Tema 4 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 2º curso
Asignatura Señalización
Año del apunte 2017
Páginas 10
Fecha de subida 02/10/2017
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Tema 4: Proteínas G y nucleotidos cíclicos Contenidos: 1.
2.
3.
4.
Superfamilia de proteínas G Adenilato ciclasas y AMPc Guanilato ciclasas y GMPc Fosfodiestaras SUPERFAMILIA DE PROTEÍNAS G  Proteínas G = proteínas que siempre tienen unidos nucleótidos de guanina  Son muy buenas para pasar mensajes, porque pueden estar en estado on (ligando con GTP, activas) y estado off (GDP) siendo así interruptores celulares.
Dos tipos de proteínas G: Proteínas G heterotriméricas (receptores que pasan 7 veces la membrana acoplados a proteínas G) Proteínas G monoméricas (proteínas G pequeñas), se encuentran mayoritariamente en cascadas de señalización de factores de crecimiento u otro tipo de señal.
 Cascada de señalización si el componente siguiente es GTP. El GTP es activo, la proteína misma o factores activadores de GTPasa la hidrolizan pasándola a forma GDP, que se queda inactiva y no funciona. Del estado off a estado on pasa con una proteína que intercambia nucleótidos. Estas proteínas son GEFs (receptor + ligando), factores intercambiadores de nucleótidos de guanina. De GEF se hace el receptor que pasa 7 veces la membrana. Para aturar la actividad de la proteína G actúan otras proteínas denominadas GAPs (GTPase-activating factors) que hidrolizan el fosfato del GTP que pasa a GDP.
Tipos de proteínas G: Formarán parte de cascadas, pero básicamente diferentes. Necesitarán un GEF para activarse y no tendrán un receptor directamente sino receptores entre medio. Son importantes en las cascadas al ser factores de crecimiento.
Proteínas G heterotriméricas Asociadas con receptores acoplados a proteínas G. Constituidas por tres subunidades diferentes, alfa (donde hay lugar de unión a GDP en estado inactivo), beta y gamma. Esa sería proteína G en estado inactivo.
Nomenclatura Cuando se activa la proteína G está asociada a un receptor acoplado.
Ciclo de la proteína G entre el estado activo e inactivo a.
b.
en el estado inactivo, G se une a GDP (difosfato de guanosina). Cuando un GEF (receptor activado por ligando) las activa, induce un cambio conformacional a la subunidad que hace que se libere GDP.
Como en el interior de las células normalmente la concentración de GTP es mucho más elevada que la de GDP, 1 c.
d.
e.
el GTP se une luego a la subunidad alfa, haciendo así que la proteína G pase al estado activo (on).
Al estar activa la proteína, el GTP unido a Gtiene baja afinidad por subunidades dando por resultado su disociación y transmisión de la señal.
Más adelante GTP es hidrolizado a GDP, la subunidad alfa volverá a tener afinidad por la beta y se volverá a formar el heterotrímero, que será inactivo. La misma subunidad alfa tiene un poco de actividad hidrolasa, pero las GAPs llevan a cabo esta hidrólisis más rápidamente y facilitarán que el sistema vuelva a su estado basal. El tiempo que durará la transmisión de señal corresponderá con el tiempo que la proteína G tenga unido GTP.
La disociación se determina por la entrada de GTP. La subunidad alfa activará la adenilato ciclasa. La proteína G interacciona con el receptor en el estado inactivo.
Hay proteínas G que no tiene la adenilato ciclasa como componente siguiente de cascada, sino que tiene otras moléculas como canales iónicos o fosfolipasa C. Según la proteína G que esté acoplada al receptor la cascada será de una manera u otra.
Vías efectoras asociadas con receptores dependientes de proteína G. En los tres ejemplos mostrados aquí, la unión de un neurotransmisor a su receptor conduce a la activación de una proteína G y posterior activación vías de mensajeros secundarios. GS, Gq y Gi se refieren a tres tipos diferentes de proteínas G heterotriméricas.
Ex. 1. El receptor de la adrenalina acoplado a proteína G, se activa la adenilato ciclasa.
Ex 2. El receptor de la dopamina está unido a una proteína G inhibidora de la adenilato ciclasa.
Ex 3. El receptor de glutamato tiene acoplada una proteína G que tiene como componente siguiente de cascada una fosfolipasa C.
La nomenclatura de las proteínas G se complica.
