TTema 15 - Immunodeficiències (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 4º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2016
Páginas 18
Fecha de subida 20/12/2016
Descargas 9
Subido por

Vista previa del texto

Immunologia Parcial 2 Tema 15 – Immunodeficiencies primàries IMMUNODEFICIÈNCIES PRIMÀRIES (PIDS) 15/12/16 Les immunodeficiències primàries comprenen un grup de malalties clíniques amb una varietat subjacent de mecanismes moleculars i genètics. Hi ha més de 300 PIDs, i una PID comporta una susceptibilitat incrementada a infeccions, però també a la autoimmunitat i al càncer.
La majoria de les PIDs es presenten només amb defectes en les cèl·lules B.
Les classifiquem en primàries i secundàries.
Les immunodeficiències primàries són majoritàriament defectes congènits, presents des del naixement, i de causa genètica (ocasionades per mutacions en gens determinats). Les immunodeficiències secundàries són subsegüents a alguna cosa, com ara infeccions (infecció HIV), fàrmacs ... També causen una elevada susceptibilitat a fenòmens autoimmunitaris i també al càncer; el sistema immune vigila que les cèl·lules pròpies no es transformin en tumorals i les intenta eliminar abans que nosaltres puguem detectar un tumor. Si el sistema immune falla, hi ha més probabilitat que es desreguli el sistema i es desenvolupi un càncer.
En el quesito veiem els percentatges de defectes en les immunodeficiències. Les immunodeficiències combinades són les més greus ja que afecten tant els compartiments de cèl·lules B com els compartiments de cèl·lules T.
Defectes d’adhesió leucocitària (LAD) Aquest tipus d’immunodeficiència primària ve donada per defectes en l'adhesió dels leucòcits. Hi ha mutacions en els gens involucrats en el homing. Les cèl·lules no arriben als llocs de les infeccions. Tenim 3 tipus.
Deficiència d'adhesió leucocitària I (LAD I): mutacions en CD18 (β2). Infeccions bacterianes recurrents. La tipus I és la primera que es va descriure, i ve donada per mutacions en la cadena β2 de les integrines, codificada pel CD18. És una cadena comuna a moltes integrines. Per tant, mutacions en la β2 afecten a diverses integrines. Això porta a infeccions bacterianes recurrents perquè les cèl·lules no poden sortir de la sang i arribar als teixits.
145 Immunologia Parcial 2 Deficiència d'adhesió leucocitària II (LAD II): trastorn congènit de la glicosilació. Hi ha una hipofucosilació de la proteïna CD15s (sialil Lewis X) sobre els neutròfils que deteriora l'etapa de rolling de l'adhesió dels neutròfils. La mutació es troba en el transportador 1 de GDPfucosa. Les infeccions són més lleus en comparació amb la LAD I.
En aquest cas tenim un defecte en un enzim que fucosila certes proteïnes de l’organisme, una de les quals és el sialil Lewis X, que és el lligand de les selectines E i P. Aquest sialil Lewis X que s'expressa no és fucosilat i per això no es pot unir bé als seus lligands, per tant tenim un dèficit / impediment en el homing dels leucòcits.
Les infeccions son menys severes que en el tipus I, però en canvi pot causar retràs mental, del creixement; realment és més greu des del punt de vista fisiològic, perquè aquest enzim també glicosila altres proteïnes.
Deficiència d'adhesió leucocitària III (LAD III): les mutacions es donen en FERMT3, cosa que provoca una activació de les integrines per part de quimiocines defectuosa (disminució de l'adherència a les cèl·lules endotelials). Les plaquetes en LAD III pateixen una disminució en la seva unió al fibrinogen soluble, cosa que provoca hemorràgies.
Aquest tipus ve provocat per mutacions en un gen estrany que provoca una activació de les integrines defectuosa. Les integrines, en estat basal, tenen una afinitat baixa pels seus lligands, han de ser activades per quimiocines per canvis que es donen en el citoesquelet; aquí és on actua aquest gen. Concretament s’uneix a les cadenes β de les integrines. Quan està mutat, no fa això, i per tant tenim infeccions. A més en aquest tipus hi ha hemorràgies perquè hi ha integrines que intervenen en les unions de les plaquetes amb el fibrinogen soluble per fer coàguls, per tant defectes en aquest gen impedeixen la formació dels coàguls.
