Tema 6 - Extensiones del análisis mendeliano (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 1º curso
Asignatura Genética
Año del apunte 2014
Páginas 12
Fecha de subida 22/10/2014
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Apuntes de las clases de Genética de Antonio Barbadilla

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Tema 6.- Extensiones del análisis mendeliano En este tema veremos la relación entre el genotipo y el fenotipo.
Alelismo múltiple Siempre se habla de un gen que determina un carácter en base a la expresión o no de sus alelos y dependiendo de la dominancia de estos. Así encontramos que un gen cualquiera puede ser homocigoto (dominante AA o recesivo aa) o heterocigoto (Aa o aA). Pero además existen muchos casos en que la expresión de un fenotipo u otro viene determinado, además, por otros genes o alelos dentro del mismo gen. Cuando esta multiplicidad o interacción entre genes es descubierta conviene investigar que alelos o genes presentan dominios sobre los otros ya que esto nos ayudará a profundizar en el conocimiento de cómo actúa una mutación.
Así definimos dominancia es la interacción entre los alelos de un único gen en un heterocigoto.
Los alelos que interactúan pueden ser de tipo salvaje o de tipo mutante (+/m) o dos alelos mutantes diferentes (m1/m2). Así se pueden definir y existen varias clases de dominancia, cada una de las cuales representa un tipo diferente de interacción entre alelos.
Ya sabemos que para muchos genes tenemos más de dos alelos. El ejemplo más claro es el de los grupos sanguíneo AB0. Así vemos que la expresión de diferentes alelos para un mismo gen determina si presentas los antígenos A, B, ambos o ninguno; lo que determinara el grupo sanguíneo al que perteneces. Entre A y B vemos que no hay dominancia entre ellos pero ambos dominan a 0.
Otro ejemplo es la condición del cabello pelirrojo. Esta se hereda como un gen autosómico recesivo, pero un estudio más detallado revela que requiere de la interacción de muchos otros genes. El pigmento que da color al pelo y la piel en los seres humanos es un compuesto químico denominado melanina, de la que existen dos formas: la eumelanina (tonos negros y marrones) y la feomelanina (tonos rojos y amarillos).
La melanina posee una química compleja, cuyas reacciones tienen lugar en los melanocitos (células de la piel). La melanina se sintetiza mediante una ruta bioquímica que consta de múltiples etapas, cada una de las cuales está catalizada por una enzima (una de esas enzimas es la tirosinasa, si el gen que la sintetiza es defectuosos provoca el albinismo o ausencia de melanina).
Otro caso clásico de alelismo mutile es el color del pelaje de los conejos donde distinguimos hasta 4 alelos diferentes que determina el color de dicho pelaje. Así diferenciamos 4 colores que siguen una relación alélica de dominancia ya que uno domina sobre otro y sobre el resto de la escala inferior.
Lo que nosotros vemos como fenotipos mendelianos, son cambios funcionales a nivel de secuencia nucleotídica prácticamente cada copia de un gen es diferente en algún nucleótido de su secuencia. El alelismo múltiple es ubicuo.
¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto? Se usa la notación AA, Aa y aa para denominar a los genotipos mendelianos que determinan un fenotipo, pero en realidad éstos son internamente heterogéneos en el nivel de DNA. Su asignación como genotipo AA ó aa se debe generalmente a que todas las secuencias que pertenecen al genotipo AA comparten un fenotipo distinto de las que pertenecen al genotipo aa y esta diferencia fenotípica se debe posiblemente a un nucleótido (o a unos pocos) que sería el verdadero genotipo que causa los diferentes fenotipos.
Gen letal y esencial Se denomina como letal a aquel gen que causa la muerte en una etapa temprana del desarrollo por lo que algunos genotipos no aparecen en la progenie. Normalmente esta mutación suele ser letal cuando se expresa recesivamente y nos indica como de esencial es a la vez dicho gen. Estos alelos letales resultan muy útiles para determinar la etapa de desarrollo en la que normalmente interviene dicho gen, así lo que se hace es buscar en que momento dicho gen se expresa y provoca la muerte. Generalmente estos genes impiden el desarrollo completo del cigoto.
