Problema 6-7: Muscul i insulina-obesitat (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 15
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Problema 6: Causes de l’extenuació en l’exercici aeròbic als humans i els ratolins A l’aula hem analitzat els determinants de l’extenuació en l’exercici de resistència als humans.
L’estudi dels mecanismes que hi operen es fa molt difícil en mostres humanes per raons obvies. Cal recórrer a estudis en animals d’experimentació. Sovint, els rosegadors quan es tracta d’estudis metabòlics. Ens plantegem si els determinants que condicionen l’extenuació en l’exercici aeròbic són els mateixos als ratolins que als humans. En definitiva, volem saber si els ratolins són un bon model per estudiar-los. A sota tens 4 seccions. Treballar-les t’aportarà la informació que et cal per a arribar a la conclusió final.
• • • • Humans. repassaràs el que hem treballat a l’aula sobre les característiques de l’exercici de resistència als humans.
Característiques dels ratolins. compararàs les propietats estructurals i metabòliques dels músculs d’humans amb els dels ratolins, així com les característiques metabòliques de l’exercici de resistència en aquesta espècie de rosegadors.
Ratolins MGSKO. Analitzaràs els principals resultats dels estudis fets en ratolins als que s’ha inactivat el gen Gys1 que codifica per a la glicogen sintasa muscular.
Ratolins LGSKO. Analitzaràs els principals resultats dels estudis fets en ratolins als que s’ha inactivat el gen Gys2 que codifica per a la glicogen sintasa hepàtica.
Pots fer-les en l’ordre que et plagui, tot i que et recomanem fer-les en l’ordre indicat més amunt, i tants cops com creguis convenient. Conclusions. És la part final del problema.
Trobaràs una sèrie de conclusions possibles sobre els determinants de l’extenuació en l’exercici aeròbic als ratolins comparats amb els humans. Hauràs d’indicar quina és la correcta.
PART 1: Humans En aquest bloc analitzarem adaptacions metabòliques a l’exercici de resistència (o aeròbic).
Tots els músculs contenen una barreja de fibres que es diferencien per les isoformes de proteïnes contràctils que expressen. A aquesta diferència li acompanyen moltes altres d’anatòmiques (densitat capil·lar, innervació, coloració, densitat mitocondrial), fisiològiques (velocitat de contracció, resistència a la fatiga) i metabòliques (contingut de glicogen i triacilglicerols, capacitat glucolítica, activitat oxidativa). Per això, unes estan més ben adaptades a l’exercici de potència (anaeròbic) i altres al de resistència (aeròbic). Quines fibres estan més ben adaptades a l’exercici de resistència? Fibres de tipus I.
Aquesta taula recull algunes de les característiques dels diferents tipus de fibres (I, IIa i IIb).
Pero quina és quina? Fibres de tipus I: C Fibres de tipus IIa: A Fibres de tipus IIb: B Les fibres de tipus I són les que tenen més mitocondris, estan més irrigades, tenen més capacitat d’oxidar àcids grassos i tenen més triacilglicerols. Tenen menys glicogen però una major capacitat per oxidar aeròbicament la glucosa. Altres diferències, entre elles el contingut de mioglobina que és elevat a les fibres de tipus I (també a les IIa) i per això tenen una coloració vermellosa. Tot això fa que estiguin més ben predisposades per a l’exercici aeròbic.
L’entrenament pot provocar una transformació d’un tipus de fibra en altra. Per això, els esportistes tenen una composició de fibres ben diferent en funció del tipus d’esport que practiquen.
La intensitat de l’exercici aeròbic es pot mesurar per les pulsacions, però millor pel consum d’oxigen.
Ambdós paràmetres estan estretament correlacionats.
Els fisiòlegs de l’exercici utilitzen el %VO2max (el consum d’oxigen expressat de forma percentual al màxim de l’individu) per quantificar la intensitat de forma individualitzada. Aquests gràfics mostren com varia l’ús de glúcids i lípids a mesura que augmenta la intensitat de l’exercici aeròbic. Però, què és A i què és B? A: Glúcids B: Lípids El primer expressa valors absoluts d’energia aportats pels glúcids (glucosa de la sang i del glicogen muscular) i pels lípids (àcids grassos de la sang i dels TAG musculars). El segon gràfic expressa la contribució relativa de cadascun.
La contribució absoluta dels lípids varia poc en incrementar la intensitat. Però decau totalment quan la intensitat és màxima i l’exercici es torna anaeròbic. Quins d’aquests factors condicionen que l’ús d’àcids grassos com a font d’energia no augmenti proporcionalment a la intensitat de l’exercici? La velocitat a la que l’oxidació d’àcids grassos genera ATP és massa baixa degut a la lenta velocitat de difusió d’aquestes molècules a través de la cèl·lula.