Són 3 tipus de defectes on la cèl·lula en sí no és que no funcioni malament, sinó que no arriba on esta la infecció.
146 Immunologia Parcial 2 Malaltia granulomatosa crònica (CGD) La CGD ve causada per una deficiència en la NADPH oxidasa fagocítica, donant com a resultat una absència o insuficiència de la producció de derivats de l'oxigen (peròxid d'hidrogen, radicals lliures...) i això comporta una “no explosió respiratòria” (alteració de la destrucció microbiana).
En aquest cas, sí que es veuen afectades les cèl·lules del sistema immune, els fagòcits. En aquesta malaltia hi ha una deficiència en la cadena enzimàtica que sintetitza els radicals lliures d’oxigen involucrats en destruir els patògens fagocitats pels fagòcits.
Els fagòcits fagociten els patògens i són incapaços de fer l’anomenat 'estallido respiratorio' que és el que provoca l’alliberament de peròxid d’hidrogen, radicals d’oxigen i per tant fagociten però no poden matar els bacteris.
Això provoca la formació de granulomes; tenim macròfags fagocitant però no poden eliminar, i formen estructures que son els granulomes.
La CGD es caracteritza per infeccions bacterianes i fúngiques severes recurrents i la formació de granulomes en els teixits. Són infeccions que no es poden controlar pel sistema immune innat.
La NADPH oxidasa és un sistema multicomponent que transfereix un electró a l'oxigen molecular per formar O2-. Bàsicament, es veu afectada la NADPH oxidasa, un complex situat a la membrana del mitocondri, que està formada per diferents subunitats. Defectes en qualsevol d’aquestes subunitats evita que aquesta NADPH oxidasa pugui agafar el NADH i formar els reactius moleculars de l’oxigen.
147 Immunologia Parcial 2 És una malaltia fàcilment detectable per citometria de flux.
El que es fa és dur a terme un test d’oxidació.
Si incubem neutròfils amb els estímuls corresponents en un donant sa, veuríem que aquest reactiu és oxidat pels fagòcits i genera fluorescència. En canvi el pacient és incapaç d’oxidar la rodamina 123. Per tant el test d’oxidació permet determinar si hi ha un defecte en la formació de radicals d’oxigen per part dels fagòcits.
148 Immunologia Parcial 2 Deficiències en el sistema del complement Malalties on hi ha defectes en el sistema del complement. Podem tenir defectes en molts dels components del complement: 15 o 20 de les immunodeficiències són degudes a algun component del complement, ja que n’hi ha molts i qualsevol d’ell, en estar mutat, pot donar immunodeficiències caracteritzades per diferents aspectes clínics en funció del gen mutat.
Les presentacions clíniques més comunes dels pacients amb deficiències del sistema del complement són les infeccions recurrents per bacteris encapsulats, infeccions recurrents per Neissèria i malalties autoimmunes sistèmiques.
De normal, els bacteris són eliminats eficientment pel sistema del complement (per opsonització). Les espècies del gènere Neissèria són fàcilment eliminades (són susceptibles a ser eliminades) per la lisi del complement. Per tant, si falla c6, c7 c8 o c9, els pacients presenten infeccions específicament per Neissèria més que per altres tipus de bacteris.
Com és que defectes del complement poden donar autoimmunitat sistèmica? Perquè el sistema del complement també jugava un paper important en l’eliminació dels immunocomplexes; si el sistema falla, aquest rol també.
Les poblacions amb manifestacions d’aquest malaltia tenen una incidència molt més gran de deficiència del complement. Per exemple: en els pacients amb SLE (Systemic lupus erythematosus), la incidència de la deficiència de C2 és gairebé 1% (100 vegades més gran que la població general). La deficiència del complement es troba en aproximadament un 20% dels pacients amb infeccions disseminades de Neissèria recurrents.
