Tema 25 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  25:  Farmacología  de  la  placa  motora     La  unidad  estructural  más  importante  del  músculo  esquelético  es  la  fibra   muscular  estriada.  El  área  especializada  de  la  fibra  muscular  estriada  rica  en   receptores  colinérgicos  responsables  de  la  actividad  tras  la  estimulación  es   la  placa  motora  o  placa  motriz.     Su  función  es  la  contractibilidad,  es  mover  una  parte  del  esqueleto  en   respuesta  a  otro  movimiento.  Para  que  se  produzca  la  contractibilidad  es   necesario  que  una  motoneurona  se  despolarice  y  se  transmita  la   despolarización  por  toda  la  motoneurona  (fibra  única  mielínica).  Al  llegar  a   la  terminación  se  desmieliniza,  se  ramifica  y  se  invagina  en  la  placa   muscular.  En  dicha  unión  encontramos  3  elementos:   -­‐   Parte  final  de  la  motoneurona  sin  mielina  ramificada  à  terminación   nerviosa  presináptica.   -­‐   Espacio  o  hendidura  sináptica:  donde  se  libera  el  NT.   -­‐   Fibra  muscular  o  placa  motora  terminal:  se  invagina  a  lo  largo  de  la   terminación  nerviosa  presináptica.  Es  donde  están  los  receptores   nicotínicos  de  acetilcolina.  Son  de  clase  1  acoplados  a  canales  iónicos   (respuesta  rápida).     Neurotransmisión   Se  tiene  que  producir  una  despolarización  en  la  motoneurona,  de  forma  que   la  despolarización  provoca  la  apertura  de  canales  de  Na  voltaje   dependientes.  La  entrada  de  Na  provoca  un  aumento  de  la  despolarización,  lo  que  provoca  la  apertura  de   canales  de  Ca  tipo  M  (voltaje  dependientes).  Entra  Ca  de  forma  masiva,  lo  que  provoca  la  movilización  de  las   vesículas.  Estas  se  traslocan,  se  fusionan  con  la  membrana  presináptica  y  liberan  su  contenido  a  la  hendidura   sináptica.     En  la  placa  neuromuscular,  la  liberación  de  acetilcolina  es  cuántica.  Se  vacía  un  número  fijo  de  vesículas   sinápticas  que  generan  los  potenciales  de  placa  en  miniatura.  Son  los  responsables  del  mantenimiento  del   tono  muscular.  La  acetilcolina  liberada  se  une  a  los  receptores  nicotínicos.  Es  necesario  que  2  moléculas  de   acetilcolina  se  una  a  la   subunidad  a  del  receptor   pentamérico.  Se  abre  el  canal   asociado  catiónico  que  permite   el  paso  de  iones  Na  y  Ca.  Estos   provocan  una  despolarización   de  la  membrana  que  abre   canales  de  Na  voltaje   dependientes  y  a  continuación   se  abren  canales  de  Ca  voltaje   dependientes.  El  Ca  se  moviliza   del  retículo  sarcoplásmico.  El   incremento  del  Ca  es  el   responsable  de  que  se   produzca  el  potencial  de  placa   terminal.  Cuando  este   potencial  alcanza  un   determinado  umbral,   desencadena  un  potencial  de   placa  motora  que  da  una   sacudida  muscular.         1       Modificaciones  farmacológicas  de  transmisión  neuromuscular   •  Facilitadores  de  la  transmisión  neuromuscular:   o  Sustancias  que  aumentan  la  liberación  de  acetilcolina:  el  bloqueo  del  canal  de  K  activa  los  canales  de  Ca   voltaje  dependientes  y  hay  más  liberación  de  acetilcolina.   o  Por  inhibición  del  metabolismo  de  la  acetilcolina:  anticolinesterásicos.  Aumentan  los  niveles  de  acetilcolina   en  la  placa  motora.   •  Inhibidores  de  la  transmisión  neuromuscular:   o  Interferencia  en  la  síntesis  de  acetilcolina:  hemicolinio  y  trietilcolina.  El  hemicolinio  inhibe  el  transportador   de  colina.  No  entra  colina  en  la  terminación  presináptica  y  no  se  sintetiza  acetilcolina.  