En relació als glúcids, l’augment de la intensitat comporta un increment en l’aportació del glicogen al cobriment de les necessitats energètiques. La glucosa-1-P que s’allibera és oxidada per la via glucolítica. Quins factors determinen l’increment del flux glucolític en augmentar la intensitat de l’exercici? Augment de la concentració d’amoni Augment de la concentració de fosfat La disminució de la concentració de creatina-P L’augment d’amoni i fosfat, la disminució de la creatina-P i també l’augment de la relació AMP/ATP, activen la glucòlisi.
Alguns d’aquests canvis també activen la glicogen fosforilasa (Pasa) i per tant, la degradació del glicogen acumulat. Quins? Augment de la concentració de fosfat Disminució de la concentració de l’ATP Augment de la concentració d’AMP El fosfat que és substrat de la reacció i per tant la seva concentració afecta la velocitat de la reacció. L’AMP i ATP són efectors al·lostèrics. Tant la glucòlisi com la glicogenòlisi tenen una elevada capacitat de resposta a les necessitats energètiques. No són determinants de l’extenuació. Alguns estudis mostren que l’esgotament en l’exercici de resistència va associat a l’exhauriment de la reserva de glicogen del múscul. Has treballat les principals característiques de l’exercici aeròbic en els humans. Ja pots tornar a l’inici a treballar les altres seccions i eventualment, abordar les conclusions.
PART 2: Característiques dels ratolins En aquesta secció compararàs algunes de les característiques estructurals i metabòliques dels músculs dels ratolins amb les dels humans. En primer lloc, la composició de fibres. Els músculs de ratolins també tenen proporcions variables de fibres de tipus I i II. Aquesta imatge, obtinguda per Hettwer i les seus col·laboradors i publicada el 2014, mostra una secció de múscul de la cama dels ratolins. Es tenyeix de forma selectiva la cadena pesada de la miosina (MHC) de les fibres de tipus I i II. Comparant amb les dades que has vist d’humans, a quin tipus d’esportista s’assembla més? Velocistes (curses 100-400 m). Predominen les fibres blanques, de contracció ràpida. Adequades per una fugida veloç per amagar-se al cau, sempre pròxim, davant la presència d’un depredador.
Però com responen metabòlicament a l’exercici de resistència? La primera aproximació la tenim calculant el QUOCIENT RESPIRATORI (respiratory exchange ratio, RER) a partir de la mesura de l’O2 consumit i el CO2 produït. El valor del RER varia entre 0.7 i 1.0 en funció de la proporció de glúcids i lípids que s’oxiden. Aquest estudi de Antti-Pekka E. Rissanen i els seus col·laboradors de la Universitat de Helsinki mostren com a partir d’una velocitat de 6 Km/h el RER augmenta linealment des de 0.82 fins a 1.0. El que indica l’augment progressiu de la contribució de l’oxidació de glucosa al metabolisme aeròbic.
En un estudi de Ole J. Kemi i els seus col·laboradors de la Universitat de Trondheim (Noruega) es mostren aquests resultats. La contribució de l’oxidació de la glucosa a mesura que augmenta la velocitat de la cinta corredora: Augmenta. L’aproximar-se a 1.0 indica que la contribució de la glucosa al metabolisme aeròbic ha augmentat.
Als humans, sabem que l’augment de la contribució de l’oxidació de glucosa al metabolisme aeròbic en augmentar la intensitat de l’exercici es nodreix principalment del glicogen acumulat al mateix múscul.
Aquestes taules extretes del Newsholme i Leech et mostren la quantitat de glicogen i el pes dels músculs i el fetge als humans.
Calcula quina concentració de glicogen contenen. I compara-la amb aquestes dades procedents de diferents estudis fets al laboratori de Peter J. Roach al Center for Diabetes Research de la Indiana University.
Nota: per poder comparar, recorda que la massa molecular d’un residu de glucosa incorporada al glicogen és 162 g/mol. La massa molecular de la glucosa és 180, però es perd una molècula d’aigua (18 g/mol) en incorporar-se al glicogen.
Als ratolins, la concentració de glicogen al fetge és semblant a la dels humans, però la del múscul és molt inferior. Al fetge, tant a humans com a ratolins la concentració de glicogen està entre 45-60 mg/g. En canvi, al músculs és 10-15 mg/g als humans però només 1-2 mg/g als ratolins.
