Tema 11. (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Tecnologia farmaceutica I
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 20/06/2017
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Profesor: Manuel

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    Tema  11:  Cápsulas     Las  cápsulas  son  preparaciones  sólidas,  con  una  cubierta  que  puede  ser  dura  o  blanda,  y  tener  forma  y   capacidad  variables.  Son  destinadas  a  la  administración  oral,  aunque  hay  cápsulas  destinadas  a  otras  vías,   como  los  sistemas  para  inhalación.  Generalmente  contienen  una  única  dosis  de  un  principio  activo.     Las  cápsulas  son  de  gelatina  u  otras  sustancias,  se  pueden  añadir  diferentes  excipientes.  El  contenido  puede   ser  sólido,  líquido  o  pastoso.     Tipos  de  cápsulas:   -­‐  Duras   -­‐  Blandas   -­‐  Gastrorresistentes   -­‐  De  liberación  modificada   -­‐  Sellos     Clasificación  general  según  composición  y  forma:   •  Amiláceos  (sellos,  discos,  cachets):  están  en  desuso  porque  es  una  forma  lábil.     o  Cierre  húmedo   o  Cierre  seco   •  Gelatinosas:   o  Blandas  o  flexibles  (para  líquidos  o  semisólidos):  perlas  (esféricas)  u  ovoides.   o  Duras  o  gelotubos  (para  sólidos  y  líquidos).     Ventajas:   -­‐  Fácil  dosificación  a  pequeña  escala  (oficinal,  hospitalaria…)   -­‐  Protección  del  principio  activo  frente  a  agentes  externos   -­‐  Enmascarar  propiedades  organolépticas  desagradables   -­‐  Fácil  identificación  (códigos  de  color,  serigrafiado)   -­‐  Fácil  formulación  materiales  a  encapsular   -­‐  Rigor  posológico  (sobre  todo  flexibles  con  variabilidad  <1%)   -­‐  Rápida  liberación  del  principio  activo  (cubiertas  de  disolución  rápida)   -­‐  Permiten  cesión  controlada  (recubrimiento,  pellets…)     Inconvenientes:   -­‐  Fabricación  industrial  cara  (maquinaria,  equipos,  HR  controlada…)   -­‐  Dependencia  fabricante  de  gelotubos     -­‐  Forma  farmacéutica  sensible  a  humedad:  HR  controlada.  Si  absorben  agua  se  deforman.  Si  pierden  agua    se   vuelven  quebradizas.   -­‐  Problemas  con  principios  activos  higroscópicos  delicuescentes.   -­‐  Forma  farmacéutica  no  fraccionable   -­‐  Problemas  de  adherencia  al  esófago  durante  la  ingestión.  Con  la  humedad  se  vuelven  blandas  y  pegajosas.  Si   no  se  tragan  rápidamente  pueden  quedarse  adheridas  al  esófago.  Por  eso  no  se  usan  en  pediatría.     Componentes  empleados  en  la  elaboración  de  las  cápsulas   Componentes  fundamentales:   -­‐  Gelatina   -­‐  Glicerina  (plastificante)   -­‐  Agua   Se  hacen  diagramas  ternarios  y  se  ven  las  zonas  de  proporción  para  fabricar  cápsulas  duras  o  bandas.     Componentes  opcionales:   -­‐  Otros  plastificantes:  polialcoholes  como  sorbitol,  propilenglicol…   -­‐  Conservantes:  paraoxibenzoatos  de  alquilo-­‐Parabenos.     1       -­‐  Opacificantes:  TiO2  0,5-­‐1%.  Las  cápsulas  salen  opacas  y  blandas.  Sobre  esta  base  se  puede  poner  el   colorante.   -­‐  Colorantes:  hidrosolubles  permitidos  en  cada  país.  Son  los  de  uso  alimentario.   -­‐  Aromatizantes  (aroma  vainilla  0,1%,  etc.   -­‐  Humectantes  (LS-­‐Na).  Ocasionalmente.   -­‐  Materiales  gastrorresistentes  (polímeros  ácido  metacrílico,  acetoftalato  de  polivinilo…).  No  es  frecuente.   -­‐  Otros:  edulcorantes…     Gelatina   Es  una  proteína  purificada,  obtenida  por  hidrólisis  ácida  parcial,  hidrólisis  alcalina  o  hidrólisis  enzimática  del   colágeno  animal  (incluyendo  peces  y  aves  de  corral),  puede  también  estar  constituida  por  una  mezcla  de   diferentes  tipos.  Hay  controles,  como  el  pH  en  disolución  y  el  poder  gelificante.     Es  prácticamente  insoluble  en  los  disolventes  orgánicos  normales.  Los  productos  gelificantes  se  hinchan  en   agua  fría  y  por  calentamiento  dan  una  disolución  coloidal  que  al  enfriarla  forma  un  gel  de  mayor  o  menor   consistencia.  El  punto  isoeléctrico  es  un  parámetro  de  calidad  importante  para  las  diferentes  aplicaciones  de   la  gelatina.   Hay  una  asociación  de  fabricantes  europeos  de  gelatina  (GME).       Excipientes  alternativos  a  la  gelatina   •  Hidroxipropilmetil  celulosa  (HPMC-­‐Hipromellosa):  son  cápsulas  que  contienen  un  líquido  porque  no  es   hidrosoluble.  Es  un  polímero  insoluble  en  agua  derivado  de  fibras  de  celulosa.  Se  usa  como  alternativa  a  la   gelatina.  Es  capaz  de  encapsular  sólidos,  semi-­‐solidos  o  líquidos.  Fluye  mejor  en  las  tolvas  que  las  gelatinas.   Es  un  excipiente  de  origen  no  animal,  cubre  con  todos  los  certificados  Kosher  y  Halal  (se  puede  comercializar   en  países  árabes  y  población  judía).  Liberación  a  pH  ácido.   •  Pululano:  polisacárido  hidrosoluble  usado  durante  años  en  alimentación,  elaborado  a  partir  de  maíz  o  de   tapioca  mediante  procesos  de  fermentación.  Apenas  es  digerido  en  el  GI  superior,  disgregación  total  de  la   cápsula  en  intestino  grueso.  Tiene  certificado  Kosher  y  Halal.  Características  de  solubilidad,  apariencia  y   compatibilidad  con  excipientes  similares  a  gelatina.     Cápsulas  gelatinosas  flexibles   Tienen  una  cubierta  blanda  y  más  gruesa.  Las  cubiertas  constan  de  una  sola  pieza  y  son  de  formas  variadas.     La  fabricación  de  las  cápsulas,  el  llenado  y  el  cierre  se  realizan  en  una  sola  operación.  Sin  embargo,  en  caso  de   empleo  extemporáneo,  la  cubierta  puede  ser  prefabricada.   El  material  de  que  se  compone  la  cubierta  puede  contener  un  principio  activo.   Van  destinadas  normalmente  a  la  dosificación  de  líquidos.  Pastas  y  semisólidos  con  mayor  dificultad.  Los   líquidos  pueden  encapsularse  directamente;  los  sólidos  generalmente  se  disuelven  o  se  dispersan  en  un   excipiente  adecuado,  para  dar  una  disolución  o  suspensión  de  consistencia  más  o  menos  pastosa.     Llevan  poca  cantidad  de  agua.  Pueden  llevar  colorante.     Justificación  de  las  cápsulas  gelatinosas  blandas  en  farmacia:   -­‐  Mejora  de  la  velocidad  de  absorción:  principio  activo  poco  soluble,  se  administran  ya  disueltos.   -­‐  Aumento  de  la  biodisponibilidad:  principios  activos  hidrófobos  de  alto  PM,  sistemas  autoemulsionables  (ej:   progesterona).   -­‐  Disminución  de  la  variabilidad  plasmática  en  principio  activo  de  baja  biodisponibilidad.   -­‐  Seguridad  de  manejo  de  principio  activo  de  elevada  toxicidad:  citotóxicos.   -­‐  Administración  de  principios  activos  oleosos  de  punto  de  fusión  bajo.   -­‐  Administración  de  principio  activos  a  dosis  muy  bajas:  elevado  rigor  posológico.   -­‐  Elevada  estabilidad:  principios  activos  en  vehículos  oleosos,  protegidos  de  humedad.   -­‐  Presentación  atractiva:  mayor  aceptación  por  el  paciente  y  cumplimiento  terapéutico.       Inconvenientes:   -­‐  No  es  fracturable.   -­‐  Equipamiento  costoso.  Pocas  casas  comerciales  fabrican  maquinaria.     Pueden  ser  con  o  sin  puntos  de  unión  (sutura):  redondas,  ovaladas,  oblongas,  tubulares,  etc.     2       Fabricación  industrial  de  cápsulas  gelatinosas  flexibles   -­‐  Método  de  Colton  o  de  compresión.  No  se  usa.     -­‐  Método  de  Scherer  o  de  matrices  rotativas  (método  Accogel).   -­‐  Método  Globex,  de  inyectores  concéntricos  o  de  gota:  tenemos  una  tolva  con  la  formulación  de  la  cubierta.   En  su  interior  hay  un  inyector  concéntrico  con  una  válvula  de  3  vías  de  pistón  que  va  al  contenido.  Se  libera   una  gota  del  contenido  y  alrededor  otra  gota.  Cae  sobre  una  cubeta  de  maduración  en  la  que  solubiliza.  Da   problemas  porque  es  complejo.  Dan  perlas.       Método  Scherer  o  de  matrices  rotativas   Se  prepara  una  masa  de  glicerina-­‐gelatina  en  unas  proporciones  determinadas  en  un  tanque.  Se  prepara  en   caliente  a  40-­‐45ºC.  Cae  sobre  una  tolva  abierta  por  la  parte  inferior  en  contacto  con  un  cilindro  con  un   circuito  de  enfriamiento.  Cae  sobre  el  cilindro  enfriado  y  se  solidifica  formando  una  lámina  de  glicero-­‐gelatina   pegada  al  cilindro.  Se  acaba  de  enfriar  toda  la  lámina  y  se  pone  en  contacto  con  2  cilindros  troquelados.   Tienen  una  serie  de  huecos  que  son  los   moldes  de  las  cápsulas.  Están  girando  en   sentido  contrario  lentamente.  En  el  centro  se   encuentran  con  otro  cilindro  y  lámina  y  la   formulación  líquida  a  encapsular.  Entra  con   un  dosificador  de  pistón,  como  una   jeringuilla.  Crea  una  cavidad  que  se  llena  del   líquido.  En  el  centro  se  fusionan  las  2  mitades   en  caliente.  Se  abre  el  hueco  y  la  cápsula  cae   en  una  cubeta  de  lavado  o  túneles  de  secado.     Cápsulas  gelatinosas  rígidas   Las  cápsulas  gelatinosas  rígidas  están  hechas  de  un  soporte  de  gelatina,  glicerina   y  agua  formadas  por  2  piezas.     Se  clasifican  en  función  de  diferentes  criterios:   En  función  del  aspecto:   -­‐  Trasparentes:  glicerina,  agua  y  gelatina.  Se  usan  cuando  queremos  que  el  paciente  vea  el  contenido.  Como   con  los  complementos  nutricionales.     -­‐  Opacas:  se  pone  un  opacificante,  como  óxido  de  titanio.  Se  usan  para  proteger  de  la  luz  al  principio  activo.   Es  importante  el  código  de  coloraciones  que  se  usa.     -­‐  Coloreadas:  la  base  blanca  es  muy  buena  para  que  cojan  otros  colores.   