Uno de los mejores ejemplos para expresar la letalidad de un alelo es el caso del color del pelaje de los ratones domésticos. Los ratones de tipo salvaje presentan un color de pelaje uniforma y de tono oscuro pero existe un mutante llamado yellow “y” que da un fenotipo de pelaje de color mucho más claro. Este gen y presenta un patrón de herencia muy particular: si un ratón amarillo se cruza con un ratón salvaje y homocigoto siempre se obtienen una descendencia con una proporción 1:1 de salvaje y amarillo.
Este patrón de descendencia nos indica que el alelo “y” es dominante para el color amarillo sobre el alelo salvaje en heterocigosis.
En cambio sí cruzamos dos ratones amarillos observamos una alteración de las proporciones mendelianas de la F2 es 2:1. Ello es debido a que el alelo y en homocigosis no da color amarillo sino que resulta letal para la viabilidad del embrión de ratón.
Edad de aparición de un fenotipo No todos los genotipos se expresan como fenotipo a la vez o en el mismo periodo a lo largo de la vida de un organismo. Existen fenotipos que se expresan de forma más temprana y otras de formas más tardías. Como ejemplo vemos muchas enfermedades (como el Alzheimer o la enfermedad de Huntington) que puedes presentar el genotipo o no que te provoque la enfermedad pero ello no significa que conozcas a qué edad o cuando ese fenotipo se va a expresar.
Impronta parental Hay genes en los que el alelo, en función de cuál de los dos progenitores provenga, aunque sea igual de heterocigoto, se expresará un fenotipo u otro ya que en función de que progenitor provenga se comportará como dominante o recesivo.
preguntar esta bien o mal?¿?¿?¿ Ejemplo Factor crecimiento II tipo insulina (Igf2) en ratón y humanos.
Mutante homocigoto -> enano.
El fenotipo del heterocigoto depende del origen del alelo Alelo salvaje es paterno -> fenotipo salvaje Alelo salvaje es materno -> fenotipo enano (el gen procedente de la madre no se expresa).
Relaciones genotipo – fenotipo. La dominancia Una de las contribuciones más importantes de Mendel al estudio de la herencia es el concepto de dominancia: la idea de que un individuo posee dos alelos diferentes para una característica, pero que en el fenotipo sólo se observa el rasgo codificado por uno de esos alelos. Con la dominancia un heterocigoto posee el mismo fenotipo que un homocigoto.
El propio Mendel ya observo ciertas discrepancias en su tesis inicial al ver que ciertas características de la planta del guisante no respondían de la misma forma que la mayoría de las otras. Mendel observó que una planta de guisantes heterocigota para los tiempos de floración largos o cortos presentaba unos tiempos intermedios entre los largos y los cortos. Estas situaciones en las que el heterocigoto presenta un fenotipo intermedio se denominan dominancia incompleta.
Variación de la dominancia Dentro de las dominancias incompletas diferenciamos dos tipos, la ausencia de dominancia y la codominancia.
Ausencia de dominancia Ejemplo del Dondiego de noche donde como no hay dominancia entre ambos alelos cuando se da heterocigosis de ambos se da un fenotipo intermedio.
Codominancia Como ya hemos visto anteriormente en el grupo sanguíneo humano (AB0) existe una codominancia en la expresión fenotípica en el caso de los heterocigotos AB. La presencia de ambas proteínas en el hematíe de heterocigotos fue descubierta al realizar una electroforesis.
Niveles de dominancia La dominancia o codominancia no son propiedades del genotipo sino del fenotipo.
Un ejemplo de ello es la anemia falciforme, se trata de una enfermedad humana que proporciona un ejemplo del modo, muchas veces arbitrario, en que se clasifica la dominancia. El gen en cuestión es el que codifica al Hemoglobina. Existen dos alelos principales HbA y HbS, dando así la codificación de estos diferentes fenotipos.
