2. Comportaments cel·lulars bàsics implicats en el desenvolupament (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura Biologia del desenvolupament
Año del apunte 2016
Páginas 11
Fecha de subida 13/03/2016
Descargas 33

Vista previa del texto

2. COMPORTAMENT DESENVOLUPAMENT CEL·LULARS BÀSICS INVOLUCRATS EN EL El desenvolupament és complicat però hi ha uns quants “trucs” que utilitzarem per a entendre’l i, entendre el desenvolupament en aquest cas vol dir: predicció.
Truc 1 Els productes gènics, i les molècules en general, poden fer un nombre limitat de coses:  Unir-se (molècules amb estructures complementàries que encaixen, interaccions electromagnètiques...). Aquestes unions en molts casos són específiques, i aquesta especificitat depèn de la forma de la molècula.
 Canviar de conformació, físicament o química. Els canvis conformacionals són canvis en la disposició dels àtoms dins de la molècula.
 Moviment actiu o passiu. Típicament les molècules es mouen de forma passiva, tot i que també hi ha certes molècules que es mouen de forma activa perquè, per mitjà de la hidròlisi d’ATP, es van produint canvis conformacionals que fan que la molècula es mogui en l’espai.
 Catalitzar reaccions (però en pocs grups funcionals). La catàlisi és un tipus d’unió. Els enzims s’uneixen d’una forma especifica a la molècula en l’estat de transició. A una molècula estable li uneixes una molècula inestable que és precisament una molècula de transició de la reacció que vols catalitzar.
No hi ha gens de la intel·ligència, ni gens de la memòria, ni de la fe... tota la “informació” d’un gen està en:  Amb qui fa aquestes coses que la molecula pot fer (amb quines molècules s’uneix i quines reaccions catalitza)  En quines condicions fisicoquímiques es dóna aquesta interacció (pH, temperatura....)  Com canvien aquestes coses que poden fer les molècules quan pateixen un canvi conformacional.
Cada proteïna és com un petit ordinador que fa una petita computació a nivell de productes gènics individuals.
Quan rep inputs externs (unió a altres molècules (cAMP, Ca2+, PIP, altres proteïnes) o modificació química (fosforilació, clivatge...)), l’input provoca un canvi conformacional, l’output, que afecta a totes les accions que la molècula pot fer: a qui s’uneix aquesta proteïna (especificitat), quines reaccions pot catalitzar o rebre, si es mou o no i com.
La relació entre output i input és específica i depèn de l’estructura tridimensional de la proteïna.
És per això que diem que tenim una computació. Aquesta computació és senzilla, pocs inputs i pocs outputs. I per aquest motiu podem dir que els gens no fan coses macroscòpiques.
La complexitat dels processos biològics no vindria de les proteïnes en sí sinó del fet de com aquestes proteïnes s’organitzen en xarxes.
Aleshores totes aquestes interaccions i canvis es donen en base a xarxes d’interaccions entre molècules: xarxes genètiques.
A aquest nivell es donen computacions més complexes empalmant les computacions senzilles de cada gen en xarxes.
1 Truc 2 Les cèl·lules poden fer només un nombre limitat de coses:  Mitosi  Es mouen  Poden entrar en apoptosi  Poden créixer d’una forma polar o no polar.
 Poden unir-se a altres cèl·lules o a la matriu extracel·lular, i aleshores canviar la forma  Poden diferenciar-se o canviar d’estat (canvi en el que fa)  Secretar senyals i matriu extracel·lular  Contraure’s Fenomenològicament, el desenvolupament es pot descriure merament dient on i quan s’activen aquestes coses que les cèl·lules fan.
Perquè hi hagi formació de patró és absolutament imprescindible que hi hagi algun canvi en aquests comportaments cel·lulars.
Els canvis en el comportament cel·lular (moviment o canvi d’estat) venen de la comunicació molecular (secreció de productes a l’espai extracel·lular) (o per forces) entre cèl·lules. De fet, podem entendre el desenvolupament sense gens sabent només com respon cada cèl·lula a aquests senyals.
