TEMA 10: Citocines i quimiocines (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2015
Páginas 12
Fecha de subida 01/04/2015
Descargas 21
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  10:  Citocines  i  quimiocines     Les   citocines   són   proteïnes   produïdes   i   secretades   per   cèl·lules  que  actuen  sobre  altres  cèl·lules  receptores  afectant  el   seu   comportament.   Tenen   un   receptor   específic   en   les   cèl·lules   diana,   el   qual,   un   cop   lligat   a   la   citocina   corresponent   produeix   una   cascada   de   processos   moleculars   que   indueixen   canvis   fenotípics   a   la   cèl·lula   diana:   proliferació,   mort   cel·lular,   aturada   del   cicle   cel·lular,   canvi   en   la   secreció   de   citocines,   migració...     Definim  tres  tipus  de  citocines:   -­‐ Interleucines  IL:  són  les  citocines  produïdes  per  leucòcits.   -­‐ Limfocines:  són  les  citocines  produïdes  per  limfòcits  T.   -­‐ Quimiocines:  són  citocines  petites,  70-­‐130aa,  amb  activitat  quimiotàctica  i   activadora   de   leucòcits.   La   majoria   d’elles   participen   en   processos   inflamatòria,   tot   i   que   algunes   també   participen   en   el   desenvolupament   limfocitari  i  l’angiogènesi.       En   general,   les   citocines   són   polipèptids   simples   o   glicoproteïnes   de   baix   pes   molecular,  <30kDa.     La   seva   producció   basal   és   absent   o   molt   reduïda.   S’ha   d’induir,   per   lo   que   la   seva   producció   a   alts   nivells  serà  transitòria.  Només  es  produiran  mentre   estigui  el  factor  de  transcripció  que  les  indueix  actiu.   Són  poc  estables,  de  vida  mitjana  curta,  per  tant,  no   es   poden   emmagatzemar   i   s’han   de   sintetitzar   al   moment.   Poden   tenir   acció   autocrina,   paracrina   i,   fins   i   tot,   endocrina  si  es  produeix  en  suficients  quantitats.     La   seva   acció   es   basa   amb   la   interacció   sobre   receptors   específics   de   membrana   d’alta   afinitat.   Aquests   induiran   canvis   en   l’expressió   de   determinats   gens:   augmentant   o   disminuint   la   proliferació   cel·lular,   provocant   canvis   en   l’estat   de   diferenciació  o  canvis  en  l’expressió  d’algunes  funcions.     Per  a  que  una  citocina  sigui  funcional  sobre  una  cèl·lula,  un  requisit  imprescindible   és   que   aquesta   cèl·lula   expressi   el   determinat   receptor   per   a   la   citocina.   A   més   a   més,   la   citocina   ha   de   ser   secretada,   sinó   es   secreta   fora   de   la   cèl·lula   no   tindrà   efectes.       Les   citocines   presenten   diferents   atributs   que   les   hi   permeten   regular   l’activitat   cel·lular  d’una  manera  coordinada.  Aquestes  característiques  són:   -­‐ Pleiotropia:   una   citocina   és   pleiotròpica   quan   indueix   diferents   efectes   biològics  en  funció  de  la  cèl·lula  receptora.       -­‐ Redundància:   dos   o   més   citocines   són   redundants   quan   regulen   funcions   similars.       -­‐ Sinergia:  quan  l’efecte  combinat  de  dues  citocines  sobre  l’activitat  cel·lular   és  major  que  els  efectes  additius  de  les  citocines  a  nivell  individual.       -­‐ Antagonisme:  quan  els  efectes  d’una  citocina  inhibeixen  o  són  contraris  als   efectes  d’una  altra.       -­‐ Inducció   de   cascada:  succeeix  quan  l’acció  d’una  citocina  sobre  una  cèl·lula   receptora   indueix   la   producció   de   citocines   addicionals   per   part   d’aquesta   cèl·lula  receptora.                 Hem   comentat   que   poden   tenir   diverses   funcions,   a   grosso  modo   podem   establir   una  classificació  funcional  de  les  citocines:     -­‐ Reguladores  de  la  immunitat   o Innata:   produïdes   principalment   per   fagòcits   mononuclears   en   resposta  a  components  microbians  (LPS,  RNA  viral...)   o Adquirida:   produïdes   per   limfòcits   T   en   resposta   a   un   antigen   específic.                                       -­‐ Estimuladores   de   l’hematopoesi:   produïdes   per   cèl·lules   estromals   del   moll  de  l’os,  leucòcits...                                                               N’hi  ha  amb  funcions  sobre  la  immunitat  i  hematopoètiques,  com  IL-­‐6.   Tanmateix,   també   podem   classificar   els   receptors   de   les   citocines,   els   quals   són   els   vertaders  efectors  sobre  la  cèl·lula  receptora  de  la  citocina.     -­‐ Receptors  de  la  superfamília  de  les  immunoglobulines   El   receptor   està   format   per   dues   cadenes   amb   tres   dominis   extracel·lulars   de   globulina,   un   domini   transmembrana   i   un   domini   intracel·lular   anomenat   TIR.   El   nom   i   la   funció   efectora   de   les   cadenes   que   formen   els   diversos   receptors   varien   en   funció   del   seu   lligand.   A   més   a   més,   sobre   cada   interleucina   hi   ha   un   mecanisme   diferent   inhibitori   que   no   explicarem.   Els  principals  lligands  són:   § IL-­‐1:  va  ser  la  primera  citocina  no  interferó  identificada.  Es   secretada   per   monòcits,   macròfags   i   cèl·lules   endotelials   i   epitelials.   Promou   la   vasodilatació   (inflamació),   la   febre   a   nivell  hipotalàmic  i  indueix  la  producció  de  proteïnes  de  fase   aguda  al  fetge  (IFN  tipus  1,  IL-­‐6,  CXCL8).  És  una  citocina  de  la   immunitat  innata.     Alguns   autors   li   donen   una   família   pròpia   a   IL-­‐1,   la   qual   englobaria   diferents   tipus   de   IL-­‐1,   IL-­‐18   i   IL-­‐33;   totes   amb   accions   proinflamatòries.     § c-­‐kit  o  CD117:  receptor  de  cèl·lules  mare  SCFR.  Intervé  en  la  maduració   dels   limfòcits   T   i   B,   en   les   fases   més   inicials.   És   capaç   també  d’induir  la  proliferació  de  mastòcits.     § M-­‐CSF:   macrophage   colony-­‐stimulating   factor.   Influencia   les   cèl·lules   mare   hematopoètiques   per   a   diferenciar-­‐se   cap  a  macròfags.       § IL-­‐18:   considerada   membre   de   la   família   de   IL-­‐1.   Secretada   per   cèl   monocítiques   i   cèl   dendrítiques.   Promou   la   diferenciació   de   Th1,   indueix   la   producció   d’IFN-­‐γ  en  les  cèl  T  i  augmenta  la  citotoxicitat  de  les  NK.   Són  proinflamatòries.     Alguns  autors  parlen  de  la  família  de  la  IL-­‐17,  descoberta  recentment,  que  englobaria   diferents   subtipus   de   la   IL-­‐17   amb   funció   quimiotàctica   positiva   sobre   neutròfils   i   altres,  i  possiblement  una  activitat  proinflamatòria.         -­‐ Receptors  classe  I  de  la  família  de  citocines  (hematopoètiques):   No   tots   els   seus   membres   estan   implicats     en   funcions   hematopoètiques.     