Melanoma (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2016
Páginas 13
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER Melanoma. Patología y genética molecular. Tratamiento. Inmunoterapia El melanoma cutáneo es la neoplasia maligna resultado de la transformación maligna de los melanocitos, que son células que provienen de la cresta neural localizadas en la epidermis junto con las células cutáneas. La función principal de los melanocitos es la síntesis de melanina, una molécula que nos protege de la radiación UV. La melanina tiene color por lo que, como producen una molécula pigmentada, estas neoplasias tienen color. De hecho, pueden presentar una variedad de tonalidades entre el color negro, el gris y el marrón. Por tanto, las lesiones son similares a las pecas, a no ser que las células estén tan indiferenciadas que pierdan la capacidad de producir melanina.
Antes del melanoma, los melanocitos pueden dar lugar a neoplasias benignas que se conocen con el nombre de nevus melanocíticos como los que se ven en las siguientes imágenes.
La nomenclatura de estas neoplasias es diferente a la nomenclatura estándar. Para solventar las diferencias de nomenclatura, al melanoma se le suele dar el nombre de melanoma maligno.
Casi todas estas neoplasias son adquiridas pero pueden aparecer de manera congénita, en los bebés recién nacidos.
Dentro de las neoplasias cutáneas, el melanoma es la que considerar más importante, por lo que tiene una gran importancia sociosanitaria. Es el cáncer de piel el que está aumentando su incidencia más rápidamente en la raza blanca (este crecimiento solo es equiparable al cáncer de pulmón en mujeres): su incidencia crece entre un 3 y un 8% al año. Esto probablemente se deba a factores externos, como la radiación solar.
El carcinoma cutáneo es 20 veces más frecuente que el melanoma, pero este último se considera más importante ya que es más mortal. El melanoma es responsable de 6/7 muertes debidas a cáncer de piel.
El carcinoma escamoso es más agresivo que el basocelular, que es 4 veces más frecuente. Por tanto, podemos decir que, en general, en la piel son más frecuentes los menos agresivos.
El melanoma también tiene una gran importancia desde el punto de vista de la diseminación ya que es capaz de diseminarse desde volúmenes tumorales muy pequeños. Los estadios I y II del melanoma 1 CÁNCER Curso 2015/2016 son lesiones localizadas en el órgano de origen pero a partir del estadio III ya presentan metástasis a nivel regional.
En la siguiente imagen hay una tabla de la supervivencia de los estadios I y II de melanoma. Los melanomas de más de 1mm de profundidad comienzan a presentar una supervivencia (a los 5 años) menor. En los ulcerados de más de 4mm de profundidad (bastante poco profundos) ya baja mucho la supervivencia a pesar de estar localizados.
También es importante considerar el grupo de edad de los pacientes. El melanoma es más frecuente entre los 50 y los 60 años, pero podemos encontrar hasta un 20% de casos en individuos menores de 40 años.
Se pierden entre 19 y 20 años de vida potencial en cada persona que fallece de melanoma.
Su importancia también viene determinada por su resistencia al tratamiento. Una vez se ha diseminado, no responde a las terapias convencionales, ni a los tratamientos de quimioterapia ni a la radioterapia. Por tanto, si no se extirpa quirúrgicamente antes de su diseminación es difícil eliminarlo.
Etiopatogenia del melanoma Encontramos factores desencadenantes (carcinogenéticos) ambientales que actúan sobre una susceptibilidad individual constitucional o hereditaria.
Como en la mayoría de cánceres de piel, al hablar de factores carcinogenéticos del melanoma hay que hablar de la luz del sol, es decir, de la radiación UV, sobre todo la tipo B. Este es el único carcinogenético que se conoce para la piel y, por tanto, es lo único que podemos evitar para reducir la posibilidad de desarrollar un cáncer de la piel.
En cuanto a la predisposición genética podemos encontrar ciertas mutaciones que pueden aparecer en la línea germinal y favorecer la aparición de melanoma familiar.
Melanoma y sol – evidencias clínicas y epidemiológicas Los melanomas presentan mayor frecuencia en: - Personas de piel clara, que se queman fácilmente.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV - Personas con efélides y/o numerosos nevus melanocíticos. Las efélides son pecas pequeñas en la cara mientras que los nevus melanocíticos son, como ya hemos visto, lunares cuya aparición es favorecida por la luz solar.
- Personas que han sufrido quemaduras solares, sobre todo durante la infancia.
- Población de piel blanca que habita o veranea en zonas geográficas con baja latitud y alta irradiación solar.
- Población blanca que ha emigrado hacia países con alta irradiación solar en los que la frecuencia de aparición de melanomas es mayor que la de la población original del país. El caso típico que demuestra que esto se produce es que en Australia se producen muchos más casos que en otros países ya que es un país en el que hay población descendiente de inmigrantes británicos (de piel más clara que los aborígenes).