La taula de la pregunta anterior també mostra la concentració de glucosa a la sang. Busca la concentració a la sang humana. A quina conclusió arribes? Als ratolins s’acosten a la dels humans diabètics. La resposta és correcta. Als humans, una concentració de glucosa en dejuni superior a 7 mM indica diabetis.
Finalment, hem vist que als humans, el glicogen muscular va essent utilitzat al llarg de l’exercici de resistència i acabem de veure que els músculs dels ratolins tenen molt menys glicogen. Hem de preguntar-nos si utilitzen també els músculs dels ratolins el seu glicogen al llarg d’un exercici de resistència. En un dels estudis de Peter J. Roach es mostren aquestes dades de ratolins sotmesos a exercici de resistència fins a extenuació. Fixa’t que els hi ha disminuït el glicogen muscular en un 70%. En altres estudis troben una degradació fins i tot superior. Als humans, la degradació del glicogen muscular s’accelera quan es supera el llindar de l’anaerobiosi. Atenent a les dades de la taula anterior, creus que aquests ratolins l’han superat? Les dades mostren que, en efecte, l’han superat. L’augment de la concentració de lactat a la sang ens indica que les necessitats energètiques superen la capacitat de generació mitocondrial d’ATP i que s’ha derivat part del flux glucolític per la via anaeròbica. Hem analitzat les principals característiques de l’exercici de resistència als ratolins.
PART 3: Ratolins MGSKO Si has repassat les característiques de l’exercici de resistència als humans i els ratolins, hauràs vist que es planteja el dubte raonable de si el contingut de glicogen del múscul es tan determinant de l’extenuació als ratolins com ho és als humans. Anem a intentar resoldre’l. Per fer-ho ens podem plantejar de tenir ratolins als que hem buidat el dipòsit de glicogen del múscul. Hi ha diferents models de ratolins Knock-out als que s’ha inactivat un o altre gen per provocar el buidament de glicogen muscular. Quin faries servir per estudiar la resposta a l’exercici de resistència? Ratolins GYS1-KO: No expressen la glicogen sintasa muscular. Com calia esperar, els ratolins GYS1-KO (anomenats també MGSKO) tenen activitat GS i nivells de glicogen musculars indetectables. Així ho podem veure en aquestes figures procedents del primer estudi publicat sobre aquest tipus de ratolins.
Analitzarem algunes dades més de l’estudi de Bartholomew A. Pederson i els seus col·laboradors de la Universitat d’Indiana. En aquestes figures pots veure com varia la concentració de glucosa i lactat a la sang sotmetent ratolins control (barres blanques) i MGSKO (barres negres) a exercici aeròbic fins a extenuació. Tant els mascles com les femelles dels dos genotips, l’exercici fins a l’extenuació els hi provoca una lleu hipoglucèmia. En tots també la concentració de lactat a la sang augmenta, però molt menys als ratolins MGSKO que als control (wild type). Quina creus que és la causa d’aquesta menor producció de lactat? La manca de glicogen sintasa ha provocat una canvi en les fibres musculars fent-les més oxidatives. En efecte. Has de pensar que són animals que mai han tingut glicogen al múscul. Això ha promogut adaptacions augmentant la proporció de fibres oxidatives (tipus I).
El primer que fan es analitzar l’activitat física global introduint els ratolins en gàbies d’anàlisi amb un entramat de rajos infrarojos i sensors per detectar el moviment dels animals. Tingues en compte que els ratolins són animals nocturns.
Passen la major part del dia dormint. Aquest és el resultat, quina conclusió pots treure? Els ratolins MGSKO tenen la mateixa activitat física que els control. Però no es poden treure conclusions sobre la importància del glicogen muscular en l’exercici de resistència. La resposta és correcta. És cert que mostren la mateixa activitat física global, però l’estudi no permet treure conclusions sobre l’exercici de resistència.
En les condicions en què s’ha fet, només es mesura activitat moderada: els ratolins caminen o corren molt suaument per la gàbia.
Per poder treure conclusions sobre la importància del glicogen muscular cal fer estudis específics d’exercici de resistència. Com els que es fan introduint el ratolins en cintes ergomètriques (treadmill). Els autors ho fan tot aplicant el protocol indicat a sota per augmentar progressivament la intensitat de l’exercici. I ho fan amb diferents estats nutricionals. La conclusió de tots els estudis que t’hem mostrat és: El conjunt de resultats NO DEMOSTREN que el glicogen muscular no sigui determinant de l’extenuació en l’exercici de resistència als ratolins. En aquest bloc d’experiments has vist que els ratolins WT, que tenen glicogen als músculs, i els MGSKO, que no en tenen, mostren la mateixa activitat general i la mateixa capacitat de fer exercici de resistència fins a l’extenuació.