Les deficiències del complement es detecten fàcilment per assajos de screening hemolítics: es fan les proves CH50 i AH50 per determinar la dilució del sèrum dels pacients necessària per a la lisi del 50% dels eritròcits sensibles a la via clàssica (CH50, classic hemolisis 50) o la via alternativa (AH50, alternative hemolisis 50). La deficiència de qualsevol subcomponent C1, o qualsevol dels altres components de la via clàssica (C2-C8) donarà lloc a poca o nul·la lisi en la prova CH50. En l'assaig de AH50, s’observa poca o nul·la lisi si hi ha deficiència pel factor D, la properdina, o qualsevol dels components C3-C9.
Són proves que mesuren el 50% d’activitat enzimàtica del complement en les dues vies del complement. És una prova on tenim eritròcits d’una altra espècie sensibilitzats amb anticossos (complex antigen – anticòs) i s’incuben en sèrum i es veu si el sèrum d’un individu és capaç de lisar les cèl·lules.
Els antibiòtics profilàctics i la immunització (vacunació) s'han de considerar en individus deficients del complement. Els pacients que tenen deficiència del complement es poden tractar de forma profilàctica donant antibiòtics o vacunar-los per contrarestar les deficiències.
149 Immunologia Parcial 2 Tot seguit tenim un diagrama de flux per l'avaluació de les deficiències dels components heretats utilitzant assajos d’screening hemolítics per la via clàssica (CH50) i l’alternativa (AH50).
És un algoritme diagnòstic senzill. El que es fa al laboratori és: prova de CH50. Si surt disminuïda i l’alternativa surt normal, sospitarem de deficiència en factors exclusius de la via clàssica (no compartits). Si tenim les dues baixes, sospitem de factors compartits entre les dues que són c3, i tots els de la via final (els que formen el complex de membrana).
Si el CH50 surt normal i el AH50 també surt normal, sospitem de la via de les lectines.
En aquesta taula tenim els diferents dèficits en el complement, el defecte resultant i les associacions clíniques.
El dèficit de c3 és el dèficit mes greu. És un component central i intervé tant en la via clàssica com en l’alternativa. El dèficit dels primers components del complement (sobretot c1, i també c4) donen una associació forta a tenir el lupus eritematós sistèmic. El lupus és una malaltia relacionada amb la hipersensibilitat de tipus 3 i mediada per immunocomplexes. Un dèficit en aquests components fa que no es pugui activar la via clàssica, i per tant no es poden activar els components que eliminen els immunocomplexes – d’aquí les manifestacions autoimmunitàries.
Mutacions en factors reguladors complement donen altres infeccions.
del 150 Immunologia Parcial 2 Deficiències d’anticossos – defectes en l’activació i desenvolupament de cèl·lules B Parlarem dels defectes en la immunitat adaptativa, principalment de les deficiències en anticossos, les més freqüents dins les immunodeficiències primàries. Bàsicament, tenen en comú la incapacitat de produir anticossos suficients per part del a immunitat humoral, per tant hi ha una protecció inadequada de l’hoste.
Les malalties de deficiència primària d'anticossos es caracteritzen per la incapacitat del sistema immune humoral per produir quantitats suficients d'anticossos protectors per protegir adequadament l’organisme.
L’agammaglobulinèmia lligada al cromosoma X (XLA) i les agammaglobulinèmies autosòmiques (AGM) són el resultat d’una errada a l’hora de generar un BCR funcional. També tenim els síndromes d’híper-IgM (HIGM) que resulten d'una falta en la participació i les interaccions adequades dels anticossos amb les cèl·lules T o provocades per interrupcions en els gens que permeten la recombinació, el canvi de classe o la hipermutació somàtica.
Finalment, la immunodeficiència variable comuna (CVID) reflexa un fracàs selectiu o generalitzat per passar de l'etapa de cèl·lules B immadures a l'etapa de cèl·lules plasmàtiques.
Aquí tenim un esquema general de la maduració de les cèl·lules B. En funció del gen mutat, tindrem un stock maduratiu abans o després en el desenvolupament.
En aquest esquema tenim la maduració de les cèl·lules B. Com sabem, la formació del receptor pre-BCR és un checkpoint important en el desenvolupament. Està format per una cadena µ i les cadenes substitutes de les cadenes lleugeres, les surrogate ligth chains.
Mutacions en aquests gens provoquen que no tinguem cèl·lules B perquè, com no es pot formar la cadena substituta, no poden passar el checkpoint i es moren totes.