HbA/HbA HbA/HbS HbS/HbS Normal, los globulos rojos no se deforman Sin anemia, los glóbulos rojos sólo se deforman en condiciones de baja concentración de oxigeno Anemia grave, a menudo resulta mortal. La hemoglobina anómala provoca que los glóbulos rojos adopten forma de hoz.
El alelo HbA es dominante en lo que respecta a la anemia. En un individuo heterocigoto, un único alelo HbA produce suficiente hemoglobina funcional como para prevenir la anemia. Existe una dominancia incompleta en lo que respecta a la forma de las células sanguíneas, como muestra el hecho de que en un heterocigoto muchas de las células tienen una ligera forma de hoz (sin llegar en la mayoría de casos a la anemia falciforme del genotipo homocigoto recesivo HbS/HbS).
Así vemos como en heterocigosis los individuos sintetizan los dos tipos de hemoglobina la A y la S, lo que permite al individuo no presentar la patología. Esta existencia de ambos tipos de Hemoglobina nos indica una codominancia a nivel molecular- Así en resumen podemos afirmar que el tipo de dominancia depende del nivel fenotípico que observemos; puede ser a nivel del organismo, de la célula o a nivel molecular.
Ejemplo retinoblastoma hereditario El retinoblastoma es de carácter hereditario en el que los individuos heredan un alelo mutado en el locus retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales. Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina dan lugar a la pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. A nivel celular esta mutación resulta recesiva. Pero a nivel del conjunto es domínate. Un individuo heterocigoto lo es para todas sus células. Antes o después al multiplicarse sus células llegará un momento que mutaran y darán un homocigoto recesivo y ahí esa célula se descontrolará dando el cáncer ocular de retina.
Por qué no todas las células clave no se vuelven homocigotas y tenemos muchos más cáncer? Porque la probabilidad es muy pequeña y cuantos más años vives vas aumentando esa probabilidad por eso hoy en día existen cada vez más canceres.
Pleiotropía Se utiliza el termino pleiotrópico para referirse a cualquier alelo que afecte a varias propiedades de un organismo.
Como en el caso de la anemia falciforme la mutación causa el cambio de un nucleótido en el DNA del gen de la hemoglobina; así se producen cambios no lineales. Ya que un pequeño cambio de secuencia (de una base, de un triplete o codón) causa una gran alteración en la proteína que se sintetiza y ello puede producir una gran alteración fisiológica o metabolica lo que en algunos casos puede llegar a causar la muerte como ya hemos visto anteriormente.
Penetrancia y expresividad Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes Penetrancia: Proporción de individuos en una población con un genotipo específico que expresa el fenotipo esperado. Si P < 1 se habla de penetrancia incompleta.
Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo dado La penetrancia incompleta y la expresividad variable se deben a los efectos de otros genes y a los factores ambientales que pueden alterar o suprimir completamente el efecto de un gen particular. Por ejemplo, un gen puede codificar una enzima que produce un fenotipo particular sólo dentro de un rango limitado de temperatura. A temperaturas más altas o más bajas, la enzima no funciona y el fenotipo no se expresa; de ese modo, el alelo que codifica esta enzima es penetrante sólo dentro de un rango particular de temperatura. Muchas características muestran penetrancia incompleta y expresividad variable; así, la simple presencia de un gen no garantiza su expresiónCaracteres determinados por más de un gen Con frecuencia, los genes exhiben una distribución independiente pero no actúan de forma independiente respecto de su expresión fenotípica, sino que los efectos de los genes de un locus dependen de la presencia de genes en otros loci. Este tipo de interacción entre los efectos de los genes de distintos loci (genes no alélicos) se denomina interacción génica. Cuando existe interacción génica, los productos de los genes de distintos loci se combinan para producir nuevos fenotipos que no son predecibles a partir de los efectos de un único locus. Aunque en los siguientes ejemplos hablaremos de la interacción entre los efectos de dos locis, es muy habitual que estas interacciones se den entre genes de tres, cuatro o más loci.