- Usuarios habituales de cabinas de bronceado (UVA).
- Personas con enfermedades genéticas que determinan una dificultad en la reparación del daño causado por el sol en el ADN celular (Xeroderma Pigmentosum) que padecen numerosos carcinomas y melanomas cutáneos.
En la siguiente imagen vemos las incidencias de melanoma a nivel mundial en hombres (izquierda) y mujeres (derecha): 3 CÁNCER Curso 2015/2016 Evidencias experimentales 1. Inducción de melanoma por UV de tipo B en animales de experimentación (Opossum).
2. Inducción de melanoma por UV de tipo A en animales de experimentación (Xiphophorus fish).
Se ha expuesto a animales de experimentación a ambos tipos de radiación A y B.
Uno de los campos de investigación biomédica actual en melanoma es el estudio de mecanismos moleculares por los que la radiación UV produce el daño en el ADN de los melanocitos, lo que conduce al desarrollo del melanoma cutáneo. La carcinogénesis por UV que conduce a la aparición de carcinomas cutáneos consiste en la formación de dímeros de pirimidina cis-syn ciclobutano y de pirimidina (6-4) pirimidona.
Melanoma familiar En nuestro país, en el que el melanoma no es demasiado frecuente, se habla de cáncer familiar en aquellas familias con dos o más miembros afectados. Normalmente está asociado al Síndrome del nevus displásico aunque puede no estarlo. Los individuos que padecen este síndrome tienen tendencia a presentar nevus melanocíticos policromos, de contorno irregular y asimétrico, con los bordes mal definidos y con un diámetro igual o superior a 5mm. Para considerar al individuo afectado por este síndrome debe presentar al menos 100 de estas lesiones.
Estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar melanomas, ya sea sobre los propios nevus melanocíticos o sobre otra región de la piel.
Por tanto, este síndrome está posiblemente asociado al melanoma familiar o melanoma múltiple.
Genes de susceptibilidad a melanoma Cada vez se están conociendo más genes que den susceptibilidad a desarrollar esta neoplasia, de diferente penetrancia en función de la cual darán mayor o menor susceptibilidad (si un alelo tiene una penetrancia muy baja dará menos susceptibilidad que otro con una mayor penetrancia porque heredar este alelo no implica una probabilidad del 100% de desarrollar melanoma). Los alelos de alta penetrancia son mutaciones mientras que, en general, los de baja penetrancia no son genes anómalos sino polimorfismos (variaciones que podemos encontrar en la población en general).
Del primer gen que se sospecha ante un caso de cáncer familiar es de CDKN2A que codifica para las proteínas p16 (20% familias) y p14 (2-3% familias), de alta penetrancia (mutaciones).
Mutaciones de CDK4 también se asocian a la susceptibilidad a melanoma (2-3% familias) y presentan alta penetrancia. Otro gen de alta penetrancia es BAP-1 (asociado a mesotelioma y a melanoma uveal).
Por otro lado tenemos genes de baja penetrancia, que tienen ciertos polimorfismos que aumentan la susceptibilidad al melanoma. El primer polimorfismo descrito (y el más conocido) es el del receptor de la melanocortina de tipo I, que determina el color de piel. Hay otros, también relacionados con el color de pelo, piel y ojos, con la reparación del ADN, con el sistema inmune y con la nevogenicidad  ASIP, TYR, SLC45A2, TYRP1, OCA2, MITF, etc.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV .
Gen MC1R – receptor de la melanocortina de tipo I Se trata del gen responsable del color de la piel y del pelo y presenta ciertos alelos polimórficos que dan susceptibilidad a melanoma (D84E, R151C, R160W, D294H). Estos alelos determinan pelo pelirrojo, piel clara y poca capacidad de pigmentación (tendencia a quemarse tras la exposición solar) – RHC (Red Hair Color).
Factores de riesgo para el desarrollo de melanoma - Antecedentes de quemaduras solares - Piel clara, que se quema fácilmente - Ojos azules, cabello rubio o pelirrojo.
- Muchos (>100) nevus melanocíticos - Muchos nevus clínicamente atípicos (Sde. del nevus displásico) - Familiares con melanoma Otro de los campos de investigación biomédica actual en melanoma es el estudio de nuevos loci de susceptibilidad genética al melanoma, de las posibles interacciones entre los mismos y con factores ambientales (heredar un gen de baja susceptibilidad no incrementará mucho la probabilidad pero sí si se hereda en conjunto con otras variables de baja susceptibilidad), y de su distribución geográfica. Es decir, un campo de investigación emergente es el estudio de la epidemiología genética del melanoma.
Tipos clinicopatológicos de melanoma Aunque la gran mayoría de melanomas son cutáneos, también los podemos encontrar extracutáneos, ya que hay melanocitos fuera de la piel, sobre todo en el sistema nervioso y en el ojo.