Dos dels gens importants en aquest procés són la BTK i la BLNK, la primera tyrosine kinase de Bruton i la segona B-cell linker, quinases claus en el desenvolupament de les cèl·lules B.
Mutacions en la BTK donen una agammaglobulinèmia; no hi ha cap tipus de gammaglobulina en sèrum. Per tant, defectes en les molècules BCR o molècules de senyalització/regulació ens donen que no tenim cèl·lules B circulants, tenim una manca completa de gammaglobulines.
151 Immunologia Parcial 2 Si els defectes es donen en estadis més tardans, faran que en perifèria veiem cèl·lules B tot i que no funcionin adequadament. Les primeres formes per tant són més greus perquè provoquen una manca completa de gammaglobulines. Es diferencia doncs entre agammaglobulinèmia i o hipogammaglobulinèmia (disminució dels nivells d’anticossos).
Així doncs: Els defectes en els components de la pre-BCR o en molècules de senyalització downstream del receptor (BTK i BLNK) condueixen a un bloqueig primerenc del desenvolupament, cosa que resulta en una agammaglobulinèmia.
Els defectes en les etapes posteriors de la diferenciació de les cèl·lules B dependents d’antigen condueixen a malalties amb diferents graus d’interrupció en la producció d'anticossos.
I clínicament, què passa? Tenim infeccions bacterianes recurrents (la immunitat humoral sobretot protegeix en front a malalties per bacteris). També tenim infeccions virals recurrents (el paper més important aquí el tenen les cèl·lules T). Si no hi ha col·laboració entre cèl·lules T i B, també tindrem infeccions virals recurrents. Aquí tenim al quadre de les principals característiques clíniques dels pacients.
152 Immunologia Parcial 2 Agammaglobulinèmies En tenim dues de principals: L’agammaglobulinèmia lligada al X, també anomenada agammaglobulinèmia de Bruton, ve causada per mutacions en el gen que codifica un enzim anomenat tirosina quinasa de Bruton (BTK) que resulten en un fracàs de la maduració de les cèl·lules B un cop superada l'etapa de cèl·lules pre-B.
Està involucrada en la senyalització intracel·lular del BCR. Si el BCR no senyalitza, les cèl·lules B no sobreviuen. Les cèl·lules no passen de l’estadi pre-B i per tant no tenim cèl·lules B en perifèria.
Aquest enzim està codificat en el cromosoma X i per tant és una agammaglobulinèmia associada al X, i com a tal, predomina en nens. Les dones generalment són portadores, però en ser recessiva l’al·lel mutat no desenvolupa la clínica característica. Com en els pares sí que es manifesta, de normal no neixen nenes malaltes perquè es fan diagnòstics prenatals sabent de la malaltia pel pare.
Després tenim les formes autosòmiques recessives de l’agammaglobulinèmia que poden vincular-se principalment a defectes en la senyalització de pre-BCR. Els gens mutants que s'han identificat en aquest context inclouen gens que codifiquen la μ (IgM) de la cadena pesada, la cadena lleugera substituta λ5, Igα (un component de senyalització de la pre-BCR i BCR) i BLNK (una proteïna adaptadora downstream de la pre- BCR i BCR).
Les formes autosòmiques recessives són per defectes en la senyalització del pre-BCR o en la formació del pre-BCR (per exemple, mutacions en la cadena µ o la λ5, que és una substituta, o en les Ig α i β que són les que generen la senyalització). Tindríem una manca completa de cèl·lules B en perifèria.
153 Immunologia Parcial 2 Síndrome Híper – IgM La síndrome d'híper – IgM lligada al cromosoma X ve causada per mutacions en el gen que codifica la molècula efectora de cèl·lules T, la CD40L. Això comporta un switching defectuós de les cèl·lules B, i per tant el principal isotip detectat en sang és IgM (ni hi pot haver canvi de classe).
Els pacients amb síndrome d'híper – IgM lligada al cromosoma X també mostren defectes en la immunitat mediada per cèl·lules, amb un augment de la susceptibilitat a la infecció pel microbi fúngic intracel·lular Pneumocystis jiroveci. Això és perquè CD40L també està implicat en l'activació de cèl·lules T dependent dels macròfags i les cèl·lules dendrítiques.
