Tema 19 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Nutrición
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 20/06/2017
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    Tema  19:  Errores  congénitos  del  metabolismo     Son  alteraciones  genéticas  normalmente  monogénicas.  Son  recesivas  en  la  mayoría.  Se  plantean  en  los  recién   nacidos.  Si  no  se  detectan  precozmente  y  se  tratan  inmediatamente,  pueden  tener  consecuencias   irreversibles  en  el  SN  y  pueden  dar  la  muerte.  Estos  errores  afectan  de  forma  variable.  Los  más  frecuentes  son   1/400.000  nacidos.  Por  su  gravedad  hay  que  tenerlos  en  cuenta.     Estos  cambios  del  metabolismo  son  metabolopatías.  Se  refieren  al  metabolismo  de  aminoácidos,  hidratos  de   carbono  y  grasas.  Se  refiere  a  una  alteración  en  una  enzima  clave  del  metabolismo  de  los  nutrientes.  Es  un   desequilibrio  metabólico  incontrolado.     Metabolopatías  de  los  aminoácidos   •  Aminoácidos  aromáticos:  hiperfenilaninemias  y  tirosinemias.  Una  alteración  en  el  patrón  plasmático  de   aminoácidos  es  muy  grave,  sobre  todo  en  aminoácidos  esenciales.  Se  las  clasifica  como  fenilcetonurias.     •  Aminoácidos  de  cadena  ramificada:   o  a-­‐cetoaciduria  (orina  con  olor  a  jarabe  de  arce).   o  Vía  degradativa  de  leucina  (academia  isovalérica).   o  Vías  degradativas  de  isoleucina,  valina,  treonina  y  metionina.   •  Aminoácidos  azufrados:  homocisteinuria.   •  Ciclo  de  la  urea:  hiperamonemias.     Aminoacidemias:  errores  en  el   metabolismo  de  la  fenilalanina   La  fenilalanina  de  la  dieta  o  la  endógena  debe   pasar  a  tirosina  o  para  la  síntesis  proteica.  La   mayor  parte  va  a  tirosina,  que  depende  la   fenilalanina  hidroxilasa  y  dihidropteridina   reductasa.  Cuando  hay  una  alteración  en  la   primera,  hay  bloqueo  y  hay  mucha  fenilalanina.   Se  metaboliza  por  una  vía  alternativa  que   produce  a-­‐cetoácidos.  Da  fenilalanuria.  Estos   metabolitos  aparecen  en  orina.  Producen   oligofrenia  si  no  se  trata  inmediatamente  al   nacer.     Aminoacidemias:  errores  en  el  metabolismo  de  la  tirosina   Si  está  trastornado  el  metabolismo  de  la  tirosina,   este  aminoácido  se  usa  para  la  síntesis  proteica  y   una  vía  de  detoxificación  que  da  acético  y  fumárico   que  se  pueden  usar  en  el  ciclo  de  Krebs  y  b-­‐ oxidación  de  ácidos  grasos.     Hay  diferentes  tirosinemias.     Si  se  eleva  la  tirosina,  es  la  tirosinemia  de  tipo  II,   que  da  alteraciones  oculares  y  retraso  mental.  Es   por  fallo  en  la  tirosina  aminotransferasa.   Si  falla  la  P-­‐hidroxifenilpirúvico  oxidasa  da   tirosinemia  de  tipo  III  que  da  anormalidades   neurológicas  y  retraso  mental.   Si  falla  maleil  acetoacético  isomerasa  tenemos  la   tirosinemia  tipo  Ib  que  es  la  más  grave.  Tenemos   daño  renal  y  hepático,  retraso  psicomotor  y  muerte  antes  del  año.   Si  falla  la  fumaril  acetoacético  hidrolasa  da  tirosinemia  tipo  Ia  que  da  daño  renal  y  hepático,  raquitismo  y   porfiria  y  trastorno  del  SN  y  muerte  si  no  se  trata.     1       Aminoácidos  de  cadenas  ramificadas   Son  aminoácidos  esenciales  para  la  síntesis  de   proteína.  Si  tomamos  un  exceso,  no  se  puede   elevar  su  concentración  en  plasma.  Se  desaminan  y   transforman  en  a-­‐cetoácido.  Estos  se  decarboxilan   para  su  metabolismo.  Hay  un  complejo   multienzimático,  el  a-­‐cetoácido  de  cadena   ramificada  deshidrogenasa  con  varios  factores:  B1,   CoA  y  NAD  que  descarboxila  los  metabolitos.     