Tema 11 Carcinogénesis química (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2015
Páginas 7
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER TEMA 11 Carcinogénesis química El riesgo de cáncer está determinado por interacciones complejas entre agentes carcinógenos y factores genéticos del propio individuo. Se ha visto que determinadas variables geográficas o determinantes como la edad pueden influir en el riesgo de desarrollar un tumor.
Etiología del cáncer Como ya sabemos, los agentes causantes del cáncer son carcinógenos. Es muy importante su identificación para poder aplicar medidas de prevención y de detección precoz.
La forma que tiene el cuerpo de procesar los carcinógenos determina la susceptibilidad del individuo y el efecto que sobre él tenga cada carcinógeno, es decir, determina el riesgo de carcinogénesis.
A pesar de esto, ante una gran exposición a un carcinógeno, la capacidad de resistencia del individuo no podrá impedir que se produzca la carcinogénesis.
La base de la carcinogénesis es un daño genético, por lo que no debemos olvidar que se trata de una enfermedad genética. Podemos encontrar tres tipos de agentes causales, que no siempre actúan de forma aislada sino que también pueden actuar de forma conjunta (secuencialmente).
- Productos químicos - Energía radiante - Agentes microbianos, donde destacan los virus Carcinogénesis química Muchos productos químicos pueden desencadenar la carcinogénesis en humanos. Un carcinógeno es cualquier sustancia que incremente la probabilidad de padecer cáncer . Además se trata de sustancias que pueden asimilarse por cualquier vía (inhalatoria, …) y generalmente, es esta vía la que determina el tipo de tumor que se acaba desarrollando.
Hace más de 200 años (1775, Dr Percival Pott) ya se intuyó la asociación entre un tipo de cáncer de piel que aparecía en los deshollinadores en la zona del escroto (que no se limpiaba mucho en aquella época).
Se relacionó este cáncer con la suma de la falta de higiene y las sustancias químicas del humo de las chimeneas. Más tarde se supo que la sustancia química responsable era el benzopireno, un hidrocarburo aromático. Se demostró en modelos animales.
En función de la naturaleza química de la sustancia podemos diferenciar distintos tipos de carcinógenos: - Orgánicos - Inorgánicos - Fibras (amianto, uralita) - Hormonas Además existen dos tipos de agentes carcinógenos (en función de su mecanismo de actuación): De acción directa De acción indirecta 1 CÁNCER Curso 2015/2016 En la siguiente tabla podemos ver los carcinógenos químicos, tanto directos como indirectos, más importantes.
Agentes de acción directa Son aquellos que no requieren conversión metabólica para ser carcinógenos. En general son, por suerte, carcinógenos débiles. Por ejemplo, son carcinógenos directos muchos agentes antineoplásicos que, a la larga pueden hacer que algunos individuos desarrollen tumores. Esto ocurre por ejemplo con los agentes alquilantes utilizados en leucemias, linfomas de Hodgkin o cáncer de ovario (entre otros). Es decir, pueden ser responsables de la aparición de segundas neoplasias.
Agentes de acción indirecta Estos agentes carcinogénicos son aquellos que requieren que el metabolismo lleve a cabo algún tipo de biotransformación o conversión metabólica que los activa, es decir, los convierte en lo que llamamos carcinógeno final.
Son más numerosos que los carcinógenos de acción directa.
Los más frecuentes son los hidrocarburos de tipo policíclico, que derivan sobre todo de combustibles fósiles. Por ejemplo, el humo del tabaco tiene muchos hidrocarburos policíclicos que se liberan como efecto de la combustión, como benzeno y pireno. Estos compuestos se unen al ADN y causan alteraciones. Están muy relacionados con el cáncer de pulmón.
Con los carcinógenos indirectos ocurre que, como es preciso que el organismo los metabolice para que puedan actuar, no afectan a todos los individuos por igual (cada individuo los biotransfomará en mayor o menor grado).
Nitrosaminas Se trata de agentes carcinógenos de acción indirecta presentes sobre todo en la cocción de carnes y pescados a temperatura elevada. Al elevar la temperatura de la carne se producen reacciones entre la creatinina del músculo, los azúcares,… con el humo, las especias y también con conservantes (si los hay) y se generan nitrosaminas carcinógenas. Éstas tienen la capacidad de unirse al ADN y a las 2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV proteínas del organismo para modificarlas. Entran por la vía digestiva por lo que son principalmente carcinógenos gastrointestinales.
Aminas aromáticas y colorantes azoicos Son sustancias que se emplean en empresas de tinción de tejidos por lo que son carcinógenos habituales en el tercer mundo y son responsables de enfermedades de exposición laboral (son los que trabajadores de estas fábricas los más expuestos al carcinógeno).
Un ejemplo es la b-naftilamina, relacionada con el cáncer de vejiga en trabajadores expuestos a colorantes de anilina (industria del caucho e industria textil).
Variación genética La biotransformación de los carcinógenos es determinada por la capacidad individual para metabolizar los carcinógenos indirectos que a su vez presenta una gran variación genética. La capacidad de biotransformar es característica de cada individuo y determinará el efecto del carcinógeno (y por tanto, determinará el efecto de la exposición ambiental).
Los polimorfismos involucrados en las vías enzimáticas adquieren especial relevancia. Por ejemplo, la forma alélica heredada del citocromo p450 determinará la susceptibilidad a la carcinogénesis química.
En las siguientes tablas podemos ver diferentes enzimas que participan en la biotransformación de los carcinógenos con sus distintas isoformas. Cabe destacar que la biotransformación se lleva a cabo generalmente en dos fases (en primer lugar se genera un intermediario previo al carcinógeno final).