Si avancem en el desenvolupament en les cèl·lules B, ens trobem el síndrome d’híper IgM. La molècula mutada que la causa té un paper important en la interacció B –T i per això aquests pacients tenen en sèrum molta més IgM del normal que la resta de classes. En respostes d’alta afinitat d’anticossos, hi ha canvi d’isotip, hipermutació somàtica, i maduració de l’afinitat; en aquesta malaltia aquests processos no es poden dur a terme. A part de per mutacions en CD40L, també es poden donar en CD40 (però són més freqüents les mutacions en CD40L).
També hi ha defectes en la immunitat adaptativa mediada tant per la humoral com la cel·lular, perquè la col·laboració T-B és inefectiva.
La AID (adenosin deaminasa) també és un component important en la hipermutació somàtica. Defectes en la AID també donen una síndrome d’híper IgM.
Immunodeficiències severes combinades (SCIDs) Parlem de les immunodeficiències combinades severes, també coneguts com nens bombolla.
Fins ara, totes les que hem vist preservaven les cèl·lules T funcionalment (es veien afectades per altres coses, però hi eren). Aquí bàsicament tant la resposta T com la B estan molt disminuïdes o absents del tot. Es deu a problemes en el desenvolupament dels limfòcits T.
Parlarem d’immunodeficiències que afecten tant la immunitat humoral com la cell mediated i s'anomenen immunodeficiències combinades severes (SCID).
154 Immunologia Parcial 2 Les SCID resulten en trastorns en el desenvolupament de limfòcits T amb o sense defectes en la maduració de cèl·lules B. Quan no hi ha bloqueig en el desenvolupament de cèl·lules B, el defecte en la immunitat humoral és causa de l'absència d'ajuda de cèl·lules T.
Alguns SCIDS no impedeixen la generació de cèl·lules B, però si no tenim cèl·lules T, les cèl·lules B tampoc serveixen de res, perquè no poden fer hipermutació, ni canvi d’isotip...
Per tenir un SCID és necessari que les cèl·lules T estiguin afectades, amb o sense afectació de les B. quan no hi ha bloqueig en el desenvolupament de les cèl·lules b, el bloqueig és degut a que no hi ha col·laboració amb les T.
Aquí tenim un esquema general de com, a partir d’un CLP, es formen les cèl·lules B i les T. Mutacions en qualsevol dels gens descrits poden donar un SCID. Evidentment, els SCIDS afecten a nadons molt petits, de mesos. És un problema mèdic important perquè sense transplantament de moll d’os estan condemnats a morir; necessiten repoblar el sistema immune de nou. Si no, qualsevol virus no patogènic per una persona immunocompetent els pot matar.
155 Immunologia Parcial 2 Les SCID les classifiquem en funció de si hi ha cèl·lules T, B i NK. Les SCID més letals són les T-, B-, NK-.
- - - T B NK SCID Mutacions que poden donar aquest fenotip: - - Mutacions en AK2: absència de tots els llinatges de limfòcits. Infeccions disseminades per fongs en una etapa molt primerenca de la vida. AK2 és un enzim molt important per la diferenciació dels leucòcits.
Mutacions en ADA: tots els llinatges de limfòcits podrien veure’s afectats per l'acumulació de metabòlits tòxics. Altres òrgans i teixits també es poden veure afectats (cervell, esquelet, fetge, ronyons...).
Destaquem la deficiència de AK2 i ADA, però no són els únics que podrien causar aquest fenotip. AK2 són les sigles d’adenilat kinasa 2, i causa una SCID que es diu disgenèsia reticular.
AK2 és un enzim important per la diferenciació dels leucòcits i està a dalt de tot de la CLP. No permet la diferenciació a CLP, per tant no permet la diferenciació a cap població.
ADA és un enzim involucrat en la detoxificació de nucleòtids. El que passa si no hi ha l’enzim és que s’acumulen metabòlits tòxics que afecten els leucòcits que s’estan desenvolupant. Els nucleòtids estan en totes les cèl·lules. ADA també es manifesta amb afectacions a altres teixits.
