïna estan mutats, no hi haurà enzim, no hi haurà P i això pot causar malaltia (enzimopatia).
Normalment els homozigots de malalties recessives són heterozigots compostos, això vol dir que normalment la mutació que tenen per cadascun dels dos al·lels és diferents. En alguns casos pot ser que els homozigots siguin iguals pels dos al·lels, això ho podríem trobar en casos de consanguinitat, en casos d’efecte fundador (hi ha poblacions que originàriament provenen de molts pocs individus, per exemple, en els països escandinaus, els originaris primitius que van colonitzar aquella terra eren molt pocs i la majoria de mutacions que s’han descrit provenen d’un únic individu que devia tenir moltes dones i va tenir molts fills -> molts estudis genètics s’han fet amb famílies de països escandinaus perquè és més fàcil trobar l’herència genètica).
Pot ser que un dels al·lels codifiqui per una proteïna que no es estable i potser l’altre al·lel codificarà per una proteïna que funcioni a mitges. Aquell individu tindrà un fenotip per la malaltia, però l’al·lel menys sever és el que farà que hi hagi un contingut residual de l’enzim.
D’aquesta manera, els homozigots mutants poden tenir una mutació que causi la pèrdua de l’activitat, però que quedi activitat residual, o que directament causi una pèrdua total de l’activitat (les pitjors).
Pèrdua de funció en dominància Pot veure’s influenciada per diferents factors: 1) Haploinsuficiència 2) Efecte dominant negatiu 3) Epigenètica Haploinsuficiència Vol dir que el 50% de l’enzim no és suficient per donar un fenotip normal, a diferència d’abans. Sovint la trobarem en malalties importants a l’hora del desenvolupament embrionari. La proporció de diferents gens o factors de transcripció que participen en les diferents vies de desenvolupament embrionari és important, fins i tot el gradient (per extremitats, diferents òrgans...). Cal una quantitat molt exacta de la proteïna i si no la tenim causarà una patologia dominant. També ho podem trobar en casos on cal una estequiometria molt exacta de dues proteïnes concretes, com quan parlàvem de les talassèmia, on l’hemoglobina estava formada per cadenes alfa i beta i podia haver-hi una acumulació de cadenes beta que causava la patologia. Hi ha individus que tenen mutacions en heterozigosi en cadenes alfa i beta i tenen una talassèmia més lleu que els que només ho tenen en una, perquè tindran un percentatge, petit, però el tindran, de cadenes funcionals, seran més sans, no hi haurà acumulacions.
2 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia Una còpia no és suficient, té sensitivitat de dosi. Casos de proteïnes que participen en:    Sistemes de senyalització quantitativa Requereix una estequiometria R/L.
Interruptors metabòlics o del desenvolupament Requereix una [] determinada d’un TF en un lloc i moment donats.
Interaccions estequiomètricament fixes Com les cadenes de globines (excés globina = toxicitat) Exemple: retinosi pigmentària. S’ha vist que hi ha individus que tenen un al·lel que codifica per un TF d’elevada expressivitat, mentre que d’altres tenen un altre al·lel de baixa especificitat (per la raó que sigui, el promotor és més fort en un que en l’altre) => si heretes un al·lel que no s’expressa, els individus amb baixa expressivitat tindran la malaltia (retinosi pigmentària).
Exemple: hipercolesterolèmia familiar.
La hipercolesterolèmia familiar és deguda a la deficiència del receptor de les proteïnes LDL, que són les encarregades d’internalitzar el colesterol circulant en sang. Si no hi ha receptor per LDL, es mantindran circulant en el torrent sanguini. Els homozigots moren abans dels 20 anys per atacs cardíacs i els heterozigots als 45-50 anys. El t que l’individu tardi en manifestar la patologia dependrà de la quantitat de LDLR.
Efecte dominant negatiu A part de la insuficiència ens podríem trobar en casos que la malaltia causi un efecte dominant negatiu.
