TEMA 21. HEPATITIS INFECCIOSAS (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Microbiología clínica
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 19/06/2017
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Apuntes de Microbiología clínica curso 2016/2017. Profesor: Rafael Rotger Anglada. Grupo A.

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TEMA 21. HEPATITIS INFECCIOSAS La hepatitis es una inflamación del hígado que afecta a su funcionalidad. Esto se detecta bioquímicamente por un aumento de las transaminasas y de bilirrubina en sangre (ictericia). La hepatitis no tiene por qué ser infecciosa, puede ser alcohólica o autoinmune. Los síntomas de la infección son muy generales: fiebre y molestias inespecíficas.
La causa puede ser diversa. Tenemos una serie de virus hepatotropos que se multiplican en el tejido hepático. Estos virus son los de la hepatitis que se nombran con letras (A, E, B, D, C). Hay otros virus que no están limitados a tejido hepático, pero lo pueden afectar colateralmente como el Citomegalovirus, virus Epstein-Barr o el virus de la fiebre amarilla. También hay bacterias que pueden producir hepatitis como Coxiella burnetii.
HEPATITIS DE TRANSMISIÓN HÍDRICA La Hepatitis de transmisión hídrica está causada por los virus de la Hepatitis A y E. Son virus desnudos con RNA. El virus de la Hepatitis A está emparentado con los Picornavirus. Al ser un Enterovirus, el proceso de infección es el mismo. Cuando se produce la viremia, del tejido linfoide de las amígdalas o el intestino, pasa al hígado. Estas Hepatitis se caracterizan porque tienen un periodo de incubación corto (1 mes).
El virus de la Hepatitis A tiene una distribución mundial con distintas prevalencias. La prevalencia corresponde principalmente a las condiciones higiénicas del agua. La vacuna contra la Hepatitis A es una vacuna de viajeros. Otra de las características de las Hepatitis hídricas es que son autolimitadas, es decir, se resuelven con reposo y son leves.
El diagnóstico es serológico para detectar IgM contra el virus. La vacuna consiste en un virus inactivado que nos sirve para la protección durante el viaje.
El virus de la Hepatitis E es muy simple también y la distribución es mucho más limitada. En España solo hay casos esporádicos de este virus. No existe vacuna contra este virus. El diagnóstico se realiza también mediante la detección de IgM.
HEPATITIS SÉRICAS Están causadas por los virus de la hepatitis B, C y D. La transmisión, principalmente, es a través del suero o hemoderivados. Se caracterizan por ser de periodo de incubación largo. Otra diferencia con las hídricas es que se pueden cronificar y no se resuelven espontáneamente. A parte de la transmisión por suero o derivados, son importantes la transmisión sexual y la perinatal.
La Hepatitis B es muy contagiosa. Se puede presentar en forma aguda o puede cronificarse. La evolución de la hepatitis a partir de la forma aguda, suele ser la curación espontánea. Hay casos raros de formas agudas fulminantes. El 10% restante que no se curan espontáneamente, se hacen enfermos crónicos de Hepatitis B. Esto puede dar lugar a dos estados, la enfermedad crónica o portador sano. En el portador sano, el virus puede estar multiplicándose o no. Si existe replicación vírica, existe mayor riesgo de transmisión.
1 El virus de la Hepatitis B es un virus DNA envuelto, un Orthohepadnavirus. Contiene una enzima retrotranscriptasa, que no es normal en virus con DNA. También presenta una serie de antígenos como la proteína principal de la cápsida (antígeno del core) o HBcAg y las espículas o glicoproteínas de superficie (HBsAg). Este antígeno de superficie es curioso porque las células infectadas producen grandes cantidades de este antígeno y en la sangre del paciente se encuentra este antígeno formando parte de los virus, pero también solos circulando.