156 Immunologia Parcial 2 + T- B NK- SCID En aquest cas tenim cèl·lules B. Mutacions que la poden causar: Mutacions en IL2RG (γc), mutacions en la cadena gamma comuna del receptor de la IL2. És la causa més comuna de SCID. Aquesta mutació resulta en una incapacitat per part d'IL-7 d’estimular el creixement dels timòcits immadurs. El receptor d'IL-15, que és necessari pel desenvolupament de les cèl·lules NK, també utilitza la cadena de senyalització γc.
IL2 és un trímer. Recordem que la cadena γ i β eren constitutives i l’α s’activava durant el desenvolupament. Es diu γ comuna perquè també forma part del receptor de moltes citocines.
Aquí està mutada i per tant afecta el desenvolupament de cèl·lules T i també de NK. La principal causa és que la IL7, que és molt important en el desenvolupament de les cèl·lules T, és incapaç d’unir-se al seu receptor perquè necessita la cadena γc i per tant no senyalitza correctament.
El receptor de la IL15 també usa la cadena γc, ja que repetim que és una cadena la cadena γ que apart de la IL2 forma part d’altres receptors de quimiocines. Les cèl·lules B no es veuen afectades per la IL7 i la IL15, no estan involucrades en el desenvolupament de les cèl·lules B i per tant aquestes es preserven.
Seria un SCID lligat al cromosoma X perquè el gen mutat està al X, per tant casi tots els pacients són nens amb una mare portadora silent.
El mateix fenotip es dóna també per JAK3. La IL2Rγ utilitza la tirosina quinasa JAK3 per dur a terme senyalització intracel·lular. Mutacions en JAK3 donen un fenotip SCID pràcticament indistingible del causat per deficiència de IL2Rγ. La principal diferència és que l'herència JAK3 segueix un patró autosòmic recessiu (mentre que en IL2RG estava lligada al cromosoma X).
JAK3 és una kinasa que està just per sota la senyalització de la γc. En l’esquema següent tenim tots els receptors que tenen la cadena γc en color blau.
157 Immunologia Parcial 2 La JAK3 és una quinasa que s’uneix a la γc i per tant en aquests casos la γc és correcta però no hi ha la kinasa i per tant no pot senyalitzar correctament. El fenotip clínic és pràcticament igual en mutacions en els dos gens. La diferència principal és que el primer està al cromosoma X i l’altre és autosòmic, per tant si ho presenta una nena sospitarem de JAK3.
+ T- B- NK SCID Mutacions en RAG1 / RAG2 són la causa més comuna de la SCID T- B- NK+. Aquesta deficiència només afecta el sistema immunològic. Els RAG1 i RAG2 estan involucrats en el reordenament dels receptors d’antígens. No tenim ni T ni B però sí que tenim NK, perquè tenen receptors de la línia germinal que no reordenen. RAG1 i RAG2 són imprescindibles en el reordenament del BCR i del TCR.
Característiques: ✓ Augment de la sensibilitat a la irradiació. A més d’SCID, també tenen sensibilitat a la radiació perquè no poden reparar trencaments de doble cadena.
✓ Microcefàlia, trets facials inusuals, creixement retardat i diversos graus de desenvolupament retardat també són comuns.
✓ Augment del risc de neoplàsia limfoide.
Una incapacitat per recombinar correctament els segments gènics V(D)J interfereixen amb la formació de receptor de cèl·lules T i B, cosa que perjudica greument la maduració i funció de les cèl·lules T i B. En contrast, les cèl·lules NK, que no requereixen de reordenament gènic V(D)J, no es veuen afectades.
158 Immunologia + Parcial 2 + T- B NK SCID El TCR inicia la senyalització a través de l'activació de les cadenes invariants CD3. Les mutacions en el complex CD3 o en la seva cascada de senyalització downstream sovint causen deficiència de cèl·lules T. Les cèl·lules B i NK no depenen d'aquesta via.
En aquest cas tenim cèl·lules B, no tenim cèl·lules T però sí que tenim cèl·lules NK, per tant vol dir que ha d’afectar específicament a les cèl·lules T, però no a les NK. La majoria de gens de la taula són els que formen part del complex TCR o específicament de la IL7 perquè és molt important pel desenvolupament de les cèl·lules T. Per exemple, en el complex del TCR tenim heterodímers de les subunitats δ, ε i γ, tot i que γ no està a la taula, i també tenim els homodímers ζ. Tot això impedeix la senyalització que afavoreix el desenvolupament de les cèl·lules T o el receptor de la IL7. Les B i NK no depenen del TCR en cap moment del desenvolupament.