Cuando se activa (azul) activa un canal. Hay proteínas G que son componentes de cascada.
G alfa estimuladora e inhibidora. Las cascadas pueden ser diferentes porque dependerá de la proteína g trimérica donde se una el receptor.
Subunidad  Cuatro clases:   G(s/olf)  estimuladores de la adenilato ciclasa G(i1 / i2 / i3 / o / t-rod / t-cone / gust / z)  se parecen estructuralmente a las inhibidoras de la adenilato ciclasa 2   G(q /11 /14 /16)  tiene fosfolipasa C como componente siguiente de cascada G(12 /13)  tiene como componente siguiente de cascada otras proteínas pequeñas Hay muchas subunidades alfa y dependiendo de cómo sea el componente al que pasa el mensaje será diferente. Hay 17 genes que codifican para 23 proteínas G.
Las proteínas G lo que hacen es recibir mensaje de un receptor de la membrana y pasarlo tal como es a la adenilato ciclasa (proteína de membrana). Estas proteínas G no son de membrana pero las subunidades alfa determinan que estén colocadas en la membrana plasmática colocando en la cola de la proteína un aminoácido hidrofóbico determinado (Myristolación y/o palmitolación del N-terminal). De tal manera no será una proteína de membrana pero estará anclada a ella.
Dímero  Este dímero hace papel inhibidor cuando la subunidad  no está activa. Hay 5 subunidades genéticas conocidas en humanos de Gy 12 Gresultando en un largo potencial de combinaciones del dímero (algunos de ellos no son posibles). Eso puede ser importante para la subunidad pero también porque actualmente se conoce que G también pasa menaje a moléculas efectoras, las cuales dependerán del tipo de subunidad Todas las subunidades Gson prenilatadas en el carbono C-terminal (farnesyl moiety or geranylgeranyl). Geranylgeranyl unidades de 15-20 carbonos, y por eso la subunidad también estará anclada a la membrana.
Señal de la proteína G heterotriméricas Unas de las proteínas reguladoras de las proteínas G son las GAPs (GTPase activating proteins) o las RGS (regulators of G protein signalling), las cuales contienen un dominio que promueve la actividad GTPasa de la subunidad alfa, son aceleradores de la hidrólisis del GTP. A veces, las proteínas G se encuentran unidas a otras proteínas que hacen de bastón, las cuales aportan direccionalidad.
Proteínas G e infecciones Las proteínas G heterotriméricas también pueden estar involucradas en enfermedades. Tienen importancia en determinados tipos de infecciones, por ejemplo, la toxina liberada por la bacteria Vibrio cholerae es un enzima oligomérico que tiene una subunidad que cataliza la transferencia de ADP-ribosa a un residuo específico de Arg de la subunidad alfa de Gs, destruyendo la actividad GTPasa intrínseca de esta subunidad. Para que la modificación de la Gs alfa sea eficiente se necesita la presencia de otra proteína G, denominada factor ADP- ribosilador (ARF), la cual es un subgrupo de la familia de proteína Ras. Una vez modificada, Gs alfa ya no tiene actividad GTPasa, no puede convertir su GTP a GDP y es permanentemente activa.
Eso pasa en los enterocitos en los cuales si la subunidad alfa siempre está activa también lo estará la AMP ciclasa y el nivel de AMPc siempre se mantendrá muy elevado. La AMPc activa un canal que hay en la membrana y hace que en los enterocitos que están infectados sequen continuamente cloro al exterior, haciendo que el agua salga hacia le lumen intestinal y provoque diarreas.
3 Proteínas G monoméricas Están constituidas por una sola subunidad, también denominadas pequeñas. De la misma manera que las triméricas, actúan como interruptores, presentan una forma “on” en la que tienen unido GTP y otra forma “off” cuando está unido el GDP. Para hacer el intercambio de nucleótidos necesitan un GEF, el cual será una proteína que intervendrá en alguna cascada de señalización (no será un efecto tan directo como en las triméricas), y para desactivarse, aunque tengan una mínima actividad GTPasa, se necesitarán las GAPs para hidrolizar el GTP.
La primera proteína monomérica definida se encontró en el virus que induce el sarcoma en la rata, un oncogén, proteína G pequeña mutada que induce proliferación, debido a que muchas proteínas G monoméricas se encuentran en cascadas de factores de crecimiento. Se denominó Ras.