Este antígeno de superficie es el que se empleó para crear la vacuna de la Hepatitis B. Esta vacuna ha sido muy difícil de crear por la escasez de donantes y el proceso de purificación. Se consiguió utilizar un sistema de ingeniería genética inoculando el gen en Saccharomyces cerevisiae. De esta forma se forman los mismos antígenos de superficie que aparecen en la sangre de los pacientes. Esta vacuna es muy barata pero no es totalmente eficaz. Actualmente, esta vacuna está en el calendario de vacunación y se empieza desde el momento del nacimiento debido al riesgo de transmisión perinatal.
2 El diagnóstico general de las hepatitis es serológico. Se lleva a cabo con técnicas de ELISA o similares y se pueden buscar tanto antígenos como anticuerpos. Podemos hablar de marcadores séricos, es decir, marcadores de la infección que aparecen en el suero del paciente. Entre los antígenos, el más abundante es el antígeno de superficie o HBsAg. El antígeno de la cápsida no aparece en sangre por lo que no nos sirve como marcador.
Sin embargo, existe una preproteína no estructural que luego forma parte de la partícula vírica y que sí aparece en sangre porque se secreta por las células infectadas. Esta preproteína es el HBeAg.
Podemos detectar el DNA del virus también por PCR, que nos permite tanto detectarlo como cuantificar la cantidad de virus en sangre. Entre los anticuerpos, podemos detectar el anticuerpo Anti-HBs (anticuerpos anti antígeno de superficie). Podemos detectar anticuerpos contra el antígeno de la cápsida (Anti-HBc) y contra la preproteína no estructural (Anti-HBe).
Cuando el virus se multiplica, durante la fase aguda de la infección, vamos a tener HBsAg en sangre y también HBeAg. Este último coincide con los picos de replicación del virus. También aparece una elevación de las transaminasas. El primer anticuerpo que aparece es una IgM contra el antígeno C (anti HBc), seguido de la IgG contra este mismo antígeno (IgG anti-HBc). Después empieza a aparecer el anti-HBe, lo que es un buen pronóstico ya que indica que la enfermedad se va a resolver y no se va a cronificar. El anti-HBs es el último en aparecer y lo hace en la fase de convalecencia. Cuando aparece este anticuerpo es que el paciente se ha curado. Esto le proporciona, además, inmunidad.
3 A veces, no siempre, se produce una brecha entre la aparición del HBsAg y la aparición del anti-HBs y en este periodo ventana no vemos nada porque se han formado inmunocomplejos no detectables.
Este periodo lo podemos rellenar con los anticuerpos IgM o IgG anti-HBc. Una persona recuperada de Hepatitis B tendrá anti-HBs e IgG anti-HBc. Los vacunados solo presentan anti-HBs.
Una hepatitis se ha cronificado cuando 6 meses después de la infección sigue produciendo antígeno de superficie. Las transaminasas pueden estar más o menos elevadas, dependiendo de si la enfermedad está activa o no. Habrá IgG anti-HBc. Aparte de haber antígeno y anticuerpo puede haber antígeno E o que se detecte el DNA del virus, en este caso tenemos portadores con replicación del virus. También puede dejar de replicarse, desapareciendo el antígeno HBe y apareciendo el correspondiente anticuerpo (anti-HBe). Esto es una buena señal ya que indica que el paciente está respondiendo y se está curando (portador asintomático). Los enfermos de Hepatitis B pueden oscilar de una fase a otra.
Resumen diagnóstico El tratamiento clásico de las hepatitis ha sido siempre el Interferón que es un antivírico de tipo general y afecta a muchos virus, teniendo actividad también sobre la célula. Es un inmunopotenciador. El inconveniente es que presenta muchos efectos secundarios y la eficacia no es muy alta. La forma habitual de administrarlo es unido a PEG. De esta forma, se conoce como PEGIFNα o interferón-α pegilado. El tratamiento con interferón ha sido insatisfactorio y muchas personas no se han curado.
Hoy en día hay una serie de versiones manipuladas del virus que han permitido estudiarlo y preparar antivíricos. La clave ha sido conocer su replicación. El virus de la Hepatitis B tiene una peculiaridad y es que es un virus con DNA pero utiliza un intermedio de RNA que se encapsida en las partículas víricas dentro de la célula. Este RNA antes de que la partícula salga fuera es transformado en DNA.