La biotransformación es un proceso necesario en el organismo, ya que hace que ciertas sustancias sean menos tóxicas (producción de metabolitos menos tóxicos) y favorece la excreción. Las diferentes reacciones de biotransformación se combinan para metabolizar una misma sustancia - combinación de reacciones de oxidación , reducción y conjugación (ejemplo GST).
En los estudios epidemiológicos se intenta relacionar un polimorfismo concreto con el riesgo elevado de una enfermedad. Por ejemplo, se relacionó un polimorfismo de la N-acetiltrasferasa con un tipo de cáncer: los individuos que son acetiladores lentos se relacionan con un mayor riesgo de cáncer de vejiga.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 Otros agentes de acción indirecta - Aflatoxina La aflatoxina b1 es un carcinógeno químico relacionado con el hepatocarcinoma. El cáncer de hígado es más frecuente en algunas zonas de África en las que podemos encontrar un hongo, el Aspergillus, productor de la Aflatoxina.
Como podemos ver en las imágenes, en el hepatocarcinoma la superficie del hígado se llena de nódulos.
Esta toxina es capaz de relacionarse con p53 y provocar alteraciones. En concreto, se relaciona a la toxina con una alteraciones características cambio de base en un codón concreto (CG:TA en el codón 249). La detección de la mutación permite identificar el agente causal.
MECANISMOS DE ACCIÓN La mayoría de agentes carcinógenos son capaces de producir alteraciones del ADN directamente ya que suelen presentar grupos electrófilos altamente reactivos. Estos grupos se unen al ADN, ARN y a las proteínas. Cuando reaccionan con los ácidos nucleicos, crean zonas de unión que alteran la secuencia.
Es decir, la mayoría de los agentes carcinógenos químicos, ya sean directos como indirectos, son mutagénicos.
Los genes afectados son sobre todo proto-oncogenes y genes supresores tumorales. Podemos encontrar muy frecuentemente alteraciones en miembros de la familia de Ras. También p53 se altera con frecuencia.
Fases de la carcinogénesis química Debemos pensar en la carcinogénesis como en un proceso que tiene lugar en varias etapas ("multistep process").
1. Iniciación 2. Promoción 3. Progresión 4. Metástasis En los modelos experimentales se han diferenciado las etapas de iniciación, en la que los carcinógenos actúan como iniciadores, y de promoción, en la que los carcinógenos actúan como promotores.
Algunos carcinógenos solo tienen capacidad de ser iniciadores mientras otros solo promotores. También hay sustancias que pueden hacer las dos cosas.
Iniciación Consiste en la inducción de alteraciones celulares irreversibles (no pueden ser reparadas). Suelen ser mutaciones en el genoma de las células, causadas por carcinógenos genotóxicos (el cáncer es una enfermedad genética).
Es decir, la célula está normal hasta que actúa el carcinógeno (de tipo químico)  obtenemos una célula iniciada o mutada.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV La iniciación no resulta letal para célula sino que persiste, es decir, se va acumulando en pequeñas dosis. Si actúan los carcinógenos promotores se acaba desarrollando la neoplasia maligna.
Se han desarrollado modelos animales de ratón para cáncer de piel mediante tratamiento de los animales con carcinógenos. Gracias a estos modelos animales se ha visto que, tras la iniciación (mutación), las células comienzan a presentar alteraciones. El proceso continúa después con la promoción, fase en la que se produce una proliferación exagerada. Durante la progresión, la masa tumoral comienza a invadir la membrana basal del tejido.
Promoción Los agentes carcinógenos químicos promotores actúan tras la mutación inicial. Los promotores aumentan la carcinogénesis de determinados productos químicos.
Normalmente, los promotores tienen un efecto corto e irreversible pero, como las células ya están iniciadas, los efectos de los promotores son suficientes para que aumente la proliferación celular.
En algunos casos, los promotores por sí mismos (si no actuasen sobre una célula ya iniciada) no serían carcinógenos - la célula no se transforma con la actuación del promotor solamente.
Los promotores causan el incremento de la proliferación celular y/o la supresión de la apoptosis pero, por definición no alteran directamente la estructura del ADN.
Básicamente, los promotores alteran la expresión de los genes mediante mecanismos epigenéticos.
Por ejemplo, en unas células que se han iniciado por una mutación de Ras, los agentes químicos promotores hacen que se produzca proliferación celular que conlleva la expansión clonal de las células con mutaciones. Se generan lesiones premalignas (hiperplasia de endometrio, papiloma escamoso, …) Por ejemplo, pueden actuar como promotores, esteres de forbol, hormonas, fármacos, fenoles, … Progresión Durante la progresión, el tumor aumenta de tamaño y adquiere nuevas mutaciones. Esto se debe a que, como el material genético replica muy rápido, se producen más errores durante la replicación.
Las células acaban adquiriendo la capacidad de invasión y de hacer metástasis.
Metástasis La célula adquiere la capacidad de salir fuera del tejido y migrar a otros órganos. La migración de las células tumorales (y por ende, la creación de nuevas masas tumorales en otras partes del organismo) altera las capacidades vitales.
5 CÁNCER Curso 2015/2016 En la siguiente imagen, podemos ver un esquema de los distintos pasos de la carcinogénesis: Cabe destacar que, para que acabe desarrollándose el tumor, es preciso que la sucesión entre iniciador y promotor se produzca de una forma determinada. En primer lugar, el iniciador debe actuar siempre en primer lugar. Además, si después del iniciador no ocurre nada más, no se desarrollará el tumor.
Es preciso que actúe el promotor de forma continuada (no basta con una sola exposición) para que la célula adquiera el fenotipo tumoral. La siguiente imagen contiene un esquema de la forma en la que iniciador y promotor deben sucederse para dar lugar a la progresión tumoral.
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