El  diseño  se  mantiene  durante  toda  la  vida  útil  del  medicamento,  no  se  puede  cambiar.         En  función  del  tamaño:   A  mayor  número,  más  pequeña  es  la  cápsula.  Va  en  función  del  volumen  del  receptáculo  en  ml.  Las  más   pequeñas  son  las  del  5,  van  hasta  el  000.       En  función  del  tipo  de  cierre:   Las  cápsulas  tienen  varias  posiciones.  Cuando  se  compran  las  cápsulas,  deben  venir  en  posición  de  precierre.   La  tapa  va  solo  sobrepuesta  sobre  el  receptáculo.  Las  máquinas  deben  ser  capaces  de  abrirlas.  El  cierre  clásico   son  2  piezas  cilíndricas  que  encajan.  No  se  usa  porque  se  pueden  abrir  fácilmente.   Hay  otros  sistemas  patentados  por  otros  laboratorios.  Son  pestañas  que  cuando  se  cierra  definitivamente,  se   puede  abrir  pero  se  deforma  la  cápsula.     El  sellado  definitivo  es  sellado  con  banda  de  gelatina.  Se  hace  con  cápsulas  con  líquidos  o  polvos  micronizados   para  que  no  se  salgan.     3       En  las  cápsulas  licaps,  se  insufla  etanol/agua  al  50%  y  se  secan  con  aire  caliente.  Quedan  sellados  la  tapa  y  el   receptáculo.  Hace  falta  una  máquina  especial.     En  función  del  contenido:   -­‐  Materiales  sólidos:  polvos  micronizados,  gránulos,  pellets,  gránulos  recubiertos,  comprimidos.     -­‐  Materiales  semisólidos:  gel  o  emulsión.   -­‐  Materiales  líquidos.     Los  caplets  son  comprimidos  oblongos  con  determinadas  dimensiones.  Se  fabrican  con  una  máquina  de   comprimir  normal.  Hay  otra  máquina  que  envuelve  el  comprimido.  Así  se  puede  cambiar  fácilmente  el  color   sin  necesidad  de  recubrir.     En  los  ensayos  clínicos  se  tiene  un  grupo  de  gente  a  la  que  se  da  el  medicamento  y  otros  que  obtienen  el   placebo.  El  paciente  no  sabe  qué  se  está  tomando.  Se  recurre  a  este  tipo  de  cápsulas  si  no  se  consigue  que  el   placebo  y  el  medicamento  sean  exactamente  iguales.       Fabricación  y  control  industrial  de  gelotubos   Se  trabaja  con  2  tanques,  uno  principal  y   otro  de  transferencia.  En  el  de   transferencia  colocamos  parte  del  agua  y   todos  los  componentes  (excipientes).  En   el  tanque  general  está  la  mezcla  de   gelatina-­‐agua.  Se  prepara  en  caliente,  son   tanques  termostatizados.     Cuando  están  homogeneizados  los   componentes,  se  incorpora  lo  del  tanque   de  transferencia  sobre  el  otro.  Se   mantiene  la  mezcla  a  60ºC.  Conviene   tener  tanques  que  puedan  desgasificar   porque  al  tener  un  gel,  podemos  tener   burbujas  de  aire.  Con  un  sistema  estanco,   podemos  hacer  el  vacío  por  arriba.     A  esta  mezcla  se  le  hacen  los  controles  de   viscosidad,  temperatura,  consistencia  y   colorante  de  la  mezcla  por  espectrometría   de  absorción  por  ultravioleta  visible.     Se  vierte  la  mezcla  en  tanques  en  los  que  se   produce  la  inmersión  de  los  moldes  de  las   cápsulas.  Se  sumergen  en  la  masa,  salen  y   dan  giros  para  solidificarse.  