L’efecte de la proteïna mutada afectarà la funció de la proteïna normal. Ho trobem sovint en proteïnes estructurals, com és el cas del gen del col·lagen.
Hi ha molt col·lagen en el nostre cos, sovint les cadenes de col·lagen se sintetitzen mitjançant proteïnes que estan codificades per gens diferents.
3 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia En un individu normal, les cadenes de procol·lagen provenen del cr17 i del cr7 i tenen estequiometria 2 a 1 (dues cadenes del cr17 i una del cr7 = una cadena de procol·lagen). Perquè es pugui formar la cadena de procol·lagen cal tots els aminoàcids siguin (GXP). Què passa si l’individu té una mutació per un dels dos gens? Mirem-ho pel cromosoma 17:   Mutació missense (expressió proteïna) = osteogènesi imperfecta severa Si la mutació és missense (com el canvi d’un aminoàcid), el gen codificarà 50% de cadena normal i 50% de cadena mutada (vermella) => es podran formar cadenes de procol·lagen normals entre verdes i blaves, però també hi haurà combinacions anormals amb les cadenes vermelles => una quarta part de les cadenes seran de procol·lagen normals (perquè l’estequiometria és 2:1).
Suposem que aquest canvi d’aminoàcid és un canvi d’un aminoàcid apolar a un àcid => alterarà molt l’estructura. En funció de si la mutació està a un extrem de la cadena o més al centre les cadenes de procol·lagen estaran més o menys alterades. Si la mutació està més al final només afectarà a un extrem (una substitució al N terminal tindrà menys efecte a l’hora de plegar-se que una substitució que tingui lloc al C terminal).
Aquest serà un cas d’OI severa perquè la mutació té un efecte dominant negatiu sobre les altres cadenes de col·lagen que són normals, les tres cadenes que participen en aquesta cadena de procol·lagen queden inutilitzades, tant la mutada com les altres dues que són normals. Tindré un efecte dominant per pèrdua de funció degut a la dominància negativa de la cadena mutada.
Mutació major (no expressió proteïna) = osteogènesi imperfecta lleu Si tenim una mutació més gran, no hi haurà síntesi de la proteïna (ex: codó STOP prematur) => només se sintetitzarà cadena normal => hi haurà la meitat, però serà millor perquè no hi haurà cadena mutada. Els nivells de procol·lagen seran inferiors als habituals, però la OI serà molt més lleu => la mutació és més greu, però el fenotip és menys sever. L’excés de COL1A2 no és tòxic.
Epigenètica Les mutacions poden ser degudes a epimutacions (poden causar malaltia sense alterar la seqüència), cada vegada més important per regular l’expressió dels gens i a l’hora de regular la manifestació de certes malalties. Aquestes mutacions es poden heretar, però els canvis induïts poden ser deguts a la dieta, etc. Recorda que l’epigenètica estudia les interaccions entre els gens i l’ambient.
4 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia Molts gens regulats per epigenètica participen en el desenvolupament embrionari o del SNC i mutacions epigenètiques poden donar lloc a malalties en el desenvolupament o malalties neurològiques. També en el desenvolupament postnatal o en l’edat adulta o en la formació dels gàmetes. Hi ha molts factors epigenètics. El fenotip que tindrem dependrà de les mutacions epigenètiques (metilació a nivell de blastòcit, fetus, edat infantil, edat adulta). Les diferències entre bessons univitel·lins podrien ser deguts a canvis epigenètics. Només s’heretaran els canvis epigenètics si es donen en cèl·lules progenitores!!! Molts dels càncers són deguts a mutacions epigenètiques. Una mutació en recessivitat pot esdevenir una mutació en dominància si hi ha un canvi epigenètic.