5 CÁNCER Curso 2015/2016 En la siguiente gráfica vemos cuál es la distribución de los melanomas extracutáneos Aquellos que son de origen desconocido son diagnosticados gracias a las metástasis pero no se encuentra dónde se localiza el tumor primario. Como podemos comprobar, estos ocupan un porcentaje significativo de los melanomas extracutáneos.
Clasificación de las formas clinicopatológicas - Melanoma de extensión superficial - Melanoma sobre léntigo maligno - Melanoma lentiginoso acral - Melanoma nodular El principal factor pronóstico del melanoma primario (tumor primario) es la profundidad de la lesión.
El segundo factor pronóstico es el patrón de crecimiento ya que podemos encontrar dos tipos de crecimiento: horizontal y vertical (en profundidad). En el momento en que el melanoma comienza a crecer en profundidad empeora el pronóstico. Cuanto menos tiempo le cueste crecer en vertical, menos tiempo se tiene para diagnosticar y tratar.
El grosor de Breslow mide la profundidad del melanoma desde la capa córnea hasta su parte más profunda.
En las imágenes vemos esquemas del crecimiento radial y vertical y también de la apariencia exterior del crecimiento de la lesión. En el caso del melanoma vertical se puede ver cierto aumento de volumen (hacia el exterior).
6 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Los melanomas de crecimiento radial presentan fases iniciales de crecimiento radial pero en las fases finales presentan crecimiento vertical. Por el contrario, los melanomas de crecimiento vertical crecen de esta manera desde el inicio y progresan más rápidamente.
A continuación vamos a ir viendo los tipos clínico-patológicos enumerados previamente uno a uno.
Melanoma de extensión superficial Este se relaciona epidemiológicamente con quemaduras solares repetidas. Lo más típico es el crecimiento en nidos dentro de la epidermis, llamado patrón pagetoide, hasta que comienza la fase de crecimiento vertical, en la que crece en profundidad.
Melanoma sobre léntigo maligno Es típico en personas expuestas de manera continua o crónica al sol. En estos casos, la fase de crecimiento radial suele ser muy larga.
El patrón lentiginoso es característico de este melanoma: crece en la unión dermo-epidérmica en forma de células individuales antes de formas nidos. También es característica la degeneración de las fibras elásticas debida a la exposición solar o elastosis solar y la extensión por los folículos pilosos, que son más abundantes en la zona de la cara.
7 CÁNCER Curso 2015/2016 Melanoma lentiginoso acral Se produce sobre todo en las plantas de los pies. No suele presentar una coloración muy negra sino que da tonos variados. También puede tener localización subungueal (bajo las uñas). No se relaciona desde el punto de vista epidemiológico con la exposición solar, por lo que los encontramos también en personas de raza negra y amarilla.
Presenta un patrón de crecimiento lentiginoso con células individuales en la unión dermo- epidérmica. Infiltra en los acrosiringios o ductos ecrinos que son los conductos por los que se expulsa el contenido de las glándulas sudoríparas (se forma en zonas sin pelos).
Melanoma nodular En este caso la relación con la exposición solar no está bien establecida. Son melanomas que, de entrada, crecen de manera vertical y en los que no se puede captar prácticamente extensión radial (desde el punto de vista histopatológico).
La clasificación clínico-pastológica se utilzia desde hace muchos años y es la única que se ha podido utilizar hasta la llegada de la revolución molecular.
Patología molecular Desde el punto de vista de las mutaciones somáticas, las principales vías moleculares afectadas en el melanoma afectan a las vías: - Vía de las MAP kinasas: RAS/RAF/MEK/ERL - Vía PI3K/AKT - Vía CDKN2A/p16INK4A/p14Arf Ya vio que estas alteraciones no se producían en la misma proporción en todos los tipos de melanoma. Es decir, las alteraciones moleculares no se distribuyen de manera uniforme en los distintos subtipos de melanoma.
8 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Se diferenciaron los distintos tipos de melanoma que presentaban diferentes tipos de alteraciones y diferentes relaciones con la exposición solar y después se identificaron las mutaciones en cada tipo de melanoma.
En los melanomas con patrón lentiginoso se encuentran con menor frecuencia las mutaciones en Ras y Raf y, en cambio, suelen presentar amplificaciones en la ciclina D1 y en CDK4.
También se vio que en estos melanomas cKit también se encuentra alterado con frecuencia, bien por mutación o por amplificación.
Posteriormente, se identificó en el melanoma uveal y en un tipo de nevus melanocítico, una mutación en GNAQ.
9 CÁNCER Curso 2015/2016 Implicaciones patogénicas y terapéuticas La clasificación de los melanomas en base a sus alteraciones moleculares no solo tiene implicaciones desde el punto de vista de la patogénesis sino que también tiene implicaciones terapéuticas ya que, las proteínas mutadas podrían consituir dianas farmacológicas.