Computació cel·lular: És equivalent al que succeeix a nivell gènic però les respostes són a nivell de comportaments cel·lulars.
Els inputs són:  Senyals moleculars extracel·lulars o difusibles enviades d’altres cèl·lules o enganxades a la matriu extracel·lular. No difonen com a tal però, com la matriu extracel·lular es pot moure perquè es degrada o per acció mecànica d’altres cèl·lules, poden desplaçar-se una mica.
o enganxades a la membrana cel·lular de manera que només afecten a les cèl·lules en contacte amb aquesta.
 Tensió mecànica Els outputs són quins d’aquests comportaments cel·lulars s’activen o amb quina intensitat. És la resposta al senyal rebut. També és l’expressió de gens específics de la diferenciació cel·lular.
La resposta pot ser:  Enviar noves senyals per a les altres cèl·lules.
 Canviar els receptors de membrana de forma que es rebran diferents senyals.
Quina resposta dóna una cèl·lula a uns inputs donats depèn de les xarxes genètiques internes i de la seva història (gens expressats (especialment FTs), estat metabòlic, morfologia de la cèl·lula i tipus d’unió al substrat). Les forces afecten a l’expressió i la percepció de les forces en funció de la forma i de com de fort estigui unida la cèl·lula al substrat.
2 La qüestió és, aleshores, per quins mecanismes globals s’organitzen totes aquestes coses que les cèl·lules i les molècules fan per a produir les transformacions de patró, com s’organitzen en xarxes per a explicar-lo.
Sabem que els gens s’organitzen en xarxes, no hi ha gens mestre que expliquin un patró o una part del cos. Però, com s’organitzen aquestes xarxes, d’una manera ben organitzada o bé d’una forma més relaxada i “sorollosa”? Totes aquestes percepcions tenen algo de cert, perquè les xarxes es poden organitzar de moltes maneres: jeràrquica recíproc.
Propietats biomecàniques de les cèl·lules Repulsió Dues cèl·lules, com la majoria d’objectes físics, no poden ocupar el mateix espai perquè hi ha una repulsió per qüestions electromagnètiques que fa que es doni una exclusió de volum.
Si agafem una cèl·lula i l’empenyem contra una altra, es formarà una mena d’invaginació perquè hi ha matèria que s’està desplaçant cap als costats, es generarà una força que serà proporcional al volum desplaçat.
Epitelial Mesenquimal Elasticitat Si agafem una cèl·lula i l’estirem, un cop deixem de fer-ho hi ha una força de restauració que fa que la cèl·lula torni a l’estat inicial.
Epitelial Mesenquimal Adhesió L’adhesió és més o menys específica depenent de les molècules d’adhesió que hi hagi a la membrana. Hi ha un mínim d’adhesivitat a totes les cèl·lules. A la pràctica, la part externa de la cèl·lula té una força que farà que s’enganxi amb una altra cèl·lula. Es comportaran fins a cert punt com si fossin una sola cèl·lula en el sentit mecànic, així si estirem d’una altra es desplaçarà també.
3 Epitelial Mesenquimal Contracció Ve donada per l’esquelet d’actina i miosina. Al còrtex de la cèl·lula, els microfilaments d’actina s’estructuren i és el seu desplaçament el que fa que la cèl·lula es contragui. Si per la part de dalt es contrau, per la part de baix s’expandirà, de manera que canviarà la forma. S’expandeix com a resposta mecànica passiva.
Epitelial Mesenquimal Forma cel·lular en epitelis Les cèl·lules tenen estructures 2D o 2,5D gràcies a l’adhesió ordenada.
Els components del citoesquelet són: els microfilaments d’actina, els microtúbuls i els filaments intermedis.