La  trietilcolina  hace   que  se  almacene  en  lugar  de  la  acetilcolina.  Cuando  se  libera  no  da  los  efectos  de  la  acetilcolina,  es  un   falso  neurotransmisor.     o  Inhibición  de  la  liberación  de  acetilcolina:   -­‐  Aminoglucósidos  y  Mg+2:  producen  parálisis  muscular  como  efecto  adverso.  Inhiben  la  liberación  de  Ca  y   con  esto  la  liberación  de  acetilcolina.   -­‐  Vesamicol:  inhibe  el  trasportador  de  acetilcolina.   -­‐  Toxina  botulínica  y  bungarotoxina  b:  la  toxina  botulínica  produce  parálisis  muscular  porque  inhibe  la   fusión  de  las  vesículas  con  la  membrana  presináptica.  La  bungarotoxina  b  tiene  un  mecanismo  análogo  al   anterior,  pero  se  aísla  de  serpientes.   -­‐  Tetrodotoxina:  inhibe  canales  de  Na  y  el  potencial  de  acción.  Se  inhibe  la  liberación  de  acetilcolina  y  la   transmisión  del  potencial  de  acción.   -­‐  Veneno  de  la  viuda  negra:  produce  primero  una  descarga  masiva  de  acetilcolina  (parálisis  tónica)  y   posteriormente  se  agotan  las  vesículas  (parálisis  flácida).     o  Desacoplamiento  excitación-­‐contracción:  dantroleno.  No  afecta  a  la  liberación  de  acetilcolina.  Esta  se   libera  y  se  une  al  receptor  nicotínico.  Este  fármaco  inhibe  la  liberación  de  Ca  del  retículo  sarcoplásmico.  Si   no  se  libera  Ca,  se  produce  un  desacoplamiento  entre  excitación  y  contracción  muscular.  Se  usa  en  el   tratamiento  de  la  hipertermia  maligna  que  se  manifiesta  con  algunos  anestésicos  y  suxametonio   (succinilcolina).  En  esta  hipertermia  no  se  produce  la  acumulación  de  Ca  en  el  retículo  sarcoplásmico.  Hay   una  liberación  masiva  de  Ca  que  provoca  un  aumento  de  la  temperatura  corporal  y  contracción  muscular   muy  continua.  Puede  dar  la  muerte  del  paciente.  Se  manifiesta  esta  patología  en  determinadas  personas   sin  saber  por  qué.  Si  se  produce,  se  administra  dantroleno  para  evitar  que  se  siga  liberando  Ca.     o  Interferencia  en  la  acción  postsináptica  de  la  acetilcolina:   -­‐  Bloqueantes  no  despolarizantes  o  paquicurares.     -­‐  Bloqueantes  despolarizantes  o  leptocurares.     Bloqueantes  no  despolarizantes   El  representante  es  la  tubocurarina.  Es  el  PA  de  una  planta,  los  curares.  Extractos  de  esta  planta  se  usaban  los   indios  para  cazar.  La  tubocurarina  es  un  fármaco  prototipo,  se  han  desarrollado  análogos  con  mejores  perfiles   terapéuticos.     A  dosis  terapéuticas  es  antagonista  competitivo  del  receptor  nicotínico.  Ocupa  los  receptores  uniéndose  al   mismo  lugar  que  la  acetilcolina.  Impide  que  la  acetilcolina  se  una  a  los  receptores  y  produce  parálisis   muscular.     Si  usamos  fármacos  como  los  anticolinesterásicos  que  aumentan  los  niveles  de  acetilcolina,la  acetilcolina   predomina  y  desplaza  a  la  tubocurarina.  Se  produce  de  nuevo  la  contracción  muscular.  Los   anticolinesterásicos  se  usan  para  revertir  el  bloqueo  neuromuscular  que  producen  los  bloqueantes  de  tipo  no   despolarizante.  Se  usan  en  intervenciones  quirúrgicas  para  producir  relajación  muscular.  Después  de  la   intervención,  para  revertir  el  bloqueo  se  usan  anticolinesterásicos.     La  tubocurarina,  a  concentraciones  elevadas  (fuera  del  rango  terapéutico),  el  mecanismo  de  acción  varía.   Bloquea  el  canal  asociado  al  receptor  nicotínico.  Este  bloqueo,  como  es  un  lugar  diferente  al  lugar  de  unión  de   acetilcolina,  aunque  incrementemos  la  acetilcolina,  esta  será  incapaz  de  desplazar  a  la  tubocurarina.  