Aquests   receptors   es   caracteritzen   per   dues   subunitats:   una   subunitat   comuna   i   una   subunitat   específica   que   aporta   especificitat.  La  seva  activitat  és  per  dimerització.     Els  principals  lligands  d’aquesta  família  de  receptors  són:   § IL-­‐2:   principalment   secretada   per   limfòcits   T   activats.   Estimula   la   proliferació   i   la   diferenciació   de   limfòcits   T   i   B   i   activa   NK.     És   una   citocina  de  la  immunitat  adaptativa.     § IL-­‐3:   secretat   per   limfòcits   T   activats,   mastòcits,   basòfils   i   eosinòfils.   Estimula   la   formació   de   colònies   en   les   línies   de   neutròfils,   eosinòfils,   basòfils,   mastòcits,   megacariòcits,   eritròcits   i   mastòcits   però   no   en   cèl·lules  limfoides.     § IL-­‐5:   secretada   per   limfòcits   Th2,   mastòcits   i   eosinòfils.   Indueix   la   formació   i   la   diferenciació   d’eosinòfils   i   estimula   el   creixement   i   la   diferenciació  de  limfòcits  B.  És  una  citocina  de  la  immunitat  secundària.     § IL-­‐6:  secretada  per  una  gran  varietat  de  cèl·lules,  incloem:  limfòcits  T  i   B,   macròfags,   cèl   estromals   del   moll   de   l’os,   fibroblasts,   cèl   endotelials...   Indueix   la   inflamació   i   la   resposta   en   fase   aguda.   També   regula   les   funcions  de  T  i  B.  És  una  citocina  de  la  immunitat  innata.     § IL-­‐15:   secretada   principalment   per   cèl·lules   dendrítiques   i   monòcits.   Estimula   la   proliferació   i   el   desenvolupament   de   cèl   NK   i   T,   així   com   l’activació  de  cèl  NK.     § IL-­‐13:   secretada   per   limfòcits   Th2,   mastòcits   i   NK.   Promou   la   síntesi   de   IgE   i   suprimeix   respostes   inflamatòries.   Involucrada   en   algunes   patologies  com  el  asma  i  al·lèrgies.     § GM-­‐CSF:   és   el   factor   estimulant   de   colònies   granulòcits   macròfags.   Secretat   per   cèl   T,   macròfags,   fibroblasts   i   cèl   endotelials.   És   un   factor   de   creixement   per   a   cèl   progenitores   hematopoètiques   i   un   factor   de   diferenciació  per  a  línies  de  cèl·lules  granulocítiques  i  monocítiques.     § Altres:  IL-­‐4,  IL-­‐7,  IL-­‐9,  IL-­‐11,  IL-­‐12,  IL-­‐21,  IL-­‐23,  IL-­‐27,  G-­‐CSF,  OSM,  LIF,   CNTF,  prolactina,  hormona  de  creixement   -­‐ Receptors  classe  II  de  la  família  de  citocines  interferó:   Varen   ser   els   primers   ha   ser   descoberts   a   finals   de   la   dècada   dels  anys  60.     Igual   que   en   els   receptors   de   classe   I,   també   dimeritzen   i   presenten   dues   cadenes:   una   cadena   comuna   i   una   que   dóna   especificitat.     Els  principals  lligands  d’aquesta  família  són:     § IFN-­‐α:   interferó   de   tipus   I   de   la   immunitat   innata.   Secretat   per   cèl   activades,   principalment,   per   infecció   viral.   En:   macròfags,   cèl   dendrítiques,  limfòcits  i  cèl  infectades.  Indueix  resistència  a  la  infecció   per   virus,   inhibeix   la   proliferació   cel·lular   i   augmenta   l’expressió   de   MHCI,  sobre  tot  en  cèl  nucleades.     § IFN-­‐β:   interferó   de   tipus   I   de   la   immunitat   innata.   Secretat   per   cèl   activades,   principalment,   per   infecció   viral.   