Imprinting genòmic En alguns tipus cel·lulars, dels dos al·lels només se n’expressa un => exclusió al·lèlica. Sovint, el fet que s’expressi un i no l’altre depèn de l’origen del cromosoma (matern o patern). Si això passa parlem d’imprinting genòmic (expressió diferencial de gens en funció de l’origen del cromosoma) => en aquella cèl·lula només s’expressarà un al·lel (repressió de gens d’origen matern o patern, l’expressió passa a ser monoal·lèlica, és un fenomen epigenètic que s’hereta). Això suposarà un problema si dels dos al·lels un està mutat i s’expressa l’al·lel mutat.
Sovint és degut a canvis en el patró de metilació. Hi ha un grau de metilació del promotor que no s’expressa molt important. Això s’ha estudiat molt en ratolins disòmics, que són ratolins en els quals els dos cromosomes provenen del pare, per exemple. S’ha vist per veure si hi havia gens on la seva expressió estava alterada. S’han descrit 60 gens que presenten imprinting. Sovint són gens que tenen a veure en el desenvolupament embirionari (creixement) o el comportament cognitiu (SN). Vol dir que hi ha teixits que estan sotmesos més habitualment a imprinting genòmic que d’altres, el SNC per exemple 5 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia en té més que el fetge. Tots els gens implicats en mutacions epigenètiques són gens que solen tenir regions riques en GC a l’extrem 5’, susceptibles a metilació. S’ha vist que un ratolí deficient en metiltransferasa, que metila les illes CG, s’ha vist que aquest ratolí no manifesta imprinting => la metilació és important pels gens relacionats amb l’imprinting.
Aquests gens acostumen a estar en clústers (agrupats) i regulats per una mateixa regió promotora (regió control d’imprinting). En la mateixa zona pot haver-hi regions de control en les quals hi ha expressió majoritària només si provenen d’origen matern i viceversa. Com hem dit, els gens solen estar agrupats.
És el cas dels gens agrupats del cromosoma 15 humà: En blau tenim gens que s’expressen només quan provenen del cromosoma patern, mentre que en vermell tenim gens que s’expressen només quan provenen del cromosoma matern. En el mateix clúster també tenim gens que s’expressen en ambdós cromosomes, en verd. A més a més també tenim molts RNAs que no codifiquen per proteïnes que s’expressen només si el cromosoma és d’origen patern. Si ens fixem en la part ampliada, veiem que hi ha una regió de control (IC) que estimularà, el vermell per exemple els gens que s’expressen quan el cromosoma ve de la mare o en blau quan prové del pare. IPW és un RNA llarg no codificant, en parlarem més endavant.
Delecions o mutacions en aquesta regió del cromosoma 15 causen dues malalties molt diferents. Una és el síndrome de Prader Willi (mutació en el cromosoma patern), que fa que els afectats tinguin menys to muscular, retard en el creixement i problemes hormonals. L’altre és el síndrome d’Angelman (mutació en el cromosoma matern), els individus afectats tenen molts problemes neurològics, problemes per parlar, en el desequilibri i moviment i dèficit d’atenció, sempre estan contents.
6 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia En un individu normal, en la regió de control el cromosoma patern inhibeix l’expressió dels gens que codifiquen per AS. El cromosoma matern, en canvi, actua al revés, la regió de control inhibeix els gens de PW i només s’expressa la malaltia AS. D’aquesta manera, el cromosoma patern expressa PWS i el matern expressa AS => hi ha una expressió monoal·lèlica d’aquests dos gens. Qualsevol individu tindrà expressió del gen PWS i AS, però PWS és exclusiu patern i AS exclusiu matern.
Si tenim una deleció que elimina aquesta regió del cromosoma patern (PWS-AS), només s’expressarà el cromosoma matern => AS estarà expressat, però PWS no, perquè el cromosoma matern el té inhibit => tindrem el síndrome de PSW. Això passa en un 75% dels casos, però també podria ser que l’individu tingués dos cr15 materns (disomia uniparental) => PWS segurament més sever (20%). També podria ser que un individu presentés una mutació en el centre d’imprinting del cromosoma patern => enlloc d’inhibir AS s’inhibeix PWS => també patirà PWS(2%).