Como ya se ha comentado anteriormente, una vez el melanoma se ha diseminado, no existe ningún tratamiento eficiente ya que, ni la quimioterapia ni la radioterapia resultan efectivas.
Terapia contra B-Raf – PLX4032 o Vemurafenib Es un inhibidor de B-Raf y se trata de la terapia que ha tenido más éxito. Solo se aplica a pacientes con la mutación V-600 de B-Raf, que es la más frecuente.
Se ha visto que este fármaco no tiene ningún efecto en pacientes Wild Type para B-Raf o con otras mutaciones en B-Raf (que no sean la V-600) y que, de hecho, resulta contraproducente en casos con mutaciones en Ras.
Tras la administración de este fármaco en estos pacientes se obtiene un 80% de respuestas objetivas (completas o parciales). Se incluyen dentro de los pacientes que responden aquellos con localizaciones metastáticas de muy mal pronóstico, como las óseas y las del sistema nervioso central y también pacientes con LDH elevada.
Los efectos secundarios de esta terapia son tolerables aunque los pacientes desarrollan (32%) queratocantomas y carcinomas escamosos cutáneos bien diferenciados, que son lesiones muy fáciles de eliminar ya que suelen detectarse muy pronto. La aparición de estas lesiones se debe muy probablemente a que los pacientes presentan mutaciones previas en Ras, sobre todo en auqellas zonas de la piel expuestas al sol.
El problema de esta terapia es que se produce una recaída a los 8-12 meses (muy rápida). Hay diversos mecanismos que conducen a la resistencia al Vemurafenib: desarrollo de mutaciones de N-Ras o de MEK-1, activación de PDGFR-β o de IGF1R, sobreexpresión de COT/TPL2, etc.
Se comparó este tratamiento con el tratamiento estándar para melanoma y se vio que resultaba más efectivo.
10 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV En la imagen vemos un ejemplo de un paciente lleno de neoplasias cutáneas y su evolución con el tratamiento con Vemurafenib. El efecto del fármaco es muy bueno pero al poco tiempo de tratamiento desarrolla resitencias.
En el esquema se muestra uno de los mecanismos por los que es contraproducente administrar inhibidores de B-Raf a melanomas Wild Type para B-Raf o que presenten otras mutaciones que no sean la V600. Estos inhibidores provocan la formación de dímeros de B-RAf/C-Raf o C-Raf/C-Raf que, de forma paradójica, activan la vía de las MAPkinasas.
Dobrafenib es otro tratamiento de eficacia y efectos secundarios muy similares al Vemurafenib. También es un inhibidor de la mutación V-600 de B-Raf.
11 CÁNCER Curso 2015/2016 Terapia contra C-Kit El problema de tratar con inhibidores de C-Kit es que normalmente C-Kit no se encuentra mutado sino que solamente está amplificado. Además, solamente alguna de las mutaciones que podemos encontrar en C-Kit son susceptibles a los inhibidores que se han desarrollado, por lo que la tasa de respuestas efectivas es mucho más baja. Por tanto, los inhibidores de C-Kit no han supuesto un gran descubrimiento excepto para algunos casos puntuales. Los melanomas con estas mutaciones son muy poco frecuentes por lo que el tratamiento resulta útil para un grupo muy concreto de enfermos.
Terapia combinatoria Se trata de la propuesta que se plantea para evitar o revertir las resistencias, sobre todo las que los melanomas desarrollan a los inhibidores de B-Raf.
Se combina un inhibidor de B-Raf con un inhibidor de otra de las vías relacionadas con el melanoma, como la vía PI3K/AKT. Lo que se aplica hoy en día a la clínica es la inhibición vertical, que evitaría la activación paradójica de la vía por parte de los inibidores de B-Raf.
12 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Se busca potenciar diferentes tratamientos mediante la creación de sinergias.
Aparte de dar mejores resultados que la administración de una sola terapia, la terapia combinada elimina muchos de los efectos secundarios de la monoterapia con inhibidor de B-Raf ya que se inhibe la vía más abajo (downstream).
Finalmente, otros de los campos de investigación biomédica actual en melanoma es la identificación de nuevas moléculas que puedan emplearse como dianas terapéuticas para el tratamiento del melanoma diseminado, el desarrollo de fármacos que las inhiban eficazmente (carecemos de tratamientos contra dianas terapéuticas eficaces para melanomas con mutaciones de B-Raf distintas de la V600, de N-Ras, de GNAQ, …) y el diseño de estrategias que permitan evitar o revertir la aparición de resistencias a estos nuevos fármacos.
Con tratamientos con inmunoterpia sí se han encontrado terapias útiles para ciertos tipos de melanoma huérfanos de terapia.
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