El primer ejemplo que veremos será el de la interacción génica en la que los genes de dos loci interaccionan para producir una única característica, como ocurre con el color del fruto del pimiento Capsicum annuum. En este ejemplo, el locus Y y el locus C interactúan para producir un único fenotipo, el color del pimiento. Esta planta produce pimientos con uno de cuatro colores posibles: rojo, marrón, amarillo/naranja y blanco.
Si una planta homocigota de pimientos rojos se cruza con una planta homocigota de pimientos blancos, toda la descendencia de la F1 serán pimientos rojos heterocigotos. Cuando esta F1 se cruce entre si, la relación que obtendremos en la F2 será la siguiente; 9 pimientos rojos, 3 pimientos marrones, 3 pimientos amarillo/naranja y 1 pimiento blanco. Esta relación dihíbrida (9:3:3:1) es producida por un cruzamiento entre dos plantas que son heterocigotas para dos loci (como vemos en la imagen).
El mismo ejemplo podríamos seguir con las crestas de las gallinas.
Tipos de interacción genética según la modificación de las proporciones mendelianas Como hemos observado en los casos anteriores la expresión fenotípica seguía unas proporciones Mendalianas esperadas como habíamos estudiado en los temas anteriores. Eso es debido a que estas interacciones génicas no presentan epistasia.
Definimos epistasia como el enmascaramiento de la expresión de un gen por la acción de otro gen distinto. Lo que provoca una alteración de las proporciones Mendelianas observando las siguientes posibilidades: Proporción observada 9:3:3:1 13:3 9:7 9:3:4 12:3:1 15:1 Denominación Interacción génica sin epistasia Epistasia dominante y recesiva (supresora) Epistasia recesiva doble Epistasia recesiva Epistasia dominante Epistasia dominante doble (duplicación Genética bioquímica: estudio de la relación entre genes y enzimas Durante la primera mitad del siglo XX los estudios y las teorías científicas indicaban que cada gen codificaba a una cola enzima (hipótesis un gen – una enzima). Hoy en día con los avances científicos se ha descubierto que claramente eso no es así y la genética bioquímica ha demostrado que muchos genes cooperan en el producto final de una reacción y que una enzima. Así se pueden explicar las alteraciones de las proporciones mendelianas que hemos visto anteriormente en las interacciones génicas.
Explicación bioquímica de la proporción 9:7 en el color de la aleurona del maíz Para obtener el producto final púrpura necesitamos que tanto el gen A como el B produzcan una enzima funcional. Si uno de los dos genes falla (genotipo aa ó bb), el producto final será blanco.
Las proporciones modificadas constituyen por lo tanto una manera de identificar el fenotipo de los dobles mutantes. Además, el hecho de que el fenotipo sea idéntico en ambos casos sugiere que cada alelo mutante controla una etapa diferente de la misma ruta tal y como vemos. Los resultados muestran que la homocigosis del alelo mutante en cualquiera de ambos genes (A o B) o en ambos a la vez, provoca que el producto final de la planta sea blanco.
Explicación bioquímica de la epistasia recesiva 9:3:4 en la síntesis de los pigmentos de los pétalos de la planta “Mary ojos azules” (Collinsia parviflora) El fenotipo salvaje de estos petalos es azul y dispone de dos líneas puras mutantes, una de color blanco (w/w) y otra con pétalos de color magenta (m/m). los genes w y m no están ligados, y la F1 y F2 serán: Una proporción fenotípica de tipo 9:3:4 en la F2 es indicativa de la existencia de epstasia recesiva. Al igual que en el caso anterior, la proporción observada indica qué fenotipo es el doble mutante, ya que el componente 4/16 de la proporción debe ser el resultado de combinar la clase mutante para un solo gen (3/16) con la clase doble mutante (1/16). El doble mutante expresa, por lo tanto, sólo uno de los dos fenotipos mutantes, así afirmamos que el fenotipo blanco es epistásico del fenotipo magenta.
Prueba de complementación: Permite saber si dos mutaciones están en el mismo locus o en diferentes loci.
Complementación: un individuo con dos mutaciones fenotípicas presenta un fenotipo salvaje.
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