Tots aquests errors poden donar PWS, si fos al revés pel cromosoma matern (imatge) podrien donar AS.
25-02-15 Recentment es va descobrir que el paper dels gens que estan implicats en aquesta regió del cromosoma 15, no només afecten l’imprinting dels gens d’aquesta regió, sinó d’altres cromosomes. A la regió q11-13 hi ha gens que estan subjectes a l’imprinting matern i patern. IPW, en lila, codifica per un RNA molt llarg no codificant, no és una proteïna. Aquest RNA interacciona amb una metiltransferasa de manera que metila la histona H3 i això impedeix que un altre gen situat en el cromosoma 14 es pugui expressar => aquest grup del cromosoma 15 afecta gens del mateix clúster/regió, però també a gens que estan en altres cromosomes.
7 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia Imatge del domini IPW mostra com IPW interacciona amb la metiltransferasa, la H3 i interacciona amb el cromosoma 14. IPW només s’expressa en el cromosoma 15 patern, que IPW serà qui inhibirà l’expressió d’aquest altre gen en el cromosoma 14. Per tant, alguns RNAs d’aquest clúster modificaran gens d’altres regions del genoma. Deleció en el cromosoma 15 patern => no hi ha el gen IPW => no hi ha inhibició del gen del cromosoma 14 => això està relacionat també amb el fenotip de PWS. Per tant, podem parlar de xarxes de gens relacionades amb l’imprinting.
Inactivació del cromosoma X És un altre fenomen epigenètic molt comú. Inactivació cromosoma X per evitar que les dones tinguin una dotació genòmica molt superior a la dels homes (compensació de dosi). S’inactiva formant els corpuscles de Barr. Quan s’han de formar les cèl·lules germinals es torna a reactivar i a partir del dia 16 es torna a compactar (la condensació impedeix la transcripció dels gens). Aquesta inactivació d’una de les dues còpies és a l’atzar (mosaïcisme) => pot ser que en unes cèl·lules hi hagi activat el matern i en unes altres el patern => totes les cèl·lules que provinguin d’unes vindrà del matern, les altres del patern.
Per això les gates femelles són les úniques que poden tenir tres colors, ja que unes cèl·lules del pèl del gat han inactivat un cromosoma i unes altres un altre. També és un RNA llarg no codificant el que inhibeix l’expressió dels gens d’un dels cromosomes X. El gen s’anomena XIST, que és el que codifica per aquest RNA llarg (no per cap proteïna) que recluta TF per inactivar els cromosomes. Aquest gen només s’activa en un dels dos cromosomes. Per tant, és un altre fenomen epigenètic que impedeix l’expressió dels gens situats en aquest cromosoma (RNA impedeix l’expressió dels gens d’un dels cromosomes X).
A l’hora de fer la meiosis en els oòcits s’activa un altre cop el cromosoma X per poder fer la meiosis correctament. En cèl·lules somàtiques és irreversible, en cèl·lules progenitores no, sinó que s’activa i s’inactiva (germinals).
8 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia Relació entre pèrdua de funció i fenotip Cas (A) veiem que el 50% de la proteïna no té efecte => no hi ha patologia. Quan ens acostem al 0% sí que hi ha patologia => recessiu. En el cas (B) ja tenim patologia i només en valors molt propers al 100% no hi ha patologia => haploinsuficiència. Cas (C) semblant al de dalt, al 50% no hi ha malaltia, però quan ens acostem al 0% s’expressa la malaltia de manera gradual => recessiva, dependent de la funció residual (determina la severitat de la malaltia). Cas (D) només proper al 100% no tenim la malaltia, però a la què s’allunya també és gradual la severitat de la malaltia => síndromes diferents.