Es  un   antagonimo  no  competitivo.     Cuando  la  tubocurarina  se  une  al  receptor  y  el  potencial  de  placa  motora  disminuye  hasta  un  70%,  esta   disminución  hace  que  no  se  desencadene  un  potencial  de  placa  motora  y  no  hay  sacudida  muscular.     La  neostigmina  es  el  anticolinesterásico  que  se  usa  para  revertir  la  acción.  La  fisostigmina  es  una  amina   terciaria  que  atraviesa  la  BHE  y  produce  efectos  centrales.  Por  lo  tanto,  no  tendría  sentido  usar  este  fármaco   porque  los  receptores  de  la  placa  motora  están  a  nivel  periférico.  Ninguno  de  estos  fármacos  atraviesa  la  BHE     2       y  no  tienen  efecto  a  nivel  central.  Si  lo  usáramos,  revertiríamos  la  relajación  muscular,  pero  habría  muchos   efectos  adversos  innecesarios  a  nivel  central.     Clasificación   Según  la  duración  del  bloqueo:   -­‐  De  corta  duración:  mivacurio.   -­‐  Duración  intermedia:  pancuronio,  atracurio,  cisatracurio,  rocuronio,  vecuronio.  El  cisatracurio  es  isómero   del  atracurio.  Los  dos  últimos  son  neuroesteroides.   -­‐  De  larga  duración:  tubocurarina.   Pancuronio  y  tubocurarina  no  se  comercializan  en  España.  La  tubocurarina  es  porque  hay  alternativas  mejores   con  menos  efectos  adversos.     Usamos  uno  u  otro  en  función  del  perfil  de  toxicidad  y  del  tipo  de  intervención  quirúrgica  al  que  se  somete  al   paciente.  Para  intervenciones  largas  se  usan  los  de  duración  intermedia.  No  se  incrementa  la  dosis,  sino  que   incrementamos  el  tiempo  de  infusión  del  fármaco  durante  la  intervención.     Acciones  farmacológicas   Parálisis  muscular  motora  de  tipo  flácido:  se  unen  al  receptor  nicotínico  e  impiden  que  se  una  la  acetilcolina.   Se  manifiesta  con  debilidad  muscular  desde  el  inicio  que  dará  la  parálisis  muscular.   Los  efectos  se  instauran  rápidamente.  Se  administran  por  vía  intravenosa  porque  por  vía  oral  casi  no  hay   absorción.     Orden  de  afectación  de  los  músculos:   -­‐  Extrínsecos  oculares  y  faciales.  Hay  visión  doble.     -­‐  Músculos  de  las  extremidades  y  faringe.  Hay  dificultad  para  tragar  y  hablar.   -­‐  Músculos  respiratorios  intercostales  y  diafragmáticos  (pueden  provocar  apnea).   El  paciente  debe  estar  con  respiración  asistida  para  evitar  las  apneas.  El  orden  de  recuperación  es  el  inverso.   Al  interrumpir  la  administración,  primero  se  recuperan  los  respiratorios.  Para  revertir  el  bloqueo  se  usan   anticolinesterásicos,  pero  hay  más  alternativas.   No  pasan  la  BHE  y  no  dan  efectos  a  nivel  central.   Estos  fármacos  se  utilizan  en  las  mezclas  preanestésicas.  Han  permitido  reducir  las  dosis  de  anestésicos.  Hoy   en  día,  las  dosis  son  muy  seguras  porque  se  han  disminuido  gracias  a  la  incorporación  de  estos  fármacos,   entre  otros.       Farmacocinética   Hay  que  administrarlos  por  vía  intravenosa  porque  la  biodisponibilidad  por  vía  oral  es  prácticamente  nula.     No  pasan  la  BHE.  Muchos  de  ellos  se  eliminan  inalterados  por  vía  renal,  como  tubocurarina,  pancuronio  y   mivacurio.  Los  fármacos  que  se  eliminan  inalterados  en  orina  hay  que  tener  precaución  en  pacientes  con   insuficiencia  renal.  Son  muy  polares  estos  fármacos.   El  atracurio  se  hidroliza  por  esterasas  plasmáticas.  Se  ha  reemplazado  por  el  cisatracurio  por  varias  razones.  El   atracurio  produce  liberación  de  histamina  por  los  mastocitos,  lo  que  da  alteraciones.  Además,  es  su   metabolismo  se  genera  laudanosina  con  efectos  convulsionantes.   