Como las Ras tiene la característica de tener cierta actividad GTPasa, también se conoce a las proteínas monoméricas con el nombre de Superfamilia de las GTPasas Ras.
Es posible hacer analogía entre la subunidad α de las proteínas G triméricas y las proteínas G monoméricas.
Actualmente, se conoce más de 150 miembros diferentes, los cuales ofrecen una gran ventana de control de funciones. Estos se pueden clasificar en 5 subfamilias:      Ras= p21 Rho Rab Ran ADP-ribosylation factor (Arf) ¿Cómo funciona el sistema? De la misma manera que las proteínas G heterotriméricas. GEFs=GNRPs (guanine nucleotide realising proteins) hacen que la proteína cambie de GDP a GTP. GAPs (GTPasa activating proteins).
Algunos de los GEFs de estas proteínas son: - Sos Epac Algunas de las GAPs cuya función es hidrolizar el GTP: - P120GAP GAP1 Neurofibromin (NF1) Las proteínas G monoméricas normalmente están implicadas en cascadas de señalización de factores de crecimiento. Sobre todo la Ras y la Rho intervienen en cascadas de señalización dando señal de proliferar a la célula.
Además, controlan la proliferación y diferenciación celular, pero también hay otras proteínas monoméricas muy importantes que intervienen en el movimiento de moléculas dentro de la célula, como por ejemplo, vesículas, proteínas y ARNm.
Ejemplo de cómo se activaría la Ras.
El receptor de factores de crecimiento tiene actividad intrínseca Tyrquinasa y al autofosforilarse hay proteínas que se pueden unir a la Tyr fosforilada y continuar la cascada de señalización. Tirosinas 4 fosforiladas  una manera de pasar le mensaje a través de ellas (subunidades SH2). Cuando el receptor tiene tirosinas fosforiladas los dominios con SH2 ya se pueden unir, si no están fosforiladas no se puede unir.
En esta cascada podemos encontrar una Ras que al principio está inactiva (unida a GDP), entonces el GEF, que en este caso es el Sos, activado porque se le ha unido un ligando, la activa haciendo el cambio de nucleótido a GTP. El Sos no tiene dominios SH2, por lo que no puede reconocer las tirosinas fosforiladas, pero sabe que se ha de activar porque hay presente la proteína adaptadora Grb-2 que se une a las Tyr (azul) fosforiladas del receptor y que, a la vez permitirá que se una el Sos que acabará activando la Ras, la cual pasará el mensaje al componente siguiente de cascada que en este caso es una cadena de proteínas quinasa que se van fosforilando las unas a las otras hasta que, finalmente, fosforilan un factor de transcripción que regular los genes que interviene en la proliferación y estimula el ciclo celular.
Factor de crecimiento que activa el GEF y que activa la Ras (1). Ciclo entre GTP activo y GDP inactivo. Las señales extracelulares, conducidas a través de receptores de membrana específico, modulan la actividad de GEFs, que en cambio regula la actividad de Ras GTPasas individuales. Las Ras proteínas activas son capaces de interactuar con muchos efectores, llevado a diversas respuestas biológicas. Hay otros receptores que tienen la capacidad de activar GEFs, la vía más clásica es la 2.
3) se pasa mensaje a los componentes siguientes de la cascada. Como resultado de esta vía se activan factores de transcripción (5) que hacen que la célula se divida y prolifere. El Ras cuando no está bien y tiene una mutación estará siempre activo. Independientemente de si hay factor de crecimiento o no la cascada siempre estará activa y proliferará descontroladamente.
ADENILATO CICLASAS Y AMPC La mayoría e receptores acoplados a proteínas G tienen proteínas g heteroméricas y, de estas, la cascada más bien descrita es la que pasa mensaje a la adenilato ciclasa, que hace AMPc. Cuando vemos un ligando que aumenta el AMPc, en principio se puede decir que es un receptor acoplado a proteína G, pero no siempre es así.
Adenilato ciclasas Las adenilato ciclasas catalizan la reacción de formación de AMPC a partir de ATP, el cual tiene tres grupos fosfato y se le induce un ataque nucleofílico de los fosfatos al C3. Estos enzimas estarán activos mientras tengan unida la subunidad Gs α, la cual se podrá mantener en esta posición mientras tenga unido GTP. Una vez el GTP esté hidrolizado, la subunidad Gs α se desenganchará y la adenilato ciclasa se desactivará.
