Tema 3. Receptors (2012)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 2º curso
Asignatura Senyalització i control del funcionament Cel·lular
Año del apunte 2012
Páginas 6
Fecha de subida 18/01/2015
Descargas 16
Subido por

Vista previa del texto

Tema 3. Receptors CAyES Sempre és una proteïna més o menys gran que té la capacitat de reconèixer el lligand. Té la funció d’unir-se al lligand i de fer de transductor de senyals. Molts receptors són receptors de membrana, però també hi ha uns altres que estan dintre de la cèl·lula. La unió del lligand amb el receptor farà que aquest receptor canvií la seva forma conformacional fent que entri cap a dins de la cèl·lula.
Trobarem lligands que tinguin només un sol receptor però també hi ha lligands que tenen més d’un receptor.
Les cèl·lules que tenen un receptor a un determinat senyal seran cèl·lules dianes. Si una cèl·lula no ha de ser controlada per la insulina, aquella cèl·lula no tindrà receptors per la insulina, per aquest motiu, les cèl·lules només faran els receptors que siguin necessaris per a elles.
De receptors hi ha de molts tipus: - Receptors que son canals iònics - Receptors acoblats a proteïnes G - Receptors amb activitat enzimàtica intrínseca - Receptors acoblats a tirosina quinases - Receptors intracel·lulars Part 1: Característiques generals dels receptors: Tots són proteïnes, depèn del receptor en sí serà més gran o més petit. Són molt especifiquis pel seu lligand, normalment un receptor només reconeix un sol tipus de lligand, però hi ha altres que són menys específics i poden reconèixer molècules properes de la mateixa família.
La concentració del lligand és molt baixa, de l’ordre de 10-8M, per aquest motiu el receptor ha de tenir una altra afinitat per poder-ne lligar amb avidesa.
El receptor ha de ser capaç de transmetre el senyal del lligand (modula el següent component de la cascada).
S’han de desactivar el receptor (turn of) un cop el missatge s’ha rebut i s’ha respost. Això es pot fer de diverses maneres, per exemple amb inhibidors, amb la creació de vesícules... sistemes per parar la cascada de senyalització.
Estructura dels receptors de membrana: Dintre dels receptors de membrana podem diferenciar diferents dominis: - Domini extracel·lular: Part del receptor que està fora de la cèl·lula i interacciona amb el lligand (lloc d’unió amb el lligand).
- Domini de transmembrana: Serà més gran o petit depenent del receptor. Normalment són hèlixs alpha, una o més, ja que és una part hidrofòbica.
- Domini intracel·lular o citoplasmàtica: És la part efectora perquè es la part que transmetrà el senyal cap al component següent i farà que s’activi.
CAyES De receptors de membrana hi ha de molt diversos, de complexitats més o menys grans. Hi ha uns que només son una cadena polipeptídica, altres que tenen dos subunitats, altres que són una cadena polipeptídica molt llarga que passa moltes vegades per la membrana i té també molta part intracel·lular i molt poca extracel·lular.
El que farà el lligand és induir un canvi de conformació. Un receptor s’activa perquè se l’hi uneix el lligand i al unir-se aquet produeix un canvi de conformació.
Part 2: Tipus de receptors: De receptors hi ha de molts tipus: - Receptors que son canals iònics: Els més simples són el receptors que són un canal. Ja que el canal és el receptor, i quan s’uneix el lligand, el canal s’obre i passa tot per el canal.
- Receptors acoblats a proteïnes G: - Receptors amb activitat enzimàtica intrínseca: - Receptors acoblats a tirosina quinases: El receptor en sí mateix no té activitat enzimàtica, però el component següent de la cascada és una quinasa, que se li canvia l’estat de fosforilació.
- Receptors intracel·lulars: Receptors nuclears, estan dintre de la cèl·lula i poden estar al citosol o al nucli.
Si estan al citosol i els hi arriba el lligand van cap al nucli. Funcionen com factors de transcripció.
Receptors que son canals iònics: Són els més simples, el receptor en sí mateix és un canal, un canal sensible per un ió. Quan no hi ha la molècula el canal està tancat, quan hi ha la molècula el canal s’obre, i quan està obert, passen els ions i les molècules.
Un exemple és el impuls nerviós, a les sinapsis de les neurones. Si arriba un neurotransmissors al canal, aquet s’obrirà, una vegada obert, com el ió Na està a molta més concentració fora que dins, per equilibrar-se el que farà és entrar a tota pastilla.
- Un exemple de neurotransmissor és l’acetilcolina i el que fa es determinar que la cèl·lula següent és despolaritzi, ja que l’acetilcolina és el lligand d’un canal de sodi (Na). Són altament selectius per l’ió que deixen passar, normalment sodi i clor. En el cas de l’acetilcolina només deixa passar sodi. Els receptors nicotínics, a part de ser inotròpics, són un dels més ben estudiats, i es diuen així perquè una cosa que els fa activar és la nicotina. Aquet receptor com la majoria de receptors no només són actius depenent de la concentració del neurotransmissors, si no que...