Los  aminoesteroides  (vecuronio  y  rocuronio)  son  fármacos  que  se  desacetilan  a  nivel  hepático.  Hay  que  tener   precaución  en  pacientes  con  patologías  hepáticas.       Reacciones  adversas   -­‐  El  efecto  más  importante  es  la  parálisis  respiratoria.  Debe  haber  respiración  asistida.   -­‐  En  la  recuperación  de  la  parálisis  respiratoria  se  usan  anticolinesterásicos  o  aminoesteroides.   -­‐  La  tubocurarina,  además  de  unirse  a  receptores  nicotínicos  en  la  placa  motora,  también  se  une  a  los   ganglionares.  Este  bloqueo  provoca  alteraciones  cardiovasculares:  hipotensión  y  taquicardia.   -­‐  La  tubocurarina  provoca  la  liberación  de  histamina  por  los  mastocitos.  Provoca  efectos  vasodilatadores  que   agravan  la  hipotensión  y  desencadenan  más  taquicardia.  Atracurio  y  mivacurio  liberan  histamina,  pero  a   dosis  más  elevadas  que  la  tubocurarina.  Cisatracurio  no  produce  alteraciones  cardiovasculares.   -­‐  Los  aminoesteroides  son  antagonistas  de  receptores  muscarínicos  cardiacos  M2.  Su  estimulación  produce   bradicardia,  por  lo  que  si  los  bloqueamos,  puede  haber  taquicardia.   -­‐  En  función  de  las  propiedades  farmacocinéticas,  reacciones  adversas  y  características  del  paciente  usamos   un  fármaco  u  otro.       3       Recuperación  del  bloqueo  no  despolarizante   Tradicionalmente  se  hacía  con  inhibidores  de  la  acetilcolinesterasa  (efrodonio  y  neostigmina).  La  neostigmina   es  más  potente  que  la  piridostigmina.   Para  los  aminoesteroides  se  han  desarrollado  antídotos  que  revierten  el  bloqueo  que  producen  estos   fármacos  sobre  el  receptor  nicotínico.  El  sugammadex  (g-­‐ciclodextrina)  capta  al  aminoesteroide  (rocuronio  y   vecuronio).  Se  administra  en  vena  y  a  nivel  plasmático  capta  estos  fármacos.  Quedan  menos  disponibles  en  la   unión  neuromuscular  y  evitan  que  se  unan  al  receptor  nicotínico.  Pueden  desplazarlo  de  su  unión  al  receptor   y  forman  un  complejo  estable.  Se  transporta  por  sangre  y  se  elimina  por  vía  renal.  Hay  que  tener  precaución  si   el  paciente  tiene  insuficiencia  renal.     El  sugammadex  tiene  afinidad  por  el  rocuronio  y  no  tiene  afinidad  por  otros  bloqueantes.  Cuando  se  usan   estos  fármacos  para  producir  parálisis  muscular,  se  revierte  el  proceso  rápidamente  por  el  sugammadex,  en  1-­‐ 2min.   Se  han  detectado  reacciones  de  hipersensibilidad  como  efectos  secundarios.  El  más  acusado  es  que  producen   disgeusia  (alteración  del  sabor  de  alimentos  y  bebidas).     Es  un  fármaco  caro.       Bloqueantes  despolarizantes   El  prototipo  es  la  succinilcolina  o  suxametonio.  Se   comporta  como  agonista  del  receptor.  El  suxametonio  es   análogo  de  la  acetilcolina,  produce  contracción  muscular.   Como  no  se  metaboliza  por  las  colinesterasas,  permanece   más  tiempo  unido  al  receptor.  Esta  unión  persistente   provoca  una  desensibilización  del  receptor.  Este  deja  de   funcionar  y  da  una  parálisis  primero  tónica  y  luego  flácida.     En  el  mecanismo  de  acción  se  ven  2  fases:   -­‐  Fase  I  consecuencia  de  la  excitación  sostenida.  Hay   fasciculaciones  musculares,  sobre  todo  en  el  abdomen.   No  se  sabe  cómo  tiene  lugar  el  paso  a  la  fase  II.   -­‐  Fase  II:  el  receptor  nicotínico  intenta  repolarizarse.  En   esta  repolarización  es  cuando  el  canal  iónico  se  vuelve   inexcitable.  Hay  un  bloqueo  muscular  de  tipo  no   competitivo.  Aunque  aumentemos  la  concentración  de   agonista,  no  hay  contracción.  