Se conocen 10 tipos de adenilato ciclasas diferentes, las cuales se controlan de manera diferente. Las adenilato ciclasas se abrevian como AC.
Dos grupos:  AC 1-9 son todas proteínas estructurales de membrana, tienen dos dominios transmembrana con 6 segmentos cada uno (por 5  eso la subunidad Gs α también ha de estar en la membrana) y dos grupos intercelulares denominados dominios C1 y C2, donde está la actividad adenilato ciclasa que se activará cuando se le una la subunidad α y se desactivará cuando esta se desenganche.
AC 10 tiene la característica de no estar en la membrana sino en la célula (para distinguirla se le llama soluble). Solo tiene los dominios intercelulares C1 y C2. No se encontrará en la membrana y, por tanto, no podrá ser activada por la subunidad α sino que se activará por bicarbonato. Esta AC10 se encuentra básicamente en testículos y participa en la formación del esperma.
La cadena polipeptídica está colocada de manera que pasen 6 veces la membrana, harán un loop que esté en el citosol (c1) y después un dominio largo (c2). Necesitan un cambio conformacional para activarse, para que el C1 haga de centro activo y de sitio catalítico. Cuando se active AC se comenzará a coger ATP y se comenzará a formar una gran cantidad de AMPc.
Hay múltiples mecanismos para controlar las diferentes isoformas de la adenilato ciclasa. La actividad de este enzima no solo está regulada por proteínas G, además pueden estar controladas por otros factores como el calcio o proteínas quinasas que las pueden fosforilar o desfosforilar.
Dibujo: - - A: AC1 – es un receptor β adrenérgico. R2 receptor acoplado a proteína G que tiene una α inhibidora. La característica de este receptor es que cuando se active la señal, la βγ reprimirá la AC1. Azul - canal de membrana por donde entra calcio en la célula atravesando indirectamente las proteínas y reprimiendo la AC1 (así como lo hacen también las proteínas quinasas).
B: R1 y R2 unidos a α correspondiente. Si entra señal por R2, βγ indirectamente hará que la αs tenga actividad para activar la AC2.
Además la AC2 está controlada por cascadas porque hay proteínas quinasas que reprimirán o activarán la AC2.
Al final una AC tendrá una actividad específica dependiendo de cómo entre la señal, del efecto de las subunidades y de la actividad del Ca y de las quinasas. Todo eso es lo que da complexidad a la señal.
Todas las adenilato ciclasas catalizan la misma reacción pero son isoenzimas, se regulan de forma diferente y tienen características cinéticas diferentes.
En la tabla de las propiedades de constitución y regulación de las adenilato ciclasas se puede ver cómo de la AC1 a la AC9 están controladas por las subunidad α (Gαs activan y Gαi inhiben), pero no todas se regulan de la misma manera, lo que permite clasificar las adenilato ciclasas en clases. Determinadas AC pueden estar activadas o inhibidas por βγ.
6 Hay Adenilato Ciclasas que están reguladas por fosforilación. PKC, PKA proteínas quinasas, o calcio. Por ejemplo AC1 está activada por calcio, PKC e inhibida por otra quinasa. De alguna manera la actividad que tendrá la AC dependerá de señales que entren en la célula. Si hay otro receptor unido a Gα 0 hará que se inhiba la AC y no funcione tanto (AC1-9).
Hay algunas que tienen distribuciones específicas. Dependiendo del tejido tendremos un tipo u otro. Entre ellas se distinguen por el control entre otros componentes.
AMP cíclico Éste componente es uno de los primeros que se descubrió. Es un segundo mensajero, su función es aumentar de concentración y así pasar la señal. Cuando se activa la cascada, hace que se active el ATP y este hace que suba la concentración de AMPc. Pasan el mensaje porque hay un cambio en la conformación de la proteína.
El sistema para parar la señal está regulado por unos enzimas que se conocen como fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos. Lo que hacen es romper el enlace fosfodiester y liberar AMP, que tendrá características muy diferentes y actuará como segundo mensajero. Lo que realmente pasará es que en estado basal, en la célula hay poca concentración de AMPc y al aumentar mucho se transmitirá el mensaje.