Això suggereix que la presencia o no de glicogen no té cap influència sobre la capacitat de fer exercici aeròbic als ratolins. Però has vist també que hi canvis estructurals en els músculs que afecten a com responen a l’exigència energètica. Els ratolins MGSKO s’ha adaptat augmentant la proporció de fibres de tipus I, més oxidatives i menys depenents de l’oxidació anaeròbica de la glucosa acumulada en forma de glicogen als propis músculs. De fet, la producció de lactat és molt menor. Queda el dubte si aquestes adaptacions no han comportat que la dependència del glicogen muscular sigui ara nul·la i per això mantenen la mateixa capacitat de resistència. No es pot descartar doncs que ens els ratolins WT, que tenen una proporció molt menor de fibres de tipus I, el glicogen muscular sigui determinant de l’extenuació en l’exercici de resistència. Hauràs d’analitzar què els hi passa als ratolins on s’ha inactivat la glicogen sintasa hepàtica. Els ratolins GYS2-KO o LGSKO.
PART 4: Ratolins LGSKO Posteriorment als estudis en ratolins MGSKO, al laboratori de Peter J. Roach van desenvolupar un ratolí al que inactivaven Gys2, el gen que codifica per la forma hepàtica de la glicogen sintasa. En aquesta secció trobaràs els resultats més rellevants que t’ajudaran a arribar a conclusions definitives sobre la importància del glicogen muscular com a determinant de l’extenuació en l’exercici de resistència. En primer lloc, l’expressió d’mRNA, la quantitat de proteïna mesurada per Western blot i l’activitat glicogen sintasa al fetge (panells E, C i D) de ratolins control (CN), heterozigots (HET) i monozigots (LGSKO) i al múscul (panells H, F i G). Com esperaries que fossin els nivells hepàtics i musculars de glicogen als ratolins LGSKO? Els hepàtics gairebé indetectables i els musculars normals. La baixa activitat glicogen sintasa al fetge dels ratolins LGSKO fa que també sigui molt baix el contingut de glicogen. Com la forma muscular de la glicogen sintasa no està afectada, tampoc ho ha d’estar el contingut de glicogen.
Fixa’t que als heterozigots el contingut de glicogen no és significativament diferents dels controls. Això s’adiu amb la lleugera disminució d’activitat glicogen sintasa en aquests ratolins. Aquesta figura mostra també el contingut de glicogen al ronyó. Quina forma de glicogen sintasa expressa el ronyó? GYS1. GYS1 és la que s’expressa a la major part de teixits, llevat del fetge que expressa GYS2. La GYS3 no existeix en mamífers. Així doncs, la deficiència de glicogen sintasa 2 (GYS2) afecta només a la capacitat del fetge per acumular glicogen.
El glicogen hepàtic té una funció cabdal en la resposta metabòlica al dejuni. Com esperes que afecti la manca de glicogen a la glucèmia? La disminució de la glucèmia serà més ràpida ja que el glicogen muscular no pot suplir l’hepàtic en el control de la glucèmia. La primera de les adaptacions metabòliques al dejuni és la degradació del glicogen hepàtic per mantenir la glucèmia. Això dóna temps a l’activació de la gluconeogènesi que, si es perllonga el dejuni, aportarà glucosa a la sang durant molt de temps.
La manca de glicogen al fetge precipitarà la hipoglucèmia. El poc glicogen al fetge dels ratolins LGSKO es degrada però és molt insuficient per esmorteir la disminució de la glucèmia.
Aquests autors estudien els canvis en la glucèmia i el contingut de glicogen hepàtic i muscular en ratolins control (conditional) i LGSKO en estat absortiu (fed) o en dejuni (overnight fast) portat a extenuació en la cinta ergomètrica (treadmill). Analitza’ls amb deteniment i digues quina creus que haurà estat la capacitat de resistència dels ratolins LGSKO: La mateixa que els controls en l’estat absortiu, però menor en dejuni. En estat absortiu, el treball desenvolupat fins a l’extenuació és un 43% inferior en els ratolins LGSKO. En canvi, es dejuni es treball és idèntic. En aquest bloc d’experiments has vist que la manca de glicogen al fetge dels ratolins LGSKO accelera la hipoglucèmia en dejunar i també comporta una menor resistència a l’exercici intens en l’estat absortiu. En aquest estat és en el que hi ha diferències en el contingut hepàtic de glicogen entre els ratolins control i els LGSKO.