4 Esto lo realiza la retrotranscriptasa. Esta enzima es muy similar a la del virus del SIDA. Esto permitió explotar una serie de inhibidores de la retrotranscriptasa ya empleados para el SIDA. Posteriormente se han desarrollado algunos más específicos de la retrotranscriptasa de la Hepatitis B. Los más utilizados son el Entecavir, que es específico y afecta en dos etapas del proceso, y el Tenofovir, que se emplea también para el SIDA, pero es muy eficaz. Por tanto, en el tratamiento de la Hepatitis B solo se emplea un inhibidor de la RT, es decir, no se emplean combinaciones. Estos fármacos han proporcionado niveles muy altos de curación.
En España, el virus de la Hepatitis B infecta fundamentalmente a partir de los 20 años y después, decae. Es más frecuente en hombres que en mujeres y la transmisión está ligada hoy en día a dos conductas de riesgo: contacto sexual y uso de drogas parenterales.
Hepatitis D La Hepatitis D está producida por un virus, en este caso con RNA, que se conoce como virus Δ o deltavirus. Se transmite a través de jeringuillas normalmente. No se conocen bien los datos sobre transmisión sexual. Tiene la peculiaridad de que es un virus defectivo, es decir, no es capaz de multiplicarse por sí solo. El virus Δ requiere siempre la compañía de un virus de la Hepatitis B. El motivo es que el virus Δ es incapaz de sintetizar las proteínas de la envuelta y utiliza las envueltas del virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B fabrica gran cantidad de proteínas de la envuelta. Esto hace que una persona infectada por el virus de la Hepatitis B, pueda contraer el virus de la Hepatitis D.
El virus de Hepatitis D tiene una distribución muy amplia, pero en España es bastante raro. El diagnóstico es muy simple, solamente detectamos anticuerpos contra una proteína del virus.
Detectamos anti-HDV. Con la detección de estos anticuerpos es suficiente para el diagnóstico de la infección. Cualquiera que tenga anticuerpos contra la Hepatitis D, tiene que tener antígenos de 5 superficie del virus de la Hepatitis B (HBsAg). Es importante saber si el contagio se ha producido simultáneamente o no. En caso de que el contagio haya sido simultáneo, hablamos de coinfección.
Si se ha producido la infección en momentos diferentes, hablaríamos de sobreinfección.
Si se produce la coinfección, el paciente estará recién infectado también por el B, por lo que tendrá IgM anti-HBc porque estará en la fase aguda de la hepatitis B. En cambio, si la infección se produce sobre una infección antigua del virus B, no habrá IgM pero sí IgG. El pronóstico es distinto, es decir, cuando hay coinfección, el pronóstico suele ser bueno porque se cree que, si los dos virus infectan a la vez, compiten por la envuelta, y al virus B no le da tiempo a fabricar suficiente. Por tanto, en una coinfección, no suele haber cronicidad. En caso de sobreinfección, el virus de la hepatitis B ha fabricado grandes cantidades de envuelta que se encuentran en el hígado y el virus D se suele hacer crónico. El pronóstico en este caso es muy malo porque se suelen cronificar las dos.
6 Hepatitis C Es un virus con RNA pero, en este caso, es completo. La transmisión también es sérica aunque la transmisión sexual no está muy clara, así como tampoco lo está la capacidad para transmitirse de la madre al hijo.
Se trata de un Flavivirus con una distribución mundial concentrada sobre todo en África, Asia y Oceanía. Aunque en España tengamos cifras más bajas, hay tanta Hepatitis C como B.
La transmisión afecta a los mismos grupos de población, despegando a los 20 años y disminuyendo en personas mayores. También afecta más a hombres que a mujeres. La evolución es similar a la del virus de la Hepatitis B. Tras el contagio tenemos una fase aguda que se puede resolver espontáneamente o puede hacerse crónica. La diferencia son las cifras. En la Hepatitis B hablábamos de un 10% de casos de cronicidad mientras que, en la Hepatitis C, el 75% de los casos se cronifican.