Els microfilaments d’actina són polímers formats per dos filaments enrotllats helicoïdalment de la proteïna actina. Són estructures flexibles, bastant inestables i constantment creixent i decreixent, que s’organitzen en xarxes bidimensionals i tridimensionals. Hi ha per tota la cèl·lula però sobretot al còrtex, just per sota de la membrana. Les protuberàncies es mantenen justament pels microfilaments d’actina.
Els microtúbuls són cilindres llargs i buits per dins fets de la proteïna tubulina. Són més rígids que els microfilaments d’actina i radien des del centre cap a la perifèria de la cèl·lula, generant-se als centríols.
A mamífers, entre altres animals, tenim els filaments intermedis, que tenen una estructura aparentment més caòtica. Connecten desmosomes (punts d’unió entre cèl·lules) de forma que el conjunt de cèl·lules es comporten d’una manera més coherent mecànicament.
A més a més, transmeten les forces d’estirament. Els filaments intermedis són típics d’epitelis però també a neurones. A altres animals, la funció dels filaments intermedis estan mediats de certa manera pels microfilaments d’actina.
4 Forma de la cèl·lula mesenquimàtica A les cèl·lules mesenquimàtiques no hi ha filaments intermedis, només presenten microtúbuls (en verd) i microfilaments d’actina (en vermell).
Els fibroblast són cèl·lules més o menys independents que estan en un teixit laxe (amb poques cèl·lules). Les projeccions de la cèl·lula tendeixen a estar enriquides amb microfilaments d’actina, sobretot a les regions que s’uneixen a la matriu extracel·lular.
Si tenim molta matriu i haurà molta adhesió. Les cèl·lules interaccionen mecànicament mitjançant la matriu extracel·lular, de manera que els fibroblast es comuniquen per mitjà de la matriu i, conseqüentment, el seu comportament mecànic no és tant coherent.
Com més densitat de cèl·lules més forma arrodonida tindran aquestes perquè més contacte entre cèl·lula hi haurà i ja no estaran enganxades a la matriu extracel·lular.
Hi ha cel que poden passar d’epitelials a mesenquimàtiques i a l’inrevés. Es mes fàcil passar de mesènquima a epiteli que al reves perquè als epitelis l’estructura és molt més organitzada.
Al 90% del desenvolupament té en un context d’epiteli i mesènquima.
Les propietats mecàniques del embrions es redueixen a les propietat mecàniques dels epitelis i mesènquimes.
Al principi de tot, no hi ha matriu extracel·lular, només un embrió que es divideix.
Les seves propietats són mes o menys iguals a les d’un fibroblast, però a un fibroblast d’alta densitat.
No hi ha epiteli perquè no hi ha prou cèl·lules en un embrió.
Els comportaments cel·lulars en més detall Divisió cel·lular La divisió cel·lular no sempre s’acompanya de creixement cel·lular.
No es dóna casi mai en el clivatge (mai a C. Elegants ni a l’embrió temprà de Xenopus).
El volum global de l’embrió no pot augmentar a causa de la coberta rígida que l’envolta, només un cop es dóna l’eclosió de l’ou. A organismes sense aquesta coberta rígida, en canvi, l’embrió sí pot augmentar de volum.
La divisió cel·lular està bastant regulada, i depèn una mica de l’espècie però, en general, es divideixen les cèl·lules en uns moments concrets i en unes direccions concretes. La direcció de la divisió cel·lular a organismes petits està molt regulada ja que, si tens poques cèl·lules, un petit error fa que un 20% de teu cos estigui mal fet. En canvi, a organismes amb moltes cèl·lules té més importància el conjunt i no tant les cèl·lules en particular.
Les cèl·lules es divideixen perquè senyals extracel·lulars que així s’ho indiquen.
Típicament els factors que estan distribuïts a l’oòcit afecten a la divisió cel·lular d’una manera asimètrica (al pol animal la divisió és més ràpida que al vegetal).
5 Normalment, la cèl·lula necessita estar unida a un substrat per a dividir-se tot i que es desenganxen una mica per a poder fer-ho.