Si  hay  un  trastorno  de  alguno  de  estos  enzimas,  hay   elevación  de  los  aminoácidos  de  cadena  ramificada,   es  la  enfermedad  del  jarabe  de  arce  porque  se   expulsan  por  el  sudor  y  orina.  Da  apnea,   alteraciones  neuromusculares,  convulsiones  y   muerte  en  1  mes.   La  leucina,  tiene  la  isovaleril  CoA  deshidrogenasa  que  se  deshace  del  ácido  isovalérico.  Si  falla,  se  eleva  el   ácido  isovalérico  que  da  academia  isovalérica.  Cursa  con  apnea,  vómitos,  diarrea,  letargia  temblores,  acidosis,   hemorragias,  olor  a  pie  sudado  y  muerte.  1/250.000   La  isoleucina  y  valina  terminan  dando  propionil  CoA.  Es   un  ácido  graso  con  3C,  es  de  cadena  impar,  no  se  puede   llevar  a  b-­‐oxidación.  La  treonina  y  metionina  también   terminan  su  metabolismo  en  el  propiónico.  Este  ácido   graso  se  transforma  en  succínico  en  2  pasos:  uno   depende  de  la  biotina  y  propionil  CoA  carboxilasa,  que   da  acidemia  propiónica.  También  se  puede  producir  por   alteración  del  metabolismo  de  la  biotina.     Puede  haber  un  fallo  en  el  siguiente  enzima  que   depende  de  B12.  Se  eleva  el  ácido  metil  malónico  y  da   acidemia  metil  malónica.  Puede  darse  también  por  falo   de  B12.       El  tratamiento  de  todo  esto  debe  ser   precoz.  Si  se  dejan  pasar  semanas,  los   daños  son  irreversibles.  En  los   aminoácidos  de  cadena  ramificada,  se   trata  restringiendo  en  la  dieta  estos   aminoácidos.  Pero  no  se  pueden  eliminar   porque  necesitan  fabricar  las  proteínas.   No  se  puede  rebasar  los  aminoácidos   porque  el  catabolismo  está  limitado.  Se   restringe  fenilalanina  y  tirosina.  Se   controlan  en  plasma  y  se  suplementa  con   carnitina.  La  carnitina  se  une  a  los  a-­‐ cetoácidos  y  facilita  su  excreción  renal.  Se   deshace  de  un  ligero  exceso.   La  tirosina  igual.   Si  falta  el  complejo  a-­‐cetoácido   deshidrogenasa,  que  descarboxila  todos   los  aminoácidos,  hay  que  controlar  los  aas  de  cadena  ramificada  de  la  dieta  y  suplementar  con  tiamina.  Estos   enzimas  defectuosos,  generalmente  no  son  totalmente  inútiles,  sino  que  son  menos  eficaces.  Por  eso  se  dan   megadosis  del  cofactor  para  facilitar  el  proceso  enzimático  residual  que  quede.     En  la  acidemia  isovalérica  hay  que  restringir  la  leucina,  control  del  isovalérico,  suplemento  de  glicina  y   carnitina.     Cuando  falta  el  metabolismo  del  ácido  propiónico  por  fallo  en  alguna  de  los  2  enzimas,  hay  que  restringir  los   aminoácidos  que  terminan  en  esta  vía:  metionina,  treonina,  valina  e  isoleucina.  Se  suplementa  con  el     2       cofactor:  biotina  y  B12.  Son  dosis  farmacológicas,  muy  altas.  También  se  da  carnitina  para  facilitar  la  excreción   por  orina.       Hiperhomocisteinemia   La  homocisteína  se  transforma  en   metionina  o  cisteína.  Si  fallan  los  enzimas   que  la  transforman  en  metionina  o  en   cisteína,  se  produce  hiperhomocisteinemia.   Se  produce  un  acúmulo  de  metionina  y   homocisteína  y  depleción  de  cisteína.  La   cisteína  es  proteinogénetico  no  esencial  que  pasa  a  ser  esencial  porque  no  se  puede  fabricar.  Hay  que   suplementarlo.  El  tratamiento  es  suplemento  de  cisteína,  B21  y  folatos.  Se  restringe  la  ingesta  de  metionina  y   se  mide  la  homocisteína  en  orina.  Hay  que  controlarla  periódicamente,  si  no  tenemos  muerte,  daño  vascular  y   trombosis.     Hiperamonemias  por  alteración  del  ciclo  de  la  urea   Cualquier  aminoácido  en  exceso,  pasa  a  glutamato  que  libera   amoniaco.  