Si  en  esta  fase  añadimos   acetilcolina  o  fármacos  que  aumentan  su  concentración   (colinesterásicos),  agravan  más  la  parálisis  muscular   porque  mantienen  el  receptor  hiperpolarizado  durante   más  tiempo.       Acciones  farmacológicas   Como  producen  la  fase  inicial  contracturante,  dan  fasciculaciones  musculares  en  tórax  y  abdomen.   A  pesar  de  que  este  fármaco  se  hidroliza  más  lentamente  por  las  colinesterasas,  tiene  una  vida  media  muy   breve.  Se  administra  por  vía  intravenosa.  El  efecto  es  a  1min  y  el  efecto  máximo  a  los  2min.  El  paciente  se   recupera  en  5min.  Se  usa  en  intervenciones  muy  breves,  como  intubación  o  recolocación  del  codo.  Si  se   necesita  una  intervención  más  prolongada,  hay  que  incrementar  el  tiempo  de  perfusión,  pero  no  la  dosis.   Los  músculos  respiratorios  son  los  últimos  en  afectarse,  el  orden  de  afectación  es  igual  que  con  los  no   despolarizantes.   El  suxametonio  estimula  receptores  nicotínicos  y  muscarínicos  en  placa  motora  y  ganglios.  Puede  producir   alteraciones  cardiovasculares  como  la  tubocurarina,  pero  en  menor  medida.  Además,  libera  histamina,  lo  que   da  el  efecto  vasodilatador,  pero  menos  que  la  tubocurarina.       Farmacocinética   Es  muy  breve  el  efecto  de  la  succinilcolina.  Se  administra  por  perfusión  intravenosa  (parálisis  controlable).  Hay   que  ajustar  el  tiempo  de  perfusión,  no  la  dosis.           4       Reacciones  adversas   -­‐  Dolor  muscular  en  postoperatorio.  Es  muy  común  que  el  paciente  se  queje  de  las  fasciculaciones   musculares,  hay  dolor  en  el  abdomen.  Para  evitarlo,  se  puede  administrar  previamente  un   anticolinesterásico  no  despolarizante.     -­‐  Pueden  producir  paro  cardiaco  porque  la  succinilcolina  modifica  canales  de  Na.  Produce  un  aumento  masivo   del  K  extracelular.  Un  aumento  del  K  puede  producir  a  nivel  cardiaco  una  parada  cardiaca.   -­‐  En  pacientes  predispuestos,  puede  producir  la  hipertermia  maligna  por  la  liberación  masiva  de  Ca  que  da   efectos  convulsionantes.  Se  controla  con  antitérmicos  y  nalproleno.   -­‐  Hipersensibilidades  por  dificultades  en  su  degradación.  Hay  pacientes  que  no  tienen  la  seudocolinesterasa  y   no  degradan  los  fármacos.  Es  una  de  las  alteraciones  genéticas  más  importantes.  Es  una  enfermedad   familiar,  si  hay  antecedentes  familiares,  hay  que  medir  los  niveles  de  la  colinesterasa  atípica  para  ver  si  se   puede  usar  o  no.  En  pacientes  pediátricos  y  con  insuficiencia  hepática  también  se  puede  producir.   -­‐  Por  la  activación  ganglionar  puede  haber  broncoconstricción,  sobre  todo  en  pacientes  predispuestos   (asmáticos).     Utilización  terapéutica  de  los  bloqueantes  neuromusculares   Es  para  producir  relajación  muscular  en  anestesia  muscular.  Se  elige  uno  u  otro  en  función  de  las   características  del  paciente  y  tipo  de  intervención  (duración).   La  succinilcolina  es  para  la  relajación  intensa  de  corta  duración,  como  intervenciones  quirúrgicas,   manipulaciones  ortopédicas  e  intubación  endotraqueal.   También  se  usan  en  pacientes  que  tienen  que  estar  sometidos  a  respiración  asistida  o  hipertonías  musculares.   En  caso  de  tétanos  que  cursa  con  contracciones  musculares,  se  usan  los  bloqueantes  neuromusculares.  La   utilización  del  rocuronio  y  becuronio  que  tienen  el  summagadex,  son  más  caros.       5   ...

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