La  línea  de   moldes  cargados  con  el  material  pasa  por   una  zona  de  secado  y  llega  a  una  zona  final   donde  se  produce  la  extracción  de  la  tapa,   recortado  y  encaje  final  del  receptáculo  y   tapa.  Se  unen  en  posición  de  precierre.       Factores  a  considerar  en  la  dosificación  de  formulaciones  farmacéuticas  en  cápsulas  rígidas   Volumen  de  la  cápsula   Está  tabulado  en  tablas  que  dicen  exactamente  el  volumen  de  las  cápsulas  en  función  del  receptáculo.  Van  del   000  hasta  el  4  en  Farmacia.       4       En  función  de  la  densidad  del  polvo,  nos  dicen  la  cantidad  del  polvo  (mg)  en  función  del  tamaño.  Es  la   densidad  aparente,  que  es  masa/volumen  aparente,  considerando  el  aire  interpuesto.     Se  pueden  utilizar  nomogramas.   También  se  puede  saber  usando  un  tamaño  de  cápsula  preseleccionado.  Tenemos  una  dosis  de  principio   activo.  Se  vierten  sobre  la  cápsula  y  se  añade  excipiente  hasta  enrase.  Se  hace  en  el  servicio  hospitalario  si   solo  se  tiene  un  tamaño  de  cápsula.  Se  pesa  y  se  obtienen  x  mg.   (P  -­‐  X  mg  excipiente/cápsula)  ·∙  N  cápsulas     N  (P-­‐X)  mg  excipiente
 N  X  mg  principio  activo  
   Otra  posibilidad  es  conociendo  el  volumen  de  llenado  según  número  de  cápsula.     Excipiente  hasta  Vcap·∙N   X  mg  pa/cápsula  (dosis)·∙N   Ejemplo:  100  cápsulas  del  tamaño  1  con  25mg  de  pa/cápsula   Vcap=0,5ml  à  2,5g  pa  hasta  500ml  de  excipiente     Propiedades  del  producto   Parámetros  de  fluidez:  como  fluye  y  cuánto  ocupa:  densidad  aparente,  densidad  apelmazada,  ángulo  de   reposo,  etc.     Sistema  de  llenado   -­‐  Sistemas  manuales  (uso  oficinal  y   hospitalario).  Son  capsuleros  que   normalmente  tienen  3  placas.  Las  dos   inferiores  sujetan  los  receptáculos  y  en   la  superior  quedan  las  tapas.  Se  separan   receptáculos  y  tapas,  se  llenan  con  la   dosificación  y  se  cierran.     -­‐  Sistemas  industriales:  hay  varias  fases.   Tienen  una  distribución  circular.  Hay   una  primera  zona  de  alimentación  de   cápsulas.  Se  colocan  las  cápsulas  una   por  una  y  se  separan  el  cuerpo  y  la   tapa.  La  tercera  zona  es  la  orientación   de  cuerpos  y  tapas.  Luego  se  llenan  los   receptáculos.  Podemos  tener  varios  problemas.  Una  cápsula  puede  ir  cerrada  y  no  se  llena.  Hay  una  quinta   zona  de  eliminación  por  aire  de  las  cápsulas  que  no  están  llenas.  La  zona  de  alineación  de  cuerpos  y  tapas   cierra  las  cápsulas  definitivamente.  Por  último  hay  eyección  de  las  cápsulas.         5       Llenado  de  cápsulas   •  Llenado  de  semisólidos  y  líquidos   •  Llenado  de  sólidos:   o  Sin  compactación:  por  caída  libre  o  por  caída  forzada   o  Con  compactación     Sistema  de  llenado  de  semisólidos  y  líquidos   Se  hace  con  válvulas  de  pistón.  Funcionan  como   una  jeringuilla,  es  un  llenado  volumétrico.  En  la   tolva  se  mantiene  de  forma  homogénea  el  líquido   y  semisólido.  Abajo  hay  una  válvula  de  3  vías  con   una  jeringuilla.  Con  la  aguja  se  dosifica  cápsula   por  cápsula.  Es  bastante  preciso.  El  sellado  se   hace  con  banda  o  con  etanol  y  calor.       