18 Dislipèmies (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 07/04/2016
Descargas 14
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 TEMA 18: FARMACOLOGIA DE LES DISLIPÈMIES CLASSIFICACIÓ DE LES DISLIPÈMIES Malalties metabòliques que comporten un augment dels nivells de lípids plasmàtics (colesterol i TGs). En general es classifiquen segons el lípid que es troba augmentat: el fenotip lipídic • Hipercolesterolèmies: només hi ha un augment de chol • Hipertrigliceridèmies: només augment de TGs • Hiperlipèmies mixtes o combinades: augment d’ambdós També es poden classificar segons etiologia: • Primàries: alteracions genètiques • Monogèniques: poc freqüents, la més usual és la hipercolesterolèmia familiar (alteració en el gen codificant pel receptor de les LDLs) • Poligèniques • Secundàries: apareixen com a conseqüència d’una altra patologia o tractament farmacològic TRACTAMENT El primer factor a implantar sempre serà un tractament no farmacològic: • Dieta baixa en greixos • Exercici Si per si soles aquestes mesures no aconsegueixen disminuir el perfil lipídic, instaurar llavors el tractament farmacològic (sense deixar de banda aquestes mesures) El tractament farmacològic s’acostuma a classificar segons el seu objectiu: • Reduir el colesterol • Estatines • Resines d’intercanvi iònic • Ezetimiba • Niacina: comercialització retirada a Europa, disponible a EEUU • Reduir els TGs • Fibrats • Àcids grassos omega-3 ESTATINES 7 de comercialitzades • Naturals, semisintètiques: lovastatina, simvastatina, pravastatina • Sintètiques: fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina Totes elles inhibeixen l’enzim clau de la síntesi del colesterol: són inhibidors competitius de l’enzim velocitat-limitant, la HMG-CoA reductasa.
Presenten un grup amb alta similitud amb el substrat natural de l’enzim BENEFICIS CLÍNICS • Reducció de la progressió de la placa d’ateroma. Això és important: un augment dels lípids en plasma no provoca per se un problema, sinó que aquest apareix quan els lípids s’acumulen a les artèries i formen les plaques d’ateroma. Mentre la sang pugui circular, ni tan sols la placa produirà cap inconvenient: és quan la placa es trenca, que es forma un coàgul que pot arribar a obstruir una artèria coronària, vas cerebral.. Llavors és quan apareixen els símptomes • Millora de les manifestacions clíniques de l’aterosclerosi: angina, infart de miocardi, accidents CV, malaltia vascular perifèrica… • Reducció de la morbiditat i mortalitat CV associades, tant en prevenció primària (persones que mai han tingut una manifestació clínica) com secundària (persones amb antecedents d’angina, infart…) • Reducció en la mortalitat per qualsevol causa 1 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 MECANISME D’ACCIÓ La inhibició de la HMG-CoA reductasa provoca la disminució de la síntesi endògena del chol en les cèl·ls hepàtiques. Això provoca un augment en la síntesi i expressió dels receptors LDL: n’augmentarà la seva captació, disminuint els nivells de chol—LDL circulant Alhora, al reduir-se la producció endògena de chol també es redueix la secreció de VLDL a plasma, aconseguint un menor nivell de TGs en plasma (Disminució síntesi endògena chol ➙ augment síntesi i expressió R de LDL ➙ Reducció chol— LDL en plasma + menor sortida de VLDL) EFICÀCIA • Diferents potències d’acció: atorvastatina i rosuvastatina són les més potents • El fet de duplicar la dosi no significa que es redueixi a la meitat la síntesi de chol: l’increment d’eficàcia amb el doble de dosi és només d’un 7% • Si amb una certa dosi no trobem prou efecte, és millor associar-les a un altre fàrmac que no pas multiplicar molt la dosi 2 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 EFECTES PLEIOTRÒPICS No depenen de la reducció dels lípids, però sí de la reducció de la HMG-CoA reductasa: no només participa en la síntesi de chol, sinó que la mateixa via també produeix altres intermediaris metabòlics: • Geranil-pirofosfat (GPP) • Farnesil-pirofosfat (FPP) Aquestes molècules s’uneixen a les proteïnes Rho, Ras i Rac i les activen (prenilació), fet que presenta múltiples accions a nivell cel·lular. En última instància, aquesta inhibició de la prenilació aconsegueix: • Millora de la funció endotelial: molt beneficiós des del punt de vista cardiovascular • Reducció de la inflamació dels vasos sanguinis i risc de trombosi • Estabilització de la placa d’ateroma: dificulta que es trenquin i formin coàguls FARMACOCINÈTICA Admin VO, a la nit (és quan es produeix la síntesi endògena de chol) • Baixa BD (5-20%): no resulta un problema, sinó que reflecteix que aquests fàrmacs presenten una elevada captació hepàtica. Ràpidament s’hi acumulen, fet beneficiós ja que és allí on hi ha la major producció de lípids • Metabolització per diversos enzims del CYP450, algunes d’elles pel CYP3A4: possibilitat d’interaccions (atorva, lova, simva) • Semivides més llargues: lova, rosuva. Donen metabòlits actius La majoria d’elles són liposolubles, exceptuant la prava i la rosuva: són hidrosolubles. Això comporta major dificultat per penetrar a cèl·ls dels teixits perifèrics: menors efectes pleiotròpics EFECTES ADVERSOS Fàrmacs altament prescrits: en general són molt segurs, baixa incidència d’ef adversos. Quan aquests apareixen són relacionats amb la dosi, i desapareixen al reduir-la o a l’interrompre el tractament • TGI • Elevació transaminases hepàtiques (GOT i GPT). Controlar els nivells: si s’eleven molt, és indicatiu de toxicitat hepàtica (reduir dosi o canviar de fàrmac) • Miotoxicitat: dolor muscular, miositis, rabdomiòlisi. Poc freqüent però més greu. Tres nivells: • Dolor muscular: lleuger, no comporta problemes • Miositis: preocupant, es detecta augment de creatin-quinasa en analítica • Rabdomiòlisi: greu! necrosi de les cèl·ls muscular i afectació sistèmica, especialment renal • Més freqüent amb les estatines lipòfiles • Més risc en persones d’edat avançada: >80 anys (funció renal reduïda, major acumulació) • Més risc si es combina amb fibrats: també presenten risc de miotoxicitat (p.e. gemfibrozil).