Les forces en sí afecten a la divisió: si una cèl·lula està sota molta compressió, no pot dividir-se perquè no disposa d’espai per a expulsar la cèl·lula filla.
Recordem que la divisió acostuma a estar molt regulada. De fet, si es produeix d’una manera descontrolada, dóna lloc a càncer. No obstant, a vegades es dóna un creixement una mica descontrolat a primeres etapes embrionàries. La placenta, per exemple, creix d’una manera incontrolada dins de la mare.
Adhesió específica Las cadherines són proteïnes de membrana i la seva part extracel·lular és la que permet la unió. La seva funció és mediar unions entre cèl·lules, típicament a epitelis.
La part extracel·lular s’uneix amb les parts extracel·lulars d’altres cadherines. Es tracta, per tant, d’una unió homoespecífica. El domini citosòlic interacciona amb molècules que permeten la transducció del senyal fins i amb microfilaments d’actina. En el cas dels mamífers, s’uneixen a filaments intermedis.
Aquesta adhesió específica permet la coherència als epitelis.
Les integrines medien la unió entre les cèl·lules i la matriu extracel·lular (entramat de proteïnes i glicosacàrids) i també s’uneixen a microfilaments d’actina. No obstant, la unió entre la integrina i els microfilaments d’actina està mediada per altres proteïnes que, quan hi ha un moviment relatiu de la cèl·lula respecte a la matriu extracel·lular, canvien de conformació per la pròpia força de manera que poden transduir senyals i canviar l’expressió. Per tant, les forces en sí afecten l’expressió gènica.
Creixement El creixement és isomètric i cal la funció anabòlica perquè la cèl·lula necessita sintetitzar molècules per a fer-se més gran.
També és polar, és a dir, creix més en una direcció que en una altra. Aquest fet està mediat per polaritats en el citoesquelet (microfilaments d’actina o microtúbuls).
6 Els microfilaments d’actina estan en equilibri dinàmic. En funció de l’arribada de certs factors als receptors, els microfilaments d’actina s’estabilitzen més de manera que per aquella direcció el creixement es dóna més. El descens de la concentració d’actina lliure a la zona on s’estan estabilitzant els microfilaments farà que, per diferència de concentracions ja que a l’altra banda n’hi ha més, l’actina vagi cap al costat on són més estables. Conseqüentment, el citoesquelet es desplaça.
El creixement polar també pot afectar la direcció de la divisió perquè la cèl·lula es dividirà per la meitat de l’eix cel·lular més llarg.
Les diferències al llarg de la cèl·lula de concentració de receptors-lligands poden determinar aquest creixement polar.
La regulació no és a nivell transcripcional, sinó a nivell de fosforilació o influx de calci.
Migració Les cèl·lules individuals es mouen. No obstant, quan es mou una cèl·lula les del seu voltant es mouen també amb ella, van juntes. Aquest és un desplaçament net, degut a l’empenyiment o l’elasticitat, no és una migració. La migració és el desplaçament actiu d’una cèl·lula.
Les cèl·lules es mouen una mica com amebes, envien projeccions del citosol en diferents direccions (pseudòpodes, fil·lopodis...). Les cèl·lules, per defecte, són migratòries, però quan estan molt unides entre elles s’enganxen i els resulta més difícil.
Al substrat hi ha certes molècules de la matriu extracel·lular a les quals les cèl·lules poden enganxar-s’hi gràcies a certes proteïnes que tenen a la superfície de la membrana (les integrines poden unir-se al col·lagen del substrat). A una direcció a l’atzar, la cèl·lula projectarà un pseudòpode, perquè el mateix citoesquelet, els microfilaments d’actina, és dinàmic i atzarós. A més, les molècules d’adhesió estan distribuïdes a l’atzar. Aleshores, si la integrina aconsegueix unir-se a una molècula de l’espai extracel·lular, s’activa una transducció del senyal que fa que s’estabilitzin els microfilaments d’actina a aquella regió i que activa la contracció de la miosina i la propulsió dels filaments cap endavant.
