09 Scale up: transposición de escala (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmàcia Galènica 3 i Gestió de la Qualitat
Año del apunte 2016
Páginas 3
Fecha de subida 30/04/2016
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Farmàcia Galènica III i Gestió de la Qualitat 2015-2016 TEMA 9: SCALE UP. TRANSPOSICIÓN DE ESCALA CONCEPTO En procesos de fabricación farmacéutica, un escalado supone una serie de cambios que se efectúan para variar el tamaño del lote de fabricación. Estos cambios tienen una implicación tecnológica y regulatoria.
• Scale up: procedimiento de incremento del tamaño del lote • Scale down: procedimiento de disminución de tamaño de lote, requerido en ocasiones para mejorar la calidad.
La clave en la eliminación de problemas de escalado está en que la formulación desarrollada sea robusta con respecto a las condiciones de proceso FACTORES QUE FAVORECEN EL ESCALADO FACTORES QUE DIFICULTAN EL ESCALADO Tener la formulación en entorno productivo Ensayo-error altamente costoso Utilizar la misma tecnología y en equipos “escalables” (sin diferencias ni resultados variantes) Pequeña cantidad disponible en etapas iniciales (grandes cantidades favorecen segregaciones) Aplicación de tecnologías analíticas de proceso (quality by design) Diferencias técnicas entre equipos de proceso y/o en su manipulación ¿CUÁNDO ESCALAMOS? A. LOTE INDUSTRIAL 1 → LOTE INDUSTRIAL 2 Aumento de productividad: menor número de lotes significa menor coste productivo por lote • Disminución de costes analíticos por lote • Aumento de ocupación de líneas • Disminución de coste asociado a menor tiempo de… • Limpieza • Cambio de formatos • Mantenimiento preventivo/correctivo B. LOTE PILOTO → LOTE INDUSTRIAL • Lote piloto (pilot batch): lote de un tamaño 100-1000x inferior al industrial • Biolote (bio-batch): lote usado en ensayos de bioequivalencia o en pruebas clínicas.
• Su tamaño debe ser como mínimo el tamaño del lote piloto • Para formas sólidas, ha de ser como mínimo del 10% del lote industrial o 100k unidades (el que sea mayor) • A partir de él se informan a las Autoridades Sanitarias pertinentes de que se va a escalar y fabricar los 3 lotes industriales para presentarlos • Hay que demostrar igualdad entre el biolote y los 3 lotes industriales 1 de 3 Farmàcia Galènica III i Gestió de la Qualitat 2015-2016 SUPAC GUIDELINES (Scale Up Post Approval Changes) Los cambios que tengan lugar respecto al biolote han de quedar totalmente documentados. El proceso es el siguiente: 1. Proceso validado 2. Comparación respecto biolote 3. Se ha de demostrar que ambos productos son equivalentes: control del proceso, especificaciones y perfiles de disolución Cambios permitidos posteriores a la aprobación del Registro: • Formulación: componentes y composición • Planta de fabricación • Fabricación: proceso y maquinaria • Tamaño de lote Existe una guía SUPAC establecida para cada FF farmacéutica. En caso de querer modificar alguno de sus parámetros, estas normas definen cómo hacerlo: • Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (SUPAC-IR) • Modified Release Solid Oral Dosage Forms (SUPAC-MR) • Semisolid Dosage Forms (SUPAC-SS) • Transdermal Delivery Sistems (SUPAC-TDS) CAMBIOS DE NIVEL 1 Cambios con impacto detectable poco probable en la calidad y/o fabricación de la formulación.
Se trata de cambios en el tamaño del lote (ni composición, ni proceso de fabricación; sólo tamaño) sin que sea 10x mayor que el biolote Requerimientos • Solicitud de autorización • Estudio de estabilidad a largo plazo, con informe anual de los resultados CAMBIOS DE NIVEL 2 Cambios que pueden presentar un impacto significativo en la calidad y/o fabricación de la formulación final. Pueden ser: • Cambios en la formulación • Cambios en el tamaño del lote cuando éste es 10x mayor que el biolote Requerimientos • Solicitud de autorización • Demostración de test de disolución • Estudio de estabilidad a largo plazo • Estudio de estabilidad acelerada (3 meses) EJEMPLO DE ESCALADO: GRANULACIÓN VÍA HÚMEDA Ante todo.. ¿Por qué granulamos? Beneficios de la granulación: • Mejora el flujo y la compresibilidad de los productos • Evita la segregación de las mezclas • Aumenta su densidad • Modifica la solubilidad del PA y su velocidad de disolución Factores a tener en cuenta al elegir un proceso de granulación: • Volumen de producción industrial • Densidad del producto • Productos y procesos existentes en la fábrica • Planta multi-producto o líneas mono-producto • Seguridad ambiental y del personal, espacio y costes 2 de 3 Farmàcia Galènica III i Gestió de la Qualitat 2015-2016 Requerimientos para una adecuada granulación; ésta depende de • Disolución de la superficie sólida en el disolvente de granulación, formando puentes cristalinos en el secado • Puentes sólidos entre partículas formadas por el aglutinante Si ninguna de las dos cosas ocurre, los gránulos se acabarán convirtiendo en polvo PROCESO DE ESCALADO Pueden producirse cambios durante el escalado en características del granulado: Afectarán al producto final (comprimido) en cuanto a: Tamaño y distribución Dureza y friabilidad Humedad final Velocidad de disolución Friabilidad Estabilidad Compresibilidad Disgregación GRANULADORES DE ALTA VELOCIDAD Etapas (perfil del proceso) 1. Mezcla seca 2. Adición de líquido de granulación 3. Humectación de polvo y formación de puentes de líquido entre las partículas (nucleación) 4. Crecimiento de gránulos y densificación 5. Sobreamasado y pérdida de homogeneidad Aspectos esenciales en escalado con granuladores de alta velocidad: • Diseño del equipo: velocidad lineal • Velocidad y consumo eléctrico del agitador principal • Velocidad del agitador rápido (chopper) • Caudal de amasado vs tamaño gotas de líquido GRANULADORES DE LECHO FLUIDO Existen muchos más parámetros que establecer: se requerirá más control. El objetivo será mantener constante el ratio de la capacidad calorífica del lecho fluido respecto a la capacidad de pulverización; jugando con la temperatura, el caudal de aire y el de pulverización 3 de 3 ...