GUANY DE FUNCIÓ Això pel què fa a la pèrdua de funció. Però hem vist que un canvi a la seqüència del DNA pot donar lloc que una proteïna adquireixi una nova funció i hi hauria altres patologies (guany de funció). La majoria són patologies dominants.
Exemple: Charcot-Marie-Tooth, expressada pel gen PMP22. El producte és una proteïna de la mielina perifèrica, que en els individus amb CMT se sobreexpressa => afecta a la mielinització => pot alterar la conducció nerviosa.
La majoria de les mutacions dels individus amb CMT és degut a una recombinació homòloga, es pot duplicar PMP22 (duplicació de 1,5Mb en 17p11.2). Com que és molt important l’estequiometria a l’hora de formar la mielina, si tenim doble dosi d’una de les proteïnes, això alterarà la formació de mielina => desenvoluparà CMT. També pot ser que tinguem una mutació puntual, per exemple a la regió promotora, fent que el gen s’expressi més també -> tindrem un genotip semblant. Per contra, si enlloc 9 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia de multiplicar-se tenim una deleció o una mutació que causi a una pèrdua de funció, això donarà lloc a una malaltia totalment diferent, tomaculous neuropathy (HNPP) => diferents mutacions en un mateix gen poden provocar malalties diferents.
Exemple: α1-antitripsina, inhibeix l’elastasa. En aquest cas el guany de funció és per l’adquisició d’un nou substrat. Una mutació d’una Met per una Arg fa que enlloc d’inhibir l’elastasa s’inhibeixi la trombina => individus susceptibles a patir hemorràgies.
Exemple: agregació proteica, s’ha vist en diferents malalties com l’Alzheimer (pèptid β-amiloide), el Parkinson (αsinucleïna), Huntington (huntingtina) o malalties priòniques (proteïnes priòniques). Les proteïnes priòniques quan estan mutades agreguen, fet que fa que sigui deleteri per les cèl·lules i afecti a la supervivència de les neurones => neurodegeneració molt severa. Només que hi hagi un gen mutat, fent que la proteïna mutada agregui, ja mutarà la proteïna normal => efecte dominant, totes elles agregaran i causaran la malaltia. La toxicitat guanyada per aquestes fibres és la causa de la malaltia, són els agregats (sovint extracel·lulars) els qui causen la mort de les neurones.
Exemple: gen quimèric causat per una translocació entre dos cromosomes.
Exemple del cromosoma de Philadelphia (cromosoma 9 i 22). El cromosoma 9 té BCR i el cromosoma 22 té ABL, que es troba situat en el punt de translocació entre el cromosoma 9 i 22. Quan això passa, els dos primers exons del gen BCR substitueixen el primer exó del gen ABL, que el primer exó del gen ABL el què fa és reprimir el gen sencer => s’inhibeix la repressió de tot el gen ABL i aquest gen ABL codifica per una proteïna relacionada amb el cicle cel·lular => estimula el cicle cel·lular de cèl·lules hematopoiètiques provocant leucèmia.
És a dir, s’ha format un gen que conté els dos primers exons del BCR i de l’exó 2 a l’11 de l’ABL => es forma una nova proteïna amb activitat tirosina quinasa. El primer exó de l’ABL té capacitat reguladora i com que ha estat eliminat i substituït, no es pot controlar l’activitat de la proteïna, que té una funció diferent => pot fosforilar tirosines => activa vies de proliferació.
Expressivitat variable Tots aquests efectes fenotípics tindran una certa variabilitat en funció de característiques que també influeixen en malalties amb dominància, com podria ser: 10 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia   Anticipació Malalties causades per mutacions dinàmiques, que es presenten amb alteració (com més repeticions en el triplet que té moltes còpies, la malaltia serà més greu i es manifestarà abans, aquest fenomen s’anomena anticipació). Malaltia més greu i de manifestació més primerenca en passar d’una generació a la següent.