En:   fibroblasts,   cèl   dendrítiques  i  algunes  cèl  epitelials  infectades.  Indueix  resistència  a  la   infecció   per   virus,   inhibeix   la   proliferació   cel·lular   i   augmenta   l’expressió  de  MHCI,  sobre  tot  en  cèl  nucleades.     § IFN-­‐γ:   produït   per   cèl   Th1,   Tc   i   NK.   Activa   els   macròfags   M1   i   incrementa   la   presentació   antigènica   (MHCI   i   MHCII).   També   indueix   canvis  d’isotip  cap  a  IgG.     § IL-­‐10:   secretada   per   alguns   limfòcits   Th   i   Tc,   macròfags   M2   i   cèl   dendrítiques.   Principalment   té   una   acció   antiinflamatòria.   A   més   a   més,   afavoreix   la   proliferació   de   limfòcits   B,   mastòcits   i   timòcits   i   estimula   la   síntesis  de  IgA  en  col·laboració  amb  TGF-­‐β.   §     Altres:  IL-­‐19,  IL-­‐20,  IL-­‐22,  IL-­‐24,  IL-­‐26,  IL-­‐28,  IL-­‐29.   -­‐ Família  de  receptors  TNF   Els   membres   d’aquesta   família   poden   emetre   senyals   per   al   desenvolupament,   l’activació   o   la   mort.   Les   citocines   lligands   d’aquesta   família   regulen   el   desenvolupament,   la   funció   efectora   i   l’homeostasis   de   cèl·lules   que   participen   en  els  sistemes  esquelètics,  neuronal  i  immunitari.     Els  principals  lligands  són:   § TNF-­‐α:  secretat  per  monòcits,  macròfags  i  altres  tipus  com  limfòcits  T   activats,   NK,   neutròfils   i   fibroblasts.   Important   reguladors   de   funcions   inflamatòries   i   immunitàries.   Promou   l’angiogènesi,   la   resorció   òssia   i   processos   trombòtics   i   suprimeix   el   metabolisme   lipogènic.   Citotòxica   per  moltes  cèl  tumorals.     § TNF-­‐β   (linfotoxina   α):   secretat   per   cèl   T   activades,   cèl   B,   NK,   macròfags   i   hepatòcits   infectats   per   virus.   Es   necessari   per   a   la   diferenciació   de   NK.   Activa   cèl   endotelials   vasculars   i   indueix   la   linfangiogènesis.  Citotòxica  per  moltes  cèl  tumorals.     § Altres:  CD27L,  CD30L,  CD40L,  FAS,  NGF     Pel  que  fa  a  la  família  de  receptors  de  classe  I  i  classe  II,  hi  ha   un   model   general   de   la   transducció   de   senyal   o   del   seu   mecanisme  d’acció.     La  unió  de  la  citocina  indueix  la  dimerització  de  les  subunitats   del   receptor,   el   que   dona   peu   a   l’activació   de   tirosina   quinases   JAK,   associades   a   la   subunitat   del   receptor,   per   fosforil·lació   recíproca.   Les   JAK   activades   fosforil·len   diversos   residus   de   tirosina,   el   que   dóna   lloc   a   la   creació   de   llocs   d’unió   per   a   STAT   sobre   el   receptor   i   l’activació   d’aquests   factors   de   transcripció   STAT   (Signal   Transducers   Activators   of   Transcription).   Els   STAT   fosforil·lats    es  dimeritzen  i  migren  cap  al  nucli,  on  activen   la  transcripció  de  gens  específics.         Hi   ha   diferents   tipus   de   JAK   i   STAT.   De   fet,   cada   lligand   dels   receptors   de   classe   I   (hematopoètics)   i   els   receptors   de   classe   II   (d’interferó)  té  els  seus  propis  com  es  mostra   en  el  quadre.               En  funció  del  patró  de  citocines  hi  poden  haver  diferents  respostes,  com  en  el  cas   dels  limfòcits  activats  Th.     -­‐ Th0:  cèl·lules  T  efectores  immadures,  amb  potencial  per  a  diferenciar-­‐se  a   Th1  (IFN-­‐γ,  IL-­‐2)  o  Th2  (IL-­‐4).     -­‐ Th1:   promouen   la   inflamació   i   l’eliminació   de   patògens   mitjançant   la   immunitat  cel·lular  quan  són  estimulades  per  IFN-­‐γ,  IL-­‐2,  TNFα,  TNFβ,  GM-­‐ CSF,  MIP,  RANTES.   -­‐ Th2:  promouen  l’eliminació  de  patògens  i  paràsits  mitjançant  la  immunitat   humoral  (la  producció  d’anticossos  específics),  quan  són  estimulats  per  IL-­‐ 4,  IL-­‐5,  IL-­‐13,  IL-­‐9  i  IL-­‐10.     -­‐ Th17:   promouen   l’eliminació   de   patògens   i   la   inflamació   mitjançant   la   immunitat  cel·lular,  quan  són  estimulats  per  IL-­‐17A,  IL-­‐17F,  TNF  i  IL-­‐6.     -­‐ Th3:   estimulats   per   TGFβ,   tenen   una   important   funció   de   regulació   de   la   resposta  immune.       Finalment  parlarem  de  les  quimiocines.  Són  una  família  de  molècules  homòlogues   estructuralment   de   baix   pes   molecular   (70-­‐130aa),   que   actuen   a   través   de   llurs   receptors  de  la  membrana  de  leucòcits.     Els   receptors   de   quimiocines   estan   expressats   en   la   membrana   cel·lular   dels   leucòcits.   Contenen   set   hèlixs   transmembrana   i   pertanyen  a  la  família  de  receptors  acoblats  a  proteïna  G  (capaços  de   transduir  el  senyal  després  de  l’estímul).       Les  quimiocines  comparteixen  2,  4  o  6  residus  de  cisteïna  altament  conservats  en   punts  particulars  de  la  seva  seqüència  que  formen  enllaços  disulfur  intracadena.  El   nombre   de   cisteïnes   i   la   posició   d’aquests   enllaços,   determinen   el   tipus   de   quimiocines.   El  receptor  de  les  quimiocines  és  el  mateix  nom  afegint  una  R  al  final.             Les  principals  funcions  de  les  quimiocines  són:   -­‐ Quimiotaxis  positiva  de  leucòcits   -­‐ Activació   de   les   integrines     durant   les   interaccions   entre  leucòcits  i  l’endoteli.             -­‐ La   desgranulació   dels   leucòcits   i   la   regulació  d’aquest  alliberament.         -­‐ Angiogènesis  (promou  la  creació  de  vasos  sanguinis)  o  angiostasis  (evita  la   formació  de  nous  vasos  sanguinis).       Els   receptors   de   les   quimiocines,   com   hem   dit   abans,   estan   acoblats   a   una   proteïna   G   que   és   un   interruptor   natural.   L’extrem   N-­‐terminal   del   receptor   interactuarà  amb  la  quimiocina  i  l’extrem  C-­‐terminal  amb  la  proteïna  G.  L’activació   del  receptor  pel  seu  lligand  promou  l’activació  de  la  proteïna  G  que  pot  tenir  varis   efectes.     Per   una   banda,   la   proteïna   G   actua   sobre   l’adenilat   ciclasa   generant   AMPc   i   es   forma   la   fosfolipasa   C   (PLC)   que   allibera   IP3   que   augmenta   els   nivells   de   Ca2+   intracel·lulars  (per  la  sortida  de  Ca2+  del  reticle  sarcoplasmàtic)  i  DAG  que  activa   PKC.   El   Ca2+   afavoreix   l’activació   de   la   calmodulina   i   altres   proteïnes.     Ambdós   efectes  intervenen  en  la  polimerització  d’actina  que  afavoreix  la  quimiotaxis.  No  es   sap   a   través   de   quins   mecanismes,   influeix   en   l’adhesió   i   la   reorganització   del   citoesquelet,   dos   factors   que   també   afavoreixen   la   quimiotaxis.   A   través   de   les   proteïnes  Ras,  poden  influir  en  la  diferenciació  i  la  proliferació  de  la  cèl·lula.             ...