Se  combina  con  CO2  y  se  forma  carbamil  fosfato.  La  N-­‐acetil   glutamato  sintetasa  es  activador  alostérico  de  carbamil  fosfato  sintasa.   Puede  haber  fallo  en  alguna  de  las  2.  Se  produce  el  aumento  de   amoniaco,  que  es  muy  tóxico  para  el  SNC.  Produce  coma  y  muerte.   Disminuye  el  carbamil  fosfato.  Es  la  hiperamonemia  más  grave.     Puede  haber  otras  en  los  4  enzimas  del  ciclo  de  la  urea,  pero  son  menos   graves  que  la  primera.  Se  eleva  la  orinitina,  citrulina,  argininosuccinato   o  arginina.  Si  se  altera  cualquiera  de  los  anteriores,  no  se  produce   arginina.  Es  un  aminoácido  proteinogenético  que  pasa  a  ser  esencial   para  el  niño.  Se  forma  en  muy  pequeñas  cantidades.     Todos  los  fallos  producen  elevada  toxicidad  del  SN   que  puede  dar  coma.  El  tratamiento  es  la  restricción   proteica.  Menos  cuando  falla  la  última  enzima,  los   demás  tienen  que  tener  suplementos  de  arginina.     El  benzoato  sódico  o  acetil  benzoico  son  moléculas   que  se  administran  para  que  se  unan  al  amoniaco  y   faciliten  la  excreción  renal.  La  carnitina  también  tiene   efecto  depurador  para  excretar  estos  metabolitos.       Errores  en  el  metabolismo  de  los  H  de  C   Es  más  frecuente  es  la  galactosemia.  Es  una  elevación   de  galactosa  en  sangre.  La  galactosa  es  uno  de  los  2   monosacáridos  de  la  galactosa  de  la  leche.  El  niño   ingiere  mucha  galactosa.  Es  necesaria  porque  hay   diferentes  lípidos  (fosfolípidos)  que  tienen  galactosa  y   también  proteínas  del  SN  (glucoproteínas).  Si  hay  un  exceso  de  galactosa,  se  transforma  en  glucosa.  Falla  la   transformación  de  galactosa  en  glucosa.  Tiene  un  efecto  parecido  a  la  elevación  de  glucosa  en  la  diabetes.   Produce  glicosilación  de  proteínas  que  da  el  mismo  daño  en  riñón,  endotelio  vascular,  etc.       También  puede  haber  intolerancia  genética  a  la  fructosa,  por  deficiencia  en  la  fructosa-­‐1,6-­‐bifosfatasa.  Es   deficiencia  de  la  gluconeogénesis.  El  niño  tiene  hipoglucemias.       La  glucogenosis  es  una  acumulación  patológica  del  glucógeno  que  se  debe  a  la  deficiencia  de  la  glucosa-­‐6-­‐ fosfatasa,  necesaria  para  el  catabolismo  del  glucógeno.       La  más  grave  es  la  acidosis  láctica  por  deficiencia  de  3  enzimas:  piruvato  carboxilasa  (gluconeogénesis,   limitante),  piruvato  deshidrogenasa  (conecta  el  ácido  pirúvico  (glucolisis)  con  el  ciclo  de  Krebs)  y  fosfoenol     3       piruvato  carboxiquinasa  (gluconeogénesis).  Se  produce  acidosis  láctica  porque  no  se  puede  usar  el  ácido   láctico.  Esto  no  tiene  tratamiento.       Hipergalactosemias   El  enzima  más  alterado  el  UDP-­‐4-­‐epimerasa.  Es   necesaria  para  formar  UDP-­‐Gal  necesaria  para  la   glicosilación  de  glicoproteínas  del  SN.     En  la  galactosemia  hay  alteración  de  la   transformación  de  galactosa  en  glucosa.  Las  enzimas   afectadas  son  galacto  quinasa,  galactosa-­‐1P-­‐uridil   trnasferasa  y  UDP-­‐galactosa-­‐4-­‐epimerasa.   Sintomatología:     -­‐  Hay  galactosemia  (galactosilación  de  proteínas).   -­‐  Aumento  de  galactosa  1P  (reducción  de  ATP  y  GTP   por  depleción  de  P).     -­‐  El  galactitol  es  un  poliol  derivado  de  la  galactosa.  Este  poliol  se  puede  acumular  en  el  SN  y  dar  daño   neuronal.     -­‐  Disminuye  la  UDP-­‐galactosa  y  disminuyen  las  proteínas  y  fosfolípidos  galactosilados.  Si  no  se  trata   precozmente,  hay  retraso  mental  y  de  crecimiento.   -­‐  Cataratas,  sepsis,  fallo  renal.   -­‐  Retraso  mental  y  de  crecimiento.   