Por tanto, la C es más peligrosa que la B. Los enfermos crónicos pueden mantenerse de forma estable como portadores, pero un porcentaje significativo va degradando el hígado llegando a cirrosis. La cirrosis puede evolucionar hasta fallo hepático, con lo que o se trasplanta el hígado o corre peligro la vida del paciente.
Una peculiaridad es que el virus de la Hepatitis C es un virus carcinogénico, por lo que el desarrollo de la Hepatitis C, puede llevar a cáncer de hígado. La progresión de la enfermedad se ve potenciada por otros factores que puedan dañar el hígado como la ingesta de alcohol o la coinfección con el virus del SIDA.
La evolución de esta enfermedad es muy larga, 20-30 años desde el contagio. Este virus también se parece al B en que durante muchos años ha sido muy difícil cultivarlo. Hoy en día se ha conseguido establecer algunas líneas que sirven para cultivar este virus. El conocimiento del genoma permitió establecer técnicas de diagnóstico. Como no se podían cultivar, lo que se hizo fue, a partir de las secuencias deducidas del genoma del virus, se construyeron péptidos de pequeños fragmentos de proteínas del virus y empleándolos como antígenos se diseñaron métodos de ELISA para buscar anticuerpos.
Hoy en día, el diagnóstico de la hepatitis C se basa en la búsqueda de anticuerpos contra el virus mediante ELISA. El ELISA se debe confirmar mediante la detección de RNA vírico en sangre con una PCR reversa o RT-PCR.
La PCR permite también genotipos el virus. En el virus de la hepatitis C esto se considera importante porque los distintos genotipos tienen diferente pronóstico a la hora del tratamiento. Además, los genotipos tienen diferente incidencia en función del área geográfica. En la zona europea, el 1 es el más frecuente.
El tratamiento clásico de la Hepatitis C se basa en Interferón-α pegilado asociado a Ribavirina que se emplea contra virus RNA. No se conoce muy bien el mecanismo de acción de la Ribavirina. Este tratamiento clásico siempre ha sido un problema porque se tolera muy mal debido a los efectos secundarios. El genotipo 1 responde muy mal a este tratamiento. Sin embargo, conseguir cultivar el 7 virus, ha permitido encontrar antivíricos eficaces. Se han explotado dos dianas, la primera de ellas es una proteína grande que luego se va cortando en proteínas más pequeñas (poliproteína). El procesamiento de la poliproteína por proteólisis es una diana para antivíricos.
La otra diana es el proceso de replicación. Contra estas dos dianas, la proteasa y la replicación, se han desarrollado antivíricos. Los primeros eficaces fueron los inhibidores de la proteasa como el Simeprevir y Grazaprevir.
Estos han sido sobrepasados por los inhibidores de la replicación que detectan dos proteínas necesarias para la replicación que son la RNA polimerasa y un cofactor suyo. Estos inhibidores son el Sofosbuvir y el Daclatasvir. Estos antivirales han demostrado ser los más eficaces de todos. El Sofosbuvir es inhibidor de la RNA polimerasa (NS5B) y el Daclatasvir es inhibidor del cofactor (NS5A).
Estos fármacos se toleran muy bien.
El tratamiento de la Hepatitis C sigue un control. Se parte de conocer el genotipo del virus, conocer la carga vírica en el paciente y el estado del paciente (estado del hígado, otras enfermedades, etc).
Todo esto condiciona el inicio del tratamiento. El tratamiento es muy corto, cuestión de semanas y se mide a lo largo del proceso cómo evoluciona la carga del virus y se hacen controles para ver cómo evoluciona el hígado con el tratamiento. Si ha funcionado, se para el tratamiento y después se hacen controles para ver si ha tenido éxito y el virus ha desaparecido por completo.
Durante tiempo, las transfusiones de sangre han sido una vía de transmisión de hepatitis séricas, pero se ha conseguido eliminar gracias a los controles de sangre y el control de los donantes. A parte del análisis histórico del paciente, se comprueba que la sangre no presenta antígenos de superficie contra la B (HBsAg) ni anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y su RNA (anti-HVC y RNA HVC).
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