Dentro de las células los componentes no están repartidos homogéneamente, los receptores no se encuentran de forma homogénea por la membrana. Las adenilato ciclasa y sus receptores normalmente están asociados a lugares concretos de la membrana y, en realidad, la concentración de AMPc no aumente en toda la célula. Como el AMPc es una molécula pequeña es posible que este pase desde la membrana hasta lugares alejados de la membrana donde encontrará la fosfodiesterasa que lo degrade. Donde subirá más la concentración de AMPc será en el lugar más cercano a los receptores, y en el resto de lugares no habrá aumento de concentración porque las fosfodiesterasa (PDE) lo degradarán, habrá una compartimentación funcional.
Muchas hormonas tienen el AMPc dentro de la cascada, como por ejemplo la adrenalina o el glucagón. Este hecho indica que los receptores de estos serán de los que pasan 7 veces la membrana y asociados a una proteína G.
El AMPc pasa señal a diferentes proteínas según el receptor, pero la más habitual es una proteína quinasa conocida con el nombre de proteína quinasa dependiente de AMPc o proteína quinasa A (PKA).
Está constituida por 4 subunidades, dos con actividad catalítica (rosa) y dos reguladoras (azul) donde hay lugares de unión al AMPc. Si no hay AMPc unido las reguladoras están unidas a las catalíticas y las reprimen. Al unirse AMPc, provoca un cambio conformacional que hace que se liberen las subunidades catalíticas y que hacen sus funciones. Las subunidades catalíticas activas irán al componente siguiente de la cascada activándolo y pasándole el mensaje.
El AMPc no solo pasa señal a la PKA, sino que a muchos otros componentes de cascada. Por ejemplo a una proteína G monomérica, la Rap (proteína de la familia de las Ras). La Rap inactiva tiene unido GDP y los GEFs la han de activar haciendo el cambio de nucleótido de GDP a GTP. En este caso el GEF es Epac, el cual se activará por la unión con el AMPc, hará el cambio de nucleótido y permitirá que la Rap pase señal al siguiente componente de cascada.
El siguiente componente de cascada del AMPc también pueden ser canales, se encuentra en neuronas sensoriales de gustos y olores. Como resultado del aumento de AMPc se abren los canales, hay un flujo iónico y así se puede transmitir que se ha recibido un olor. Los canales regulados por AMPc se conocen con el nombre de CNG (Cyclic Nucleotide Gated channels), que quiere decir que tienen su apertura controlada por nucleótidos cíclicos. Hay muchos canales controlados de esta manera.
7 AMPc también puede actuar como señal en bacterias como E. Coli. Existe una proteína CRP (AMPc receptor protein) como componente siguiente de la cascada, tiene la capacidad de ligar AMPc.
Cuando no hay AMPc, la proteína está inactiva, y cuando la concentración aumenta, esta proteína se puede unir a su lugar de unión y así el gen del operón lac se puede expresar.
En la imagen siguiente se puede ver el esquema de los efectores del AMPc para mamíferos. Por ejemplo se ve que el AMPc se puede reducir sacándolo fuera de la célula por transportadores como ABCC4.
GUANILATO CICLASAS Y GMPC De manera análoga a la adenilato ciclasa y el AMPc, están las Guanilato ciclasas y el GMPc. Son análogos porque el GTP se transforma en GMPc por acción de las Guanilato ciclasas, también es una molécula pequeña que se puede mover, es segundo mensajero (activa cascadas por un aumento de concentración), y por degradarlo se necesitan fosfodiesterasas. Por eso, las cascadas donde intervienen y como se activan no tienen nada que ver con la adenilato ciclasa y el AMPc.
Guanilato ciclasas GC son receptores con actividad intrínseca. Es el primer componente, cuando se activa comienza a realizar la acción de ciclar el GTP a GMPc.
Tienen varios dominios: Dominio extracelular, dominio interno que es homólogo al de las quinasas, el de abajo es el que tiene actividad guanilato ciclasa, por lo que cuando se une al ligando se activará.
Dos tipos de receptor de GC, pGC  particulate, porque están en la membrana.
Las otras son sGC como solubles. Las GC solubles están dentro del citosol, pero no están en cualquier lugar sino cercanas a la membrana plasmática para poder llegar fácilmente al ligando. Los dos forman dímeros y catalizan la misma reacción, ciclación del GTP a GMPc: - Receptores transmembrana con actividad intrínseca guanilato ciclasa: atraviesan la membrana plasmática.