Més actina és segrestada a aquella zona per a fer créixer els filaments, de manera que al pol oposat es despolimeritzen els microfilaments d’actina per a portar molècules d’actina cap on n’hi ha menys lliure, és a dir, cap on estan estabilitzats els microfilaments. Així, es genera un flux que va del pol on hi ha més actina lliure al pol on n’hi ha menys.
Les cèl·lules tenen un moviment brownià.
Si el pseudòpode no s’uneix a res, es retreu i la cèl·lula no es mou.
7 El gradient de les molècules d’adhesió guien en quina direcció es mou la cèl·lula.
La forma de la cèl·lula és una cosa dinàmica perquè els pseudòpodes es retrauen constantment El fet que sigui aleatori aquest procés és important perquè les cèl·lules es mouen perquè estan fent i desfent adhesions en funció de l’adhesió al substrat, de manera que sempre es poden moure cap a zones amb més adhesió perquè no es queden ancorades a una regió.
Si no hi ha gradient de molècules d’adhesió, el desplaçament de la cèl·lula serà aleatori.
La quimiotaxi fa referència al gradient d’una molècula difusible en un espai.
Les parts de la cèl·lula que reben més senyals tenen transducció de senyal (per exemple, Ca2+).
Com la quantitat de senyal intracel·lular és finita, s’estableix una competència entre les diferents parts de la cèl·lula.
Aquests senyals estabilitzen de forma diferencial les unions focals i/o la polimerització dels microfilaments d’actina.
Com més gradient tenim, més ràpida és la migració.
Contracció Algunes parts de les cèl·lules es contrauen mentre que altres parts no. Les cèl·lules són polars per senyals produïts per altres cèl·lules, senyals externes.
Apoptosi Es tracta de la mort cel·lular programada, de mort selectiva. És un procés normal en el desenvolupament, de manera que cal diferenciar-lo de la necrosi (mort per factors externs) i l’autofàgia (menjar-se a ella mateixa amb lisosomes perquè s’ha de fer més petita).
8 És un procés actiu en què es degraden DNA i proteïnes estructurals per mitjà d’uns enzims sintetitzats per la pròpia cèl·lula.
La cèl·lula rep uns senyals externs que li indiquen que ha de morir. No obstant, també es poden donar casos, sobretot durant el desenvolupament tardà, en què és el fet de no rebre certs senyals el que fa que la cèl·lula entri en apoptosi. Per exemple, les neurones que no reben les descarregues nervioses no polaritzen i moren. En canvi, si reben el senyal sobreviuen.
Una cosa semblant passa a la musculatura. Si les neurones no reben la senyalització per part d’aquesta moren.
Comparant la pota d’un pollastre amb la d’un ànec, veiem que a la de l’ànec hi ha membranes interdigitals. Això es deu al fet que el gen gremlin és expressat a l’ànec però no al pollastre. El seu producte gènic s’uneix a un receptor impedint que s’uneixi un factor de creixement. A les cèl·lules del pollastre aquest factor de creixement sí s’uneix al receptor de les cèl·lules diana i provoca la seva mort.
L’apoptosi, per tant, és una part normal del procés embrionari.
Diferenciació Són canvis que es donen a la cèl·lula a causa de l’arribada i recepció de senyals extracel·lulars o de forces.
És un terme bastant confús i s’usa de diferents maneres.
Perquè sigui possible i l’organisme sigui funcional cal que cèl·lules de diferents llocs expressin gens diferents i tinguin formes diferents i això també depèn de quines cèl·lules t’envoltin i què hi hagi al teu voltant i de la seva forma d’adhesió.
9 L’embrió no sap on posar totes les cèl·lules al principi de manera que hi ha certa flexibilitat. En cert moment, la mateixa cèl·lula en funció de quin senyal rebi o d’a quina regió estigui esdevindrà neurona o fetge.