Però és una combinació molt útil: no s’ha d’evitar, sinó que s’ha de prescriure amb precaució RESINES D’INTERCANVI IÒNIC Colestiramina, colestipol, colesevelam Actuen en el cicle de recirculació enterohepàtica dels àcids biliars (ÀB): quan les resines arriben a l’intestí s’uneixen als ÀB i formen uns complexes que no poden ser reabsorbits, només excretats via fecal. El fetge necessita ÀB: n’augmenta la síntesi endògena a partir de chol (Inhibició de la reabsorció d’ÀB ➙ Increment de la síntesi a partir de chol ➙ Reducció dels nivells de chol endogen hepàtic) Alhora, això augmenta la síntesi dels R de les LDL (igual que les estatines), aconseguint un augment de la captació de chol LDL circulant i una conseqüent reducció dels nivells en plasma En persones amb DM2, també ajuden al control de la glucèmia 3 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 FARMACOCINÈTICA I EFECTES ADVERSOS Admin VO, no s’absorbeixen: efecte local Els efectes adversos doncs, seran conseqüents d’aquest acúmul a nivell del TGI • Flatulències, dolor abdominal, molèsties • Reducció de l’absorció de vitamines liposolubles: també les acomplexen • Increment dels nivells de TGs, especialment en persones que ja els tenien elevats: no seran fàrmacs útils en hiperlipèmies mixtes • Redueixen l’absorció de molts fàrmacs, especialment d’aquells amb caràcter àcid: βblocadors, anticoagulants orals, ferro, digoxina, tiroxina… (Administració espaiada en el temps) EZETIMIBA Inhibeix el transportador NPC1L1 de la membrana dels enteròcits: inhibeix l’entrada de chol als enteròcits i conseqüentment la formació dels QM. Així doncs, el fetge també rep un menor aport de chol de l’intestí a partir d’aquesta via: això augmenta la seva captació de LDL circulants, i en últim terme, com la resta de fàrmacs, redueix el chol—LDL circulant Admin VO, administració combinada amb estatines: aconsegueixen una reducció molt considerable dels nivells de chol LDL i TGs circulants FIBRATS Gemfibrozil, fenofibrat i bezafibrat Tots ells són agonistes del receptor PPARα (no confondre amb el PPARγ de la DM!). Aquest migra cap al nucli, forma un dímer amb el receptor RXR i es col·loca en el promotor PPRE (Element de Resposta als Proliferadors Peroxisòmics): activa diversos gens com: • Gen codificant per la LipoProteïnLipasa (LPL): degrada les VLDL, que són les proteïnes transportadores de TGs ➙ S’activa el catabolisme de les VLDLs i s’aconsegueix una reducció dels nivells de TGs units a elles
 Per aquest mecanisme també se’n redueix la síntesi endògena (de VLDLs) • Gen codificant per l’Apo-AI: una apoproteïna que és el component principal de les HDLs, augmentant-ne els seus nivells en sang EFECTES ANTIATEROSCLERÒTICS • E f a n t i i n fl a m a t o r i s i antitrombòtics • Estimulen l’eliminació del chol dels macròfags i redueixen l’aparició de les cèl·ls espumoses • Ef metabòlics anteriors: aconsegueixen una reducció dels lípids plasmàtics APLICACIÓ CLÍNICA Reducció dels nivells de TGs plasmàtics (fins a un 30-50%). Com més hipertrigliceridèmia basal tingui el pacient, més intensa serà la reducció aconseguida Eficàcia demostrada en • Prevenció primària: gemfibrozil redueix mortalitat cardiovascular • Prevenció secundària: també redueix infart de miocardi • Reducció malaltia cardiovascular en diabètics 4 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 EF ADVERSOS I INTERACCIONS • Baixa probabilitat de miotoxicitat en monoteràpia: el problema ve quan s’associen a estatines, especialment en el cas del gemfibrozil (és el que presenta +++ risc) • Elevació de les transaminases hepàtiques: reversible, es normalitzen amb el temps • Colelitiasi: formació de càlculs biliars • Poden desplaçar els anticoagulants orals de la seva unió a les proteïnes plasmàtiques, aconseguint un augment dels nivells de fàrmac lliure: elevat risc d’hemorràgies ÀCIDS GRASSOS w-3 Àcid eicosapentanoic (EPA) i docosahexanoic (DHA). Presents especialment en peix blau, algues i plàncton. Aconsegueixen • Efecte antiinflamatori • Efecte antiarrítmic • Disminució dels TGs en un 10-30% S’utilitzen en: • Prevenció secundària de l’infart de miocardi: dosis baixes, 1 g/dia • Reducció dels nivells de TGs en hipertrigliceridèmies: dosis altes, 2-4 g/dia Ben tolerats, sense interaccions farmacològiques rellevants. S’acostumen a associar a fibrats INHIBIDORS MTP: LOMITAPIDA MTP: Microsomal Transfer Protein, és una proteïna que s’encarrega de l’ensamblatge de les lipoproteïnes. Intervé tant al fetge com a l’intestí: • Fetge: síntesi VLDLs → Inhibint la proteïna MTP, s’aconsegueix reduir la síntesi i l’excreció de VLDLs a circulació • Intestí: síntesi QMs → Reducció de síntesi i exportació dels QMs a circulació En últim terme, la seva inhibició comporta una reducció dels nivells de chol i TGs Lomitapida • Inhibidor MTP encara no comercialitzat a Europa • El problema és que amb l’acúmul de lípids al fetge (perquè s’impedeix la seva exportació) es provoca una esteatosi hepàtica que pot arribar a ser tòxica • Només en indicacions greus: p.e. hipercolesterolèmia familiar homozigota INHIBIDORS DE PSCK9 PSCK9 s’uneix als receptors de les LDL i provoca que siguin internalitzats i degradats. La inhibició de la PSCK9 aconsegueix un augment en el nombre de receptors de LDL en la superfície hepàtica (perquè se’n degraden menys) → Major captació de LDL i reducció dels nivells de chol— LDL en plasma Estratègies farmacològiques: • Ac monoclonals dirigits a PCSK9, dos de comercialitzats: evolocumab i alirocumab • Oligonucleòtids antisentit contra PCSK9 Es reserven a persones amb risc cardiovascular elevat, que no han respòs al tractament amb estatines o bé no el poden tolerar TERAPÈUTICA: CONCEPTE DE RISC CARDIOVASCULAR GLOBAL La dislipèmia és un dels molts factors que afecten a aquest risc: també s’ha de tenir en compte la presència de diabetis, obesitat, tabac i HTA Risc CV global: probabilitat de desenvolupar un episodi ateroscleròtic en un període de temps d’uns 10 anys. Per calcular-lo s’utilitzen taules que tenen en compte la majoria de factors de risc coneguts (taules SCORE a Europa) 5 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 DIVERGÈNCIA ENTRE GUIES CLÍNIQUES EEUU/EUROPA A EEUU no es fixen un objectiu terapèutic basat en els nivells de LDL: si una persona té risc cardiovascular, ells el tracten (res més). Només consideren estatines, cap dels altres fàrmacs A Europa s’emet un comunicat de posicionament en el que es recomana adoptar les recomanacions de les guies europees: • Objectius terapèutics basats en els nivells de chol—LDL • Utilització de guies autòctones per calcular el risc cardiovascular (SCORE): no només són els lípids els que determinen l’estratègia a seguir, també molts altres factors • Utilització d’estatines però també fàrmacs alternatius (resines, ezetimiba, fibrats…) especialment si no s’assoleix l’objectiu del tractament TERAPÈUTICA HIPERCOLESTEROLÈMIA • Estatines: primera elecció en hipercolesterolèmia i en hiperlipèmies mixtes • Alternativa: resines d’intercanvi iònic. Però compte: incrementen TG (no alternativa en hiperlipèmies mixtes!!) • Si no s’assoleixen els objectius terapèutics: • Augmentar la dosi d’estatina • Teràpia combinada: • Estatina+ezetimiba • Estatina+resines • Estatina+fibrats → Perill: risc miopatia. Necessàries precaucions Dosi intermitja/baixa d’estatina Administració a diferents moments del dia: matí/nit Evitar gemfibrozil: mai combinar-lo Verificar funció renal del pacient Controlar símptomes miopatia per detectar-la ràpidament TERAPÈUTICA HIPERTRIGLICERIDÈMIA • Factor de risc cardiovascular independent dels nivells de chol • Si TG > 900 mg/dl: alt risc de pancreatitis • Fibrats: primera elecció • Alternativa: àcids grassos w-3 • Si no s’assoleixen els objectius terapèutics: associar fibrats + àcids grassos w-3 6 de 6 ...