-  CAyES El GABA és un altre de receptor tel tipus de canal. Excitador, fa que polaritzi la cèl·lula del costat, com l’acetilcolina, i també és un inhibidor, hiperpolaritzada la cèl·lula. El GABA és un canal que fa entrar clor, fent que quedi la cèl·lula carregada més negativament i fa que estigui més hiperpolaritzada.
Altres exemples de lligands dels receptors que són canals iònics són el Glutamant, la Glicina...
El terme agonista s’utilitza molt per parlar de senyals. Per englobar l’idea que una molècula es capaç d’activar un receptor li direm agonista. Per exemple la adrenalina, també hi ha fàrmacs que poden fer això, per englobar tots els lligands que té naturals o no naturals farem terme a aquest nom.
Receptors acoblats a proteïnes G: S’abrevien com GPCRs i també reben el nom de 7 transmembrana o 7TM receptors. Al genoma humà s’han trobat 800 gens de GPCRs. Tenen la característica que són receptors del sistema olfactori (460 receptors) o de la vista, que és un sistema de receptors de proteïnes G.
L’acetilcolina, el glutamat, el GABA, ens tornen a sortir aquí. A part de ser lligands per a receptors de canals també poden ser lligands per a receptors acoblats a proteïnes G. Encara que també hi ha altres lligands com són els fotons, glucagó, adrenalina, histamina, luecotriens, serotonina...
Tots els receptors que estan acoblats a proteïnes G són bastants iguals entre ells, ja que tots tenen les mateixes característiques estructurals. Tots tenen 7 segments de transmembrana (TM) hidrofòbics. La proteïna G, que és un trimer, serà el component següent de la via i és un mecanisme de receptors molt habitual. Moltíssimes senyals funcionen mitjançant aquest receptors ja que hi ha molt lligands que es poden unir.
Els agrupem en diferents classes perquè tots tenen la mateixa característica de creuar la membrana 7 vegades, però la part que hi ha entre el polipèptid varia. El lligand pot ser de mides molt diferents, de mides molt petites (fotons) com per exemple la redoxina, i tan grans com les glicoproteïnes.
Tenen un gran interès en la industria farmacèutica (un terç dels fàrmacs actuen sobre aquest tipus de receptors).
Llocs d’unió del lligand segons la família: Els lligands s’uneixen a parts diferents dels receptors. Hi ha lligands que s’uneixen a la zona de transmembrana com poden ser les Monoamines. Altres lligands s’uniran més cap a fora com els Pèptids. Finalment hi ha altres lligands o neurotransmissors que s’uneixen a la part més externa del receptor, un exemple pot ser el glutamat, el GABA, les glicoproteïnes...
Receptors amb activitat enzimàtica intrínseca: Receptors que tenen ells mateixos activitat enzimàtica, vol dir que la mateixa proteïna que actua com a receptor, te la capacitat de catalitzar la reacció. Quan el receptor està activat, quan s’uneix el lligand, el canvi conformacional farà que s’activi la part interior del receptor i tingui activitat enzimàtica. Uns exemples de lligands d’aquests receptors són la Insulina, els factors de creixement...
Hi ha receptors que a la subunitat interior del receptor, al activar-se, tenen activitat fosfatasa que lo que fa és treure un grup fosfat. Tanmateix, el tipus més important d’aquets receptors, són els que tenen activitat quinasa, que fosforilen proteïnes. Tindran una o una altra activitat no es solapen.
CAyES Les quinases tenen la característica que només poden fosforilar un sols tipus d’aminoàcid. Algunes fosforilen a: - Les serines o treonines (serina/treonina quinasa) - Les tirosines quinases, que són els receptors més coneguts, la causa és com són insulina o factors de creixement, quan una cèl·lula és desrregula, es continuen donant aquestes senyals, ja que tenen a veure amb el càncer, una malaltia molt estudiada avui dia.
El receptors tirosina quinasa: És coneixen com uns 50 de diferents. Molt d’ells són un monòmer, una sola cadena polipeptídica però la insulina està constituïda per 4 subunitats. Tret del receptor de la insulina, la majoria d’aquests receptors quan estan actius dimeritzen. I al dimeritzar-se és quan s’activa la tirosina quinasa (part interior de la cèl·lula del receptor).
Al unir-se el lligand al receptor s’activa l’activitat tirosina quinasa, i el receptor lo primer que fa és autofosforilarse. Al estar aquestes tirosines fosforilades hi ha proteïnes que estan al citosol que ara les podran reconèixer i es podran unir. Aquestes proteïnes que les reconeixen tenen dominis SH2, un domini que tenen determinades proteïnes que són capaces de reconèixer tirosines fosforilades. Llavors les proteïnes s’uneixen, aquestes proteïnes poden ser: - Que ella mateixa sigui un enzim i està inactiu si no s’uneixen al receptor.
- Pot ser una proteïna adaptadora, ella per si mateixa no fa cap activitat però aquesta proteïna adaptadora se li pot unir una altra proteïna que si que tingui una funció.