El  tratamiento  es  eliminación  de  lactosa,  galactosa  (galactosemia)  y  de  fructosa  si  hay  intolerancia  a  la   fructosa.   Hay  ingesta  de  polímeros  ramificados  de  glucosa  que  producen  absorción  lenta  de  la  glucosa  y  evitan  las   elevaciones  de  los  H  de  C  en  sangre.  Una  dieta  elevada  en  proteínas  impide  que  se  produzca  glucogenosis.   Cuando  tomamos  muchas  proteínas,  no  es  necesario  utilizar  las  proteínas  para  la  síntesis  de  glucosa.     Metabolopatías  de  los  ácidos  grasos   Cuando  hay  alteración  de  la  mitocondria  o  lisosomales  tenemos  patologías.     La  b-­‐oxidación  se  produce  en  AG  de  cadena  corta  y  media,  pero  no  en  los  de  cadena  larga.  Los  largos  se   peroxidan  en  peroxisomas  (a-­‐oxidación  peroxisomal).  Como  araquidónico,  etc.  En  la  mitocondria  se  altera  la   carnitina  palmitoil  tranferasa  que  transfiere  la  acil  carnitina  del  exterior  al  interior  de  la  mitocondria  para   hacer  la  b-­‐oxidación.  Atraviesa  la  membrana  mitocondrial  gracias  a  este  enzima.  No  hay  oxidación  de  los  AG  si   hay  alteración.   Puede  fallar  la  acil  CoA  deshidrogenasa  y  otras  de  la  función  mitocondrial.       En  los  peroxisomas,  lo  más  frecuente  es  la  falta  de  peroxisomas.  También  puede  haber  un  fallo  en  enzimas   perixosomales.  El  efecto  es  una  acumulación  de  AG  de  cadena  larga.  Todo  esto  impide  la  utilización   metabólica  de  la  grasa  como  fuente  de  energía.       Tratamiento  de  los  errores  congénitos  del  metabolismo   Diagnóstico  precoz.   4  situaciones  posibles  en  el  tratamiento:   •  Acumulación  de  sustrato:  restricción  de  la  dieta  de  este  sustrato.   •  Disminución  de  un  producto  final  (suplementación).  El  producto  final  está  aumentado.  Como  suplementos   de  ácido  fólico  y  B12  en  homocisteinuria  porque  facilitan  la  utilización  del  metabolito.     •  Suplementación  de  cofactores  (megadosis  de  la  vitamina).     •  Eliminación  de  una  sustancia  tóxica  (eliminación  de  la  dieta).  Cuando  falta  la  quinasa  del  ciclo  de  la  urea,  se   acumula  arginina,  pero  en  los  enzimas  anteriores  no  se  produce  arginina,  por  lo  que  se  suplementa  con   arginina  si  está  alterado  cualquier  enzima  que  no  sea  la  quinasa.  En  la  academia  isovalérica  se  acumula  ácido   isovalérico.  Se  suplementa  con  carnitina  para  que  se  una  al  ácido  y  se  facilite  su  excreción.   •  Evaluación  clínica.  Es  importante  detectarlo  pronto.  Puede  haber  infecciones.  Como  afecta  al  SN  de  forma   importante  e  irreversible,  la  evaluación  neurológica  y  psicomotora  es  imprescindible  en  niños  con   metabolopatías.       4       •  Evaluación  nutricional.  Estos  individuos  deben  tomar  una  ingesta  suficiente  de  todos  los  nutrientes,  no  se   pueden  eliminar  todas  las  proteínas  si  hay  hiperaminemias.  Es  perjudicial  en  exceso  y  en  defecto.  Hay  que   ajustar  el  nivel  de  sustancia  toxica  y  corregir  deficiencias  y  excesos.   •  Evaluación  BQ.  En  sangre  y  orina  se  miden  los  metabolitos.  En  general  se  controlan  con  los  análisis  de  orina.   •  Evaluación  psicológica.  Evaluaciones  psicométricas  para  ver  la  evolución  del  niño.     Todas  estas  enfermedades  deben  ser  detectadas  inmediatamente.  Muchas  de  ellas  se  pueden  sospechar  si   hay  antecedentes  familiares.  Debe  hacerse  el  estudio  genético  porque  se  conocen  casi  todos  los  genes   responsables  de  las  metabolopatías.  También  se  pueden  detectar  antes  del  nacimiento.         5   ...

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