También forman dímeros pero puede haber casos donde se formen oligómeros. Hay 7 tipos diferentes, algunos se encuentran en forma de conos y bastones. Solo se conocen ligandos de la guanilato ciclasa tipo A, activadas por péptidos natriuréticos se sintetizan en mucha celular y regulan vasos constrictores. Las otras guanilato ciclasas de las cuales no se conoce el ligando natural se dice que son receptor huérfanos. Presenta un dominio extracelular, un 8 dominio similar a quinasa (Kinase homology domain) que tiene la capacidad de unir ATP y un dominio guanilato ciclasa.
En situación basal se han de fosforilar los dominios similares a quinasa. Eso hará que se unan los péptidos natriuréticos, lo que provocará un cambio conformacional que hará que se una ATP.
Entonces, la guanilato ciclasa se activará. El hecho de que se una ATP a la vez determina que los receptores tengan poca afinidad por su ligando y que el ligando se libera. El tiempo que esté unido el ligando será el tiempo en el cual la guanilato ciclasa será activa.
Juntamente con el ligando, también se irá el ATP y se desfosforila, entonces el receptor se encuentra desensibilizado, no puede reconocer la señal. Cuando se vuelve a fosforilar por una proteína quinasa específica que coge ATP y le pasa un grupo fosfato, es entonces cuando puede volver a reconocer su ligando.
- Guanilato ciclasa soluble: Son receptores, es decir que algún ligando activa directamente la adenilato ciclasa, y se encuentran dentro de la célula (no pasan la membrana plasmática) pero se sitúan cerca de la membrana. El ligando es el óxido nítrico (NO), un gas que puede pasar sin problema por la membrana plasmática.
Está formada por dos subunidades, una α y otra β, codificadas por diferentes genes en los mamíferos, lo que indica que encontraremos diferentes receptores con diferentes características. La subunidad β presenta un grupo hemo para que se pueda unir el NO, lo que provocará un cambio conformacional del dominio ciclasa el cual se activará y comenzará a ciclar (bola azul).
En situación de reposo, el Fe del grupo hemo está pentacoordinado y hace enlace con cuatro regiones de la porfirina y una His. Cuando hay NO, se une al Fe y este sale del plano y rompe el enlace con la His, este cambio conformacional determina que la guanilato ciclasa se vuelva activa. La GC también reconoce como ligandos el monóxido de carbono (CO), pero este no tiene tanta afinidad por el Fe, también se une pero no rompe el enlace con la His y la ciclasa no se activa al 100%, no se sintetiza tanto GMPc.
Sea cual sea el mecanismo por el cual se produce GMPc, este pasa mensaje por aumento de concentración. Mayoritariamente el componente siguiente de cascada es proteína quinasa dependiente de GMPc, que se activa y fosforila proteínas que llevan a cabo un cambio de función. También hay canales controlados por GMPc.
La cascada del GMPc y los receptores guanilato ciclasa muchas veces se encuentran en el control de la musculatura lisa. Muchas de las funciones del GMPc será hacer que la musculatura lisa se relaje.
Fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDEs) Las PDEs son las fosfodiesterasas que degradan los nucleótidos cíclicos, tanto el AMPc como el GMPc controlan la actividad de las PDE. Son muy importantes y cruciales porque rompen el enlace del nucleótido cíclico, pasando del AMPc o GMPc a AMP o GMP, y aturan la señal que transmiten estas.
9 Se conocen 11 familias diferentes y dentro de cada familia hay variabilidad. Cada una tiene unas propiedades características: no todas degradan igual, preferentemente cogen un substrato u otro y difieren en las propiedades cinéticas, el control y la distribución.
Que tengan sistemas de control diferentes y características diferentes ha hecho que las industrias farmacéuticas lo estudien mucho. Eso es porque si tenemos una cascada con diferentes componentes y uno de estos es el AMPc que hace subir una función A, desde el punto de vista farmacológico si se quiere subir la actividad A se puede hacer que la PDE no funcione y así el AMPc no se degradará.
Para las PDEs hay dos tipos de inhibidores: - - Inhibidores selectivos (específicos)  permite regular una función y que las otras sigan igual. La industria farmacéutica ha fabricado diferentes inhibidores específicos para regular funciones concretas. Ej. El AMPc induce la contracción, si a alguno no le funciona bien esta función se puede aumentar la adrenalina pero también se puede controlar la PDE3 bloqueándola porque así el AMPc no pasará a AMP, no se aturará la señal y se llevará a cabo la contracción.
Inhibidores no selectivos  un ejemplo es la cafeína, la que hace que los niveles de AMPc no bajen.
10 ...

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