PART 5: Conclusions Aquí tens diferents conclusions que es podrien extreure del conjunt de dades que has anat analitzant. Quina és correcta? Als ratolins, a diferència dels humans, el principal determinant de l’extenuació en l’exercici de resistència és el glicogen hepàtic i no el muscular. Als ratolins, com als humans, a mesura que augmenta la intensitat de l’exercici, augmenta també la contribució de la glucosa com a font energètica principal. Però a diferència dels humans, no és el glicogen muscular el principal subministrador de glucosa per nodrir la glucòlisi, ho és l’hepàtic. El fet que la concentració de glucosa a la sang sigui força elevada en aquesta espècies garanteix que els transportadors cel·lulars de glucosa funcionin a elevada velocitat. Així, el flux de glucosa des del fetge fins els músculs als ratolins és molt més elevat que als humans. En aquest problema has vist que hi ha algunes diferències entre humans i animals d’experimentació, en aquest cas ratolins. Les diferències no invaliden el seu ús per aprofundir en el coneixement dels mecanismes implicats en els processos de regulació metabòlica, però han de tenir-se presents a l’hora d’extrapolar el que aprenem en una espècie cap a una altra. I aquesta és la conclusió més important que t’ha de quedar d’aquesta activitat.
Problema 7: Insulina i Obesitat La diabetis és la malaltia metabòlica més freqüent. Els epidemiòlegs han mostrat en múltiples ocasions l’estreta relació entre obesitat i diabetis 1.- Aquesta Figura 1 parla de NIDDM. Què significa NIDDM? A quin tipus de diabetis correspon? 2.- Les dades mostrades en la Figura 1 correspon a dades de finals dels ‘70.
Mostraven la relació entre pes corporal mitjà d’una població i prevalència de la diabetis. Busca informació i digues com ha variat la prevalència de la diabetis en els darrers 40 anys? Altres estudis mostren la clara relació entre adipositat visceral i sensibilitat a la insulina. Un dels clàssics és el mostrat a la Figura 2 referit a poblacions de dones blanques i negres nord-americanes.
3.- Què és el ‘hyperinsulinemic euglycemic clamp’ del que parla la llegenda de la figura? Quina informació dóna aquest estudi? Analitza aquest altre estudi (Figura 3) sobre la relació entre obesitat i sensibilitat a la insulina.
4.- El mostrat a la Figura 3, és el mateix tipus d’estudi que el mostrat a la Figura 2? Quines diferències experimentals hi ha? Quina informació aporta aquest estudi? A la Figura 4 es mostren les variacions en les concentracions de glucosa i insulina en diferents tipus d’individus durant un test de tolerància a la glucosa oral (OGTT).
IGT (impaired glucose tolerance): intolerància a la glucosa.
5.- Què és un test de tolerància a la glucosa? Com es fa? Quins d’aquests individus manifesten resistència a la insulina? L’anàlisi de la relació entre concentració de glucosa a la sang en estat postabsortiu i la secreció d’insulina induïda per un estímul donat presenta la relació que s’ha anomenat corba d’Starling de la funció pancreàtica (Figura 5).
6.- Explica aquesta relació bifàsica, en forma d’U invertida, entre la concentració de glucosa i la secreció d’insulina. En quina zona de la corba es pot parlar de resistència a la insulina? En quina de diabetis? És depenent o independent d’insulina? 7.- Proposa els mecanismes que expliquin la resistència a la insulina i eventualment la diabetis de les persones obeses.
8.- L’obesitat, la resistència a la insulina i la diabetis són característiques de l’anomenada síndrome metabòlica. Altra característica és la dislipèmia. Quin tipus de dislipèmia? Com es pot explicar en termes metabòlics? Quines conseqüències comporta? La diabetis és la malaltia metabòlica més freqüent. Els epidemiòlegs han mostrat en múltiples ocasions l’estreta relació entre obesitat i diabetis. Què significa NIDDM? Non-insulin-dependent diabetes mellitus. Aquesta és una terminologia antiga.
El problema ens pregunta també, a quin tipus de diabetis correspon? Diabetis tipus 2. Recorda que s’associa molt directament a l’obesitat.