No només poden actuar de la manera d’abans també poden actuar d’altres maneres, com per exemple, una vegada s’ha fosforilat, agafar una proteïna i fosforilarla, o sigui, que no es quedi unida al receptor, si no que es produeixi una reacció de fosforilació en la proteïna.
Receptors acoblats a tirosina quinases: Les JAC és una tirosina quinasa que quan s’activa agafa altres proteïnes i les fosforila amb altres residus de tirosina.
CAyES Quan arriba el lligand (Citocines, etc), els receptors es dimeritzen, necessitem almenys dos receptors per dur a terme això. Al dimeritzar, aquests JACS, que son tirosines quinases s’activen i fosforilen el receptor. Aquí ara es podran unir proteïnes que tinguin dominis SH2, un exemple son les proteïnes STAT, factors de transcripció que estan pel citosol. Com aquets factors estan fosforilats, tenen la capacitat de poder-se unir als JACS del receptor.
Una vegada s’han fosforilat aquests STAT perden afinitat amb el receptor, però guanyen afinitat entre elles mateixes i se’n van cap al nucli i augmenten la transcripció d’alguns gens, per fer front a una infecció, per exemple.
Dos receptors igual dimeritzen per fer l’efecte, però dependrà de la citosina en sí, ja que no ha de ser un homodimer si o si, també pot ser un heterodimer. Tenen la característica de que una de les subunitats és la que dona especificitat per la citosina i les altres subunitats comunes comparteixen diferents receptors per exemple Gp13.
Receptors intracel·lulars: Els receptors poden estar al citosol o al nucli, tenen la característica que són receptors a lligands que són hidrofòbics (esteroides, leucotriens, àcids grassos...), travessen la membrana plasmàtica sense problema, però tots aquets lligands tenen alguna proteïna que els uneix i van cap al nucli amb la proteïna. Molts d’ells són detectors de nutrients, quan hi ha glucosa alta, o vitamina D, o àcids grassos...
Els receptors nuclear, en l’àmbit de control des de el punt de vista de metabolisme és molt important.
Part 3: Regulació de la quantitat i sensibilitat dels receptors: Una cèl·lula té receptors a senyals que s’han de controla, i que aquestes cèl·lules seran dianes d’aquests senyals, les cèl·lules van adaptant aquesta necessitat de rebre senyals. Això es conseqüència de que la cèl·lula pot adaptar la sensibilitat que te un receptor per una senyal, o la quantitat de receptor que tingui la cèl·lula.
La sensibilitat d’un receptor concret al seu lligand no és constant: els receptors es desensibilitzen després de rebre un senyal intens, continu (període refractari).
També pot ser que una cèl·lula rebi altres senyals, fent que es desensibilitzi d’un tipus de senyal, degut a l’altre senyal. Una manera de aconseguir-ho es fent que aquest receptor canviï d’estructura tridimensional, un exemple és el receptor d’adrenalina.
Para el receptor d’adrenalina fosforilant-lo, aquets receptors estan acoblats a proteïnes G. No pot passar al següent pas de la via ja que la proteïna G està fosforilada. I, a més a més, s’uneix una altra proteïna beta errestina, parant la via.
CAyES Un mètode per desensibilitzar-se la cèl·lula d’un tipus de senyal era lo de disminuir el nombre de molècules (densitat) d’un receptor concret, per tant, no sempre és constant. Un mètode per tal de disminuir la concentració de receptors és la endocitosis. Aquet procés serveix per a reduir el receptors però també per tornar a fer fora el receptors a la membrana, els recicles, ja que hi ha lligands que es queden units al receptors i no es poden separar si no es fan unes vesícules d’endocitosis que al entrar dintre de la cèl·lula canvia el medi, el pH canvia, la afinitat del receptor pel lligand canvia i per tant una vegada estan separats, els receptors es reciclen cap a la membrana plasmàtica.
Part 4: Unió lligand receptor: Agonista: S’uneixen al receptor i produeixen resposta cel·lular. Té afinitat i eficàcia.
Antagonista: S’uneixen al receptor i no produeixen resposta cel·lular. Té afinitat i no te eficàcia. S’uneixen al lloc d’unió del lligand o a un altre lloc del receptor, bloquejant el canvi conformacional del receptor. S’utilitzen molt perquè s’uneixen al mateix lloc que l’agonista, competeixen pel mateix lloc. Com l’antagonista s’ha unit a tots els receptors, al unir-se després els agonistes, no es veurà la senyal ja que està tot ple d’antagonistes.
reversa: Cinètica unió lligand-receptor: Aquí es transmetrà un senyal. Tenim un equilibri entre lligand i receptor, amb unes constants de associació i dissociació entre el lligand i el receptor. La constant de dissociació és la inversa de la de associació. Com més baixa sigui la constant de dissociació més afinitat serà del lligand pel receptor.
B = llocs d’unió. Ja que no està ben dit dir receptors, si coincideix els llocs d’unió amb els receptors sí, però si els receptors tenen més d’un llocs d’unió ja no quadra la cosa.
...