Sistema  de  llenado  de  sólidos  sin  compactación   Por  caída  libre  no  es  aconsejable.  Solo  se  usa  cuando  una  formulación  fluye  muy  bien.     Las  máquinas  suelen  tener  sistemas  de  caída  forzada,  algo  obliga  a  mover  la   formulación  para  que  fluya  mejor.     Sistema  de  llenado  de  sólidos  con  compactación   Hay  una  zona  con  el  polvo  a  dosificar.  Un  pistón  entra  en  el  polvo,  hace  un   precompactado  y  este  entra  en  la  cápsula  directamente.  Así  se  inyecta  el   material  que  no  fluye  muy  bien  a  mucha  velocidad.       Operaciones  complementarias   Podemos  tener  una  máquina  que  pesa  todas  las  cápsulas  que  salen  de  la  línea   de  fabricación.  Una  cápsula  que  no  reúne  las  especificaciones  de  peso  es  expulsada  de  la  línea  por  un  chorro   de  aire.  Enlentece  el  proceso,  pero  asegura  la  homogeneidad  del  lote.   Podemos  hacer  un  sellado  precintado  si  es  necesario.   Hay  sistemas  de  limpieza  y  abrillantado.  Se  les   somete  a  una  corriente  de  aire.  Es  una  banda  sin   fin  perforada.  En  la  zona  de  abrillantado  hay   rodillos  de  fieltro.  Se  pueden  poner  incluso  ceras   para  darles  más  brillo.   El  envasado  normalmente  pueden  ir  en  frascos   (puede  haber  humedad)  o  en  blísteres  (lo   normal).  El  segundo  se  hace  con  una  lámina  de  aluminio  y  otra  de  PVC.   Por  termosellado  se  cierra  el  blíster.  Es  acondicionamiento  primario.   La  reconciliación  de  lote  consiste  en  que  se  ve  cuantas  cajas  y   prospectos  sobran  después  del  acondicionamiento  secundario  y  se  ve  si  coincide  con  las  especificaciones  o   no.  El  personal  de  acondicionamiento  es  el  responsable  de  la  reconciliación  de  lote.  En  esta  zona  es  donde   más  errores  se  cometen.     Ensayos  de  control  de  calidad  de  cápsulas  llenas   Ensayos  en  proceso   •  Aspecto:   o  Modelo  cápsula  sea  el  mismo  que  el  modelo  declarado  (tamaño,  color,  xerigrafiado)   o  Llenado  correcto   o  Ausencia  de  polvo  o  restos  de  cápsulas  rotas,  etc.     •  Cartas  de  control  de  peso       6       Sobre  producto  terminado   •  Aspecto:   o  Modelo  cápsula  sea  el  mismo  que  el  modelo  declarado  (tamaño,  color,  xerigrafiado)   o  Llenado  correcto   o  Ausencia  de  polvo  o  restos  de  cápsulas  rotas,  etc.     •  Uniformidad  de  masa:  se  pesan  20  unidades  y  se  ve  la  desviación  máxima  en  función  del  peso  de  la  cápsula.     •  Uniformidad  de  contenido:  si  tenemos  poca  cantidad  de  principio  activo.  Se  hace  sobre  10  unidades.     •  Disgregación:  se  hace  con  el  equipo  de  disgregación  en  agua  con  HCl  0,1N.  El  tiempo  de  disgregación   máxima  es  30min.  Las  cápsulas  entéricas  son  las  que  llegan  enteras  al  intestino.  En  estas,  se  someten  al   ensayo  de  disgregación  durante  2h.  Tienen  que  mantenerse  intactas  durante  este  tiempo.  Se  deben   disgregar  completamente  con  un  tampón  fosfato.     •  Velocidad  de  disolución:  con  paleta  giratoria,  cestillo  rotatorio  o  sistemas  de  flujo  continuo.       7   ...

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