Penetrància incompleta Individu que té el genotip no presenta el fenotip o es presenta molt tard, però pot transmetreho => es detecta en la següent generació. La proporció d’heterozigots que presenten algun dels símptomes de la malaltia és <100%.
Exemple d’expressivitat variable: Síndrome de Marfan, que és degut a un problema amb la fibril·lina, que està relacionada amb la formació dels tendons, aquests individus són molt alts i tenen una elasticitat impressionant => afecta al sistema musculoesquelètic i pot provocar falla cardíaca congènita.
L’expressivitat és molt variable.
Exemple penetrància incompleta: polidactília (dit extra). S’hereta, però es pot presentar en penetrància incompleta.
Podríem pensar que la resta de fills (a la generació 2) són sans, però veiem que la persona 6 té el mateix genotip afectat que el seu pare => és un cas de penetrància incompleta. Hi ha tres casos de penetrància incompleta coneguts, i no es detecten fins la quarta generació: individu II6, individu II10 i individu III13.
11 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia 26-02-15 Complementació interal·lèlica De vegades la penetrància incompleta pot ser deguda a una complementació interal·lèlica => hi ha interacció entre el producte de dos al·lels diferents o mutants que donen lloc a un P final funcional.
Exemple: enzims dimèrics (dues subunitats). Suposem un enzim dimèric format per les subunitats A1 i A2, que són complementàries => A1A1, A2A2, A1A2 l’enzim serà actiu. Però suposem que hi ha una mutació D que no és complementària ni per A1 ni per AD => A1AD o ADAD l’enzim serà inactiu, però que sí que ho és per A2 => A2AD l’enzim serà actiu (no veurem fenotip afectat).
Suposem una família en la qual la mare és A1AD i és inactiva, aquesta malaltia seria d’herència dominant perquè només una mutació en un dels dos cromosomes seria suficient perquè es manifestés la malaltia. El marit és A2A2 i la filla heretarà A2 i aleshores pot heretar A1 o AD i serà actiu de qualsevol manera => la filla serà sana. Quan tingui descendència, si la AD s’aparella amb A1, serà inactiu i el 50% dels fills d’aquesta senyora estaran malalts. Es transmet la malaltia d’herència dominant, però és de penetrància incompleta perquè AD és compatible amb A2. Amb un pedigrí no podem distingir-ho d’una penetrància incompleta => cal fer estudis moleculars.
Exemple: sordesa congènita.
12 4. Bases moleculars de l’herència i de les malalties genètiques - Patologia La sordesa pot ser deguda a moltes patologies diferents. Un dels gens implicats són els gens de les connexines, unes proteïnes que formen uns canals a l’òrgan de Corti de la oïda interna de les persones i hi ha diferents connexines que poden acoblar-se formant canals homomèrics o heteromèrics en funció de si estan formats per dos iguals o no. Mutacions a la connexina 26 són la principal causa de la sordesa congènita, però hi ha altres mutacions que poden causar-la (connexina 31). La connexina 26 és qui forma les unions gap, que són molt importants a la còclea. Si els connexons són mutants, no seran funcionals les unions gap i no es podrà transduir la senyal sonora => sordesa. La mutació de la connexina 26 és recessiva i només es manifestarà en homozigosi.
Suposem una família en la qual A codifica per connexina 26 i B codifica per la connexina 31. Sabem que la família és heterozigota (Aa) per l’al·lel que causa la mutació de la connexina i el sord ha heretat l’al·lel aa. Hi ha un altre individu, una senyora també sorda i ha heretat del seu pare o de la seva mare una mutació de la connexina 30 (bb). Els pares eren heterozigots (Bb). Les parelles sordes s’aparellen i tenen descendència i s’esperaria que fossin sords, però pel gen B, els primers individus seran normals i els altres seran normals pel gen A i tots els individus de la descendència seran normals, AaBb.
13 ...