L’adequació del pes corporal a l'alçada es mesura per l’índex de massa corporal (BMI, body mass index). A partir de quin valor es considera obesitat? 30Kg/m2 Un dels països amb més i millors estadístiques sobre la diabetis és els Estats Units d’America (EUA). Els ‘Centers For Disease Control and Prevention’ publica estadístiques sobre l’evolució de l’obesitat. I l'Organització Mundial de la Salut (OMS/WHO) en recull les dades. Si busques a 'body mass index' podràs accedir al GLOBAL DATABASE ON BODY MASS INDEX. Accedeix-hi i digues, quina proporció d’obesos havia als EAU a finals dels anys ‘70? 15% En el document ‘Prevalence of overweight, obesity and extreme obesity among adults: United States, trends 1976-80 through 2005-2006' de desembre de 2008, el CDC ens indica que en l’estudi NHANES II (entre 1976 i 1980) s’estima una proporció del 15 % d’adults entre 20 i 74 anys tenen BMI > 30 Kg/m2. A partir de llavors es va disparar i en el darrer NHANES 2005-06 obtenen una estimació del 35 %.
En quin d’aquests trams situaries l’obesitat a Catalunya segons les darreres estadístiques?.
El web de l'Instituto Nacional de Estadística et pot ajudar. Has de buscar les estadístiques de SOCIETAT>SALUT>ENQUESTA NACIONAL DE SALUT. Si tries DETERMINANT DE SALUT. XIFRES RELATIVES de la darrera enquesta podràs accedir a les dades.
14 a 17.9%. A les darreres dades de l’Instituto Nacional de Estadística de l'Enquesta Nacional de Salut del 2011-2012, s’indica que a Catalunya hi havia poc més del 14% de persones d’entre 18 i 100 anys amb BMI > 30 Kg/m2.
Altres estudis mostren clarament la relació entre adipositat visceral i sensibilitat a la insulina.
Un dels clàssics és aquest referit a poblacions de dones blanques i negres nord-americanes.
Fixa’t que s’estudia la SENSIBILITAT A LA INSULINA a través del que en diuen pinçament euglucèmic hiperinsulinèmic (hyperinsulinemic euglycemic clamp). Aquesta tècnica permet estimar la captació muscular de glucosa.
El procediment dura aproximadament 2 hores. A través d'una vena perifèrica, es fa una infusió d'insulina de 10-120 mU/m2/min. Si s’infon insulina per provocar HIPERINSULINÈMIA, què passarà amb la concentració de glucosa a la sang? Disminuirà ja que la insulina és una hormona hipoglucemiant. Per això, per compensar la infusió d'insulina, es fa una infusió de glucosa al 20% per mantenir els nivells de sucre en sang entre 5 i 5.5 mM (EUGLYCEMIC CLAMP). La velocitat d'infusió de glucosa es determina comprovant els nivells de glucosa en sang cada 5 - 10 min. Per entendre què significa un canvi en la velocitat d’infusió de glucosa, has de tenir clar què està passant en els òrgans productors de glucosa.
És obvi que l’intestí no aporta glucosa a la sang (s’està en dejuni postabsortiu). Però, què li passa als òrgans gluconeogenètics? La hiperinsulinèmia inhibeix la gluconeogènesi. Per tant, l’aportació de glucosa des del fetge i els ronyons és nul.la. Quan es provoca hiperinsulinèmia a una persona en dejuni post-absortiu, l’única entrada de glucosa a la sang és la que se l’infon artificialment.
I si la concentració de glucosa es manté constant (euglycemc clamp), la velocitat d’infusió és igual a la de captació pels teixits. Si els teixits que han de respondre a la insulina ho fan correctament, la velocitat d’infusió de glucosa haurà de: Augmentar. En efecte. La insulina ha d’augmentar la captació de glucosa en el múscul i el teixit adipós. Per això s’ha d’augmentar la velocitat d’infusió de glucosa per mantenir la concentració en sang constant.
Així, la velocitat d'infusió de glucosa durant els 30 darrers minuts de les 2 hores de la prova determina la sensibilitat a la insulina. L’experiència acumulada mostra que velocitats d’infusió altes (7.5 mg/min o més) indiquen que el pacient és sensible a la insulina. Velocitats molt baixes (4.0 mg/min o més) indiquen que el cos és resistent a l'acció d'insulina. En relació al disseny d’aquest estudi, a continuació trobaràs dues afirmacions correctes i dues que no ho són. Quines són les correctes: En aquest estudi s’infonen diferents concentracions d’insulina i es ‘pinça’ la concentració de glucosa sempre a la mateixa concentració.
És un estudi d’hyperinsulinemic euglycemic clamp.
És un estudi d’hyperinsulinemic euglycemic clamp, però en el que es van infonent concentracions creixents d’insulina. Es fixa sempre la concentració de glucosa a 5 mM, i es relaciona la concentració d’insulina que s’aconsegueix (s’ha d’anar mesurant) amb la velocitat d’infusió de glucosa que cal per mantenir la concentració fixa en 5 mM.