159 Immunologia Parcial 2 Immunodeficiències causades per defectes en l’activació de cèl·lules B i T Aquí tenim un resum del que hem vist fins ara: defectes en els moments en què les cèl·lules T i B col·laboren, les mutacions AID o CD40 que donen el síndrome d’híper IgM... etc.
Defectes en l’activació de les cèl·lules T Hem vist doncs defectes en el desenvolupament de les cèl·lules (SCID) que eviten que hi hagi T funcionals , i defectes com les agammaglobulinèmies, que ho evitava per les cèl·lules B.
Després tenim les deficiències que fan que es formin però que no funcionin. Per exemple: en la taula, el primer (Bare) es dóna perquè els CD4 no expressen MHC de classe II, per tant no poden mostrar pèptids i fer la col·laboració T-B. També hi ha la deficiència de classe I i les CD8 que fa que no puguin reconèixer pèptids. Després tenim deficiències en la senyalització, no en el TCR sinó en molècules purament de senyalització, però diu el ruyer que no cal entrar.
160 Immunologia Parcial 2 Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Els síndromes Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HLH) són un grup de trastorns d'immunodeficiència que posen en risc la vida en els qual les cèl·lules NK i els CTLS són defectuosos en la seva capacitat de matar cèl·lules infectades per infeccions virals. Les infeccions virals no són eliminades i hi ha una activació de macròfags excessiva. Una característica d'aquests trastorns és la ingestió de les cèl·lules vermelles de la sang pels macròfags activats (hemofagocitosis).
Les mutacions en el gen de la perforina són la causa més comuna de HLH, però també trobem mutacions en gens que codifiquen per la maquinària cel·lular que participa en l'exocitosi de grànuls.
És una malaltia molt estranya en què hi ha defectes en la via de formació i secreció de grànuls. Quan es formen els grànuls, en la via de formació, alliberació i fusió hi ha proteïnes involucrades que poden estar mutades. Això provocaria que les NK i els CTLs no puguin matar, i per tant les infeccions virals no són eliminades convenientment.
Què passa: les CD8+ i les NK no poden matar, i per tant els macròfags se sobreactiven, hi ha una activació excessiva macrofàgica que fa que hi hagi una hemofagocitosi, és a dir, una fagocitosi dels propis hematies. Els fagòcits estan tant activats que fagociten hematies. La causa poden ser mutacions en diferents proteïnes.
161 Immunologia Parcial 2 The autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) La síndrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) és una síndrome infantil que resulta en una desregulació de les cèl·lules immunes, i inclou autoimmunitat, hipergammaglobulinèmia, limfadenopatia i limfocitosi. La limfocitosi reflecteix una expansió de la població de cèl·lules T inusual. Hi ha reordenament TCR-α/β però no tenen expressió dels co-receptors de CD4 o CD8 (cèl·lules T doble negatius o DNT). La majoria d'aquests pacients tenien mutacions en FAS.
Recordem que FAS el que fa en condicions normals és conduir els limfòcit defectuosos perquè entrin en apoptosi, i per tant si està mutat no hi ha aquesta apoptosi; és un component crític per la patogènesi de la malaltia.
Aquesta malaltia d’immunodeficiència té una vessant de l’autoimmunitat; hi ha una desregulació immunitària que inclou l’autoimmunitat. La causa subjacent són mutacions en gens que intervenen en l’apoptosi. L’apoptosi és un mecanisme fisiològic important en la contracció de la resposta immune, en l’eliminació dels immunocomplexes, etc.
Hi ha una expansió inusual de les cèl·lules T per mutacions en FAS (receptor de mort que provoca apoptosi). Aquesta apoptosi defectuosa dóna peu a una limfoproliferació (ganglis molt inflamats). És una proliferació no maligna de les cèl·lules T perquè ningú les elimina, hi ha dèficit en l’apoptosi fisiològica.
En aquest quadre veiem que poden haver mutacions en FAS, FAS lligand o també en algunes caspases (totes involucrades en l’apoptosi).
Overview de les PIDs 162 ...

Comprar Previsualizar