Les cèl·lules són bastant flexibles fins relativament tard. Si es canvia de lloc massa tard, la cèl·lula ja està compromesa, té compromís i es mantindrà el seu estat. És a dir, el procés de diferenciació no és irreversible fins a relativament tard, però com de tard és relativament tard depèn de l’espècie (mamífers tard, mol·luscs duro).
En el procés de desenvolupament podem tenir cèl·lules que siguin cèl·lules epitelials durant un temps i després esdevinguin una altra cosa com cèl·lules neuronals. Les cèl·lules musculars apareixen a través de cèl·lules mesenquimàtiques. Així, cal que passin per un cert tipus cel·lular per a esdevenir el seu tipus cel·lular definitiu.
A alguns organismes és possible deduir els llinatges cel·lulars, és a dir, saber per quins tipus cel·lulars passarà una cèl·lula determinada fins a arribar al seu estat final. En humans això no passa perquè hi ha moltes cèl·lules i és bastant estocàstic. Per tant, segons el grup taxonòmic tenim més o menys flexibilitat:  Grups on el llinatge es determina aviat de forma poc flexible (llinatges bastant regulars): o Nematodes o Ascidies o Mol·luscs i anèl·lids  Grups on el llinatge es determina més tard i d’una manera més flexible: o Vertebrats o Cnidaris: Cèl·lules a la mateixa posició però a diferents embrions poden donar lloc a diferents tipus cel·lulars, llinatges.
Diferència entre diferenciació i estat cel·lular:  Diferenciació: o És més irreversible i és un procés gradual, de manera que una cèl·lula pot estar parcialment diferenciada.
o Implica una forma concreta que ve donada per una adhesió determinada a la matriu extracel·lular o a altres cèl·lules. Per exemple, si agafes una neurona i no li dones l’adhesió que necessita, no donarà lloc a una neurona. El mateix passa amb fibroblasts, osteoclasts, etc. L’excepció són les limfòcits.
o Essencialment en l’adult.
o Implica uns estats diferenciats amb una funció diferenciada a l’organisme.
o L’expressió gènica de cada tipus cel·lular de cèl·lula diferenciada és bastant diferent, molts gens són específics d’un tipus cel·lular.
 Estat cel·lular: o És més laxe, reversible i transitori, no és un tipus cel·lular definit a l’adult sinó que té una funció de construcció de l’embrió (per exemple, unes cèl·lules que envien un cert senyal a la part posterior).
o Presenta unes forma i adhesió més o menys concretes.
o Essencialment a l’embrió.
o Hi ha una gradació, i cada estat pot expressar pocs gens de forma diferencial (és el que defineix els territoris).
o Els llinatges de gairebé totes les espècies són semblants, i impliquen una topologia espacial que es crea durant la gastrulació.
10 o o o o o L’ectoderm, mesoderm i endoderm venen de la posició relativa a l’espai durant el procés de gastrulació.
Hi ha certes cèl·lules que estan a la superfície i entraran a dins, i les que estan més al centre i les que estan entre el centre i la superfície formaran diferents teixits.
Les cèl·lules que en algun moment han sigut ectoderm donaran lloc a un tipus cel·lular concret (epidermis, neurones i cèl·lules pigmentades), i el mateix passa amb les que han sigut endoderm (epiteli intestinal, estómac, glàndules digestives, epiteli respiratori, tim...) i mesoderm (musculatura, sang, estructures esquelètiques internes...).
A més, trobem una quarta capa que són les cèl·lules germinals, que durant la major part del desenvolupament no tenen cap paper fins al final.
Tenim excepcions, especialment a vertebrats. La cresta neuronal, que ve de l’ectoderm, pot donar lloc a musculatura, ossos i cartílags però només a la part anterior del cos, és a dir, al cap. Així, la musculatura i els ossos del cap no venen de la mateixa línia cel·lular que els ossos i la musculatura de la resta del cos.
11 ...