Quina conclusió pots treure: El prims tenen més sensibilitat a la insulina perquè cal infondre’n menys per tenir una mateixa captació de glucosa. Correcte. Justament perquè cal infondre més insulina en els obesos per tenir una mateix efecte (captació de glucosa), els òrgans que haurien de ser sensibles, ho són poc o gens.
El problema mostra encara els resultats d’un tercer estudi: En els gràfics que s’adjunten es mostren les variacions en les concentracions de glucosa i insulina en diferents tipus d’individus durant un test de tolerància a la glucosa oral (OGTT). GT (impaired glucose tolerance): intolerància a la glucosa. En un OGTT els pacients ingereixen una solució que conté glucosa. Quanta? Nota: per fer-te una idea, un sobret de sucre conté 5-8 g de sacarosa (α-Dglucopiranosil(2–>1)-β-D-fructofuranòsid). La meitat és glucosa.
75g de glucosa. S’ingereixen 75 g de glucosa. Només en infants es corregeix pel pes i en les embarassades s’administra una dosi superior (100 g).
L’estudi ens parla de persones intolerants a la glucosa (IGT), quan es considera que una persona és Intolerant a la glucosa? Quan la glucèmia en dejuni és inferior a 7 mM, i a les 2 hores després de l’OGTT és superior o igual a 7.8 mM però inferior a 11.1 mM. La resposta correcta és quan la glucèmia en dejuni és inferior a 7 mM, i a les 2 hores després de l’OGTT és superior o igual a 7.8 mM però inferior a 11.1 mM.
Però tornant a l’estudi d’OGTT que ens descriu el problema, podem dir que la persona IGT és diabètica? No, perquè el pàncrees segrega prou insulina per metabolitzar la glucosa amb certa eficiència.
No és diabètica perquè no compleix els requisits: tenir una glucèmia en dejuni superior o igual a 7 mM o, tot i tenir-la inferior, tenir una glucèmia superior o igual a 11.1 mM a les 2 hores en un OGTT. El seu pàncrees segrega insulina, molta més del normal, però els teixits són RESISTENTS a l’acció d’aquesta hormona. És un estat pre-diabètic.
I la persona obesa? Es pot dir que té resistència a la insulina? Sí, ja que la insulina segregada hauria d’haver provocat hipoglucèmia si la sensibilitat fos l’equivalent a la d’una persona no-diabètica. En aquest estudi, la persona obesa té resistència a la insulina. Necessita molta més insulina per aconseguir controlar la glucèmia. Encara no ha arribat a l’esat d’intolerància a la glucosa (IGT) ja que, tot i això, aconsegueix controlar la glucèmia.
AUC és la sigla en anglès d'un terme emprat habitualment en estudis de secreció d'hormones.
Què significa? Area under the curve. És obvi que en aquest context està parlant d’àrea sota la corba (area under the curve) per referir-se a la quantitat total d’insulina segregada durant l’estudi de l’OGTT.
Volem analitzar el significat d’aquesta corba en forma d’U invertida. En quines zones creus que es pot parlar de resistència a la insulina? En B, C, D. Podem parlar de resistència a la insulina en B,C i D. En A encara s’està en zona de normalitat. En B, el pàncrees segrega molta més insulina del normal, però és insuficient per mantenir la glucèmia en dejuni dins la normalitat. En C, el pàncrees ja no pot segregar més insulina. Cada cop segrega menys. En D, el pàncrees és incapaç de segregar ni tan sols la quantitat d’insulina que segrega un pàncrees no-diabètica.
En quines zones creus que podem parlar d’intolerància a la glucosa? Només en B. En les zones C i D no es pot parlar d’intolerància a la glucosa ja que la concentració de glucosa en dejuni és superior a 7 mM. I condició necessària per parlar d’IGT és que en dejuni la glucèmia estigui per sota de 7 mM. Només podem suposar que en B s’és intolerant a la glucosa.
I en quines zones creus que podem parlar de diabetis? En C i D. Es pot parlar de diabetis sempre que la glucèmia en dejuni sigui igual o superior a 7 mM.
Per tant, en C i D.
Aquesta corba és útil ja que suggereix una progressió temporal cap a la diabetis. Molts estudis de seguiment temporal de poblacions indiquen que la resistència a la insulina apareix 1 o 2 dècades abans que la diabetis.
Però, quin tipus de diabetis? De tipus 2 ja que venim d’una situació de resistència a la insulina Es mostra una progressió des d’estats diabètics poc o gens dependents d’insulina, cap a estats cada cop més dependents d’insulina. Aquesta és una característica de la diabetis de tipus 2, la gran heterogeneïtat pel que fa a la dependència d’insulina.
Fixa’t que aquesta corba ajuda a entendre la relació entre obesitat i diabetis de tipus 2.
La qüestió és ara, per què l’obesitat s’associa amb resistència a la insulina? L’obesitat és conseqüència d’un augment de la mida dels adipòcits que acumulen més triacilglicerols. Això provoca canvis en el teixit adipós. Amb l’aparició de noves cèl.lues. Quines? Macrofags. En el teixit adipós d’una persona prima, entre 5-10% del total de cèl.lules són macròfags. En canvi, en les obeses pot arribar al 50%.
Quina citocina produeix el macròfag que afecta profundament el metabolisme dels adipòcits del voltant? TNF. TNF per tumor necrosis factor. Entre d’altres citocines, els macròfags produeixen TNFα, que té efectes profunds sobre el metabolisme dels adipòcits.
Quins efectes provoca el TNFα sobre les vies següents: Captació glucosa: Disminueix Esterificació: Disminueix Lipogènesi: Disminueix Lipoproteïna lipasa: Disminueix Lipòlisi: Augmenta Augmenta la lipòlisi i disminueix les vies d’acumulació de triacilglicerols. El resultat és una major sensibilitat als estímuls lipolítics i un major alliberament d’àcids grassos.
Quines conseqüències té aquest major alliberament d’àcids grassos sobre el metabolisme muscular? Captació de glucosa = Disminució Glucòlisi = Disminució Esterificació = Augment β-Oxidació = Augment Inhibició de la glucòlisi i de la captació de glucosa i activació de la β-oxidació i esterificació.
Aquest fenomen és conegut des dels anys 60 del segle passat. És el conegut com a efecte Randle.
Per qui el va descriure, Philip Randle, mentre treballava a la Universitat de Cambridge.
I aquest efecte pot contribuir a la resistència a la insulina a molt curt termini. Però ara sabem que hi ha altres mecanismes associats també als àcids grassos que expliquen millor la resistència a la insulina a llarg termini en persones obeses.
És conegut que la càrrega de lípids en el múscul activa diferents quinases que s’han implicat en la resistència a la insulina en el múscul (a través d’acils-CoA, derivats com els diacilgicerols i les ceramides i metabòlits derivats de l’oxidació incompleta dels àcids grassos).
Quines dues d’aquests quinases ho estan? PKC i la MAPK Jun Diferents quinases activades per derivats dels àcids grassos o diacilglierols i les ceramides, poden fosforilar proteïnes que acaben impedint la resposta a la insulina, generant resistència.
Quina és la diana principal d’aquestes quinases? El substrat del receptor IRS. En efecte, la fosforilació d’IRS-1 en residus de serina impedeix la fosforilació en residus de tirosina. Això bloqueja la senyalització intracel.lular i, finalment, provoca la resistència. Aquest esquema ho il.lustra.
Has estat analitzant la relació entre obesitat i resistència a la insulina, que a la llarga pot acabar en la diabetis de tipus 2. El problema acaba dient que una característica d’aquesta malaltia és la dislipèmia. Quin tipus de dislipèmia és característica de les persones diabètiques? Hiperlipidèmia combinada (hipertrigliceridèmia-hipercolesterolèmia). En aquest cas, no és congènita, sinó adquirida.
A mesura que avança la diabetis hi ha un augment de VLDL i també pot haver un excés d’LDL.
Quina és la causa? Augment de la producció hepàtica i disminució de la metabolització a la sang (dèficit de LPL). La diabetis provoca tant un augment de la producció de VLDL, com una disminució de lipoproteïna lipasa molt especialment al teixit adipós. L’augment de la producció és conseqüència de la resistència a la insulina que provoca una disminució de la degradació d’apoB en els proteosomes i un augment de proteïna transferidora microsomal (MTP).
En el Golgi, la resistència provoca un augment ARF-1 i de PLD1, proteïnes relacionades amb la maduració final de les VLDL petites (VLDL2) en aquest compartiment. La menor metabolització es deu a la manca de lipoproteïna lipasa especialment en el teixit adipós ja que la insulina és el principal regulador de la síntesi d’aquest enzim. El resultat és la formació d’LDL anormals anomenades LDL petites i denses. A més, l’apoB pot patir modificació (glicació) provocada per l’hiperglucèmia. Quina d’aquestes complicacions de la diabetis s’associa amb la dislipèmia? Aterosclerosi. S’associa amb l’aterosclerosi i, per tant, amb les malalties cardiovasculars.
...

Tags:
Comprar Previsualizar