Tema 15. p53- mutacions i progressió tumoral (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Biologia del càncer
Año del apunte 2015
Páginas 9
Fecha de subida 06/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Biologia del càncer Tema 15. p53: mutacions i progressió tumoral gen supressor de tumors que està mutat en la majoria de tumors Senyals que activen p53 i funcions de p53 p53 es un factor de transcripció que en condicions normals la seva transcripció està activa però es molt inestable per la seva unió a mdm2. En tu mors s’estabilitza perquè augmenten els seus nivells i es degut a modfiicacions post-traduccionals com fosforilacions que fa que s’estabilitzi i no vagi a degradació.
És universal per les senylas que activen aquesta proteïna, que l’estabilitzen. Quan s’estabilitza fa la seva funció. Les senyals aquestes són manca de nucleòtids, dany al DNA, radiacions, senyaltizació oncogènica.
p53 atura el cicle cel·lular i si això es mante en el temps provoca senescencia o bloqueja el cicle fins que l’alteració o el proces que s’està donant malament es reprar i la celula torna a entrar a la proliferació. També activa la reparació del DNA però si no ho pot reparar si no es un dany molt elevat s’entra en senescencia pero si el dany es motl elevat s’entra en apoptosi.
També bloqueja l’angiogenesi.
Segons els nivells de p53 farà una funció o una altra. p53 té més afnitat per uns promotors que uns altres, amb pocs nivells va a uns promotors que boquegen el cicle cel·lular i activen la reparació de DNA, si no hi ha reparació correcta continuen augmentant els nivells de p53 i s’uneix a promotors pels que te menys afinitat però s’hi uneix igual perquè hi ha alts nivells i aquests son els que actuen per l’apoptosi.
Taula 14-3-3 es una proteina que s’uneix a cilcina B-CDC2 les transporta al citoplasma que no es el seu lloc d’actuació i així s’inhibeix la seva activitaat.
135 Biologia del càncer Frequencia de mutacions en p53 en els genomes de tumors humans TP53: gen en humans p53: proteïna Trp53: gen p53 en ratolí Sindrome Li-Fraumeni: susceptibilitat al càncer familiar degut a mutacions de p53 en la linia germinal individus que a les celues gernimals tenen difernts mutacions de la p53 que aporten una susceptibilitat a que els individus tinguin un tipus o un altre de tumors.
136 Biologia del càncer Origen de les mutacions de p53 normalment en la p53 no es troba mai deleccions, smepre es per mutacions puntuals. Les mutacions provoquen un canvi d’aminoàcid. En APC que es un gen suprressors de tumors, les mutacions provoquen un canvi de pauta de lectura i això provoca que la proteina sigui mes curta o mes llarga o que no s’acabi de sintetitzar.
La majoria de mutacions puntuals en p53 3es troben a lar egió d’unió al DNA (taronja). p53 és un factor de transcirpció, per tant cal que es pgui unir al DNA. EL 95% es troba a la regió d’unió. p53 es sinstetitza al ncucli però alla no es pot unir i no fa la seva funció.
p53 és un homotetramer (4 molecules iguals que s’uneixen per formar la moelcula funcional), oligomeritza per les regions de color verd, si hi ha mutacions aqui no es podra formar la molecula funcional.
p53 i la transformació cel·lular Es va transfectar a celules amb p53 deleccionada Ras oncogen, es forma nuclis tumorals. Si amb el Ras oncogenic, tenim la p53 funcional o WT, la p53 es capaç d’aturar el Ras oncogenic.
Si tranfectem elues am ras oncogenic pero canviem la p53 per una p53 mutada puntual en el lloc d’unió al DNA, no es funcional i veiem que tenir la p53 mutada es pitjor que no tenir-la perque accelera la producció de focus oncogenics.
137 Biologia del càncer Versions de p53 mutada poden interferir en la funció de la p53 normal la supervivencia de ratolins amb KO de p53 es menor que els que la tenen activa. Els que tenen una sola copia la seva supervivencia s’allarga mes.
Versió de p53 mutada poden interferir en la funció de la p53 normal El fet que tinguem un alel mutat fa que es pugui veure afectada el WT, ja que es formen subunitat smutades que s’uniran amb les WT i això farà que la funcionalitat disminueixi. En un alel mutat les molcules que es formen no son funcional totes.
Si deleccionen un allel Es formen menys moelcules funcioanls, la meitat però totes les que es formen son fucnionals.
Genotip de p53 i resposta cel·lular a la radiació es van irradiar i es va veure que els leucocits dels ratolins que tenen la p53 funcional es morien perque tenen la p53 funcional, la radiació provoca dany al DNA , la p53 activa la reparció, bloqueja el cicle , però si la radiació es molt elevad la p53 activa l’apoptosi i per tant la supervivencia de les celules disminueix.
En heterozigots passa el mateix perquè el fet de tenir un alel normal , tot el que hi ha es funcional i també s’activa l’apoptosi però tarda una mica me´s.
138 Biologia del càncer El que no té p53, la viabilitat dels leucocits no es perd, pot ser que els lecuocits es tronen tumorals perque no tenim p53 que acitvi la reparció del DNA.
És dominant negatiu, inhibeix cicle.
Mdm2 regula els nivells de p53 els hmootetratmers son reconeguts per mdm2 que s’uneix a p53 i provoca la seva ubiquitinització i epr axiò diem que la p53 en condicions normals es sintetiza pero s’acaba degradant de seguida.
La p53 quan s’estabilitza una d les coses que fa es activar diferents gens com la mdm2, la p53 regula la seva estabilitat-desestabilitat.
139 Biologia del càncer Dominis específics de p53 En general quan augmenten els nivells de p53 es perque s’ha estabilitzat i no es reconeguda per mdm2. Es fosforilen els lloc de p53 que s’uneixen a mdm 2, aquesta fosforilació impedeix que si unixii i per tant s’estabilitza.
Multiples tipus de modificacions post-transcripcionals de p53 La p53 es modifica post-traduccionalment de motles manres: fosforialcions (mes comunes).
Varies quinases regulen els nivells de p53 Si es dona dany al DNA, s’activa la cascada ATM i ATR que fosforilen Chk2 que es una quinasa i fosforila p53 en els lllocs d’unió de mdm2 i per tant la mdm2 no es pot unir i per tant la p53 s’ha d’estabilitzar, la p53 fosforialda es estable , activa transcirpcio dels targets i també la d mdm2 que es fosforilada en un lloc que impedeix que s’uneixi a p53. Mdm2 fosfoirialda per ATM i ATR es inactiva.
En el cas que es reapri el dany o no hi hagi dany, hi ha les senyals de supervivencia i factors de creixment que ajuden a que proliferi la celula de forma normal i actuen activant la trasncripció de mdm2 que no es fosforilara per ATM i ATR i s’unira a p53 i fara la seva ubiuqinització.
També hih a la Akt/PKB que s’activa per GF pot fosforilar mdm2 pero en aquest cas es activadora, activa mes la unió de mdm2 a la p53 i això fara que la p53 es degradi.
140 Biologia del càncer Un gen, dos promotors transcripcionals tenim un agonista de mdm2 que es la p14 que es un inhibidor del cicle celular, es un gen jmolt important que es troba mutat o no hi es en els tumors.
Els locus que activa la transcirpció de p14 (color blau). La p16 utilitza el amteix locus 2 que la p14 (gen ARF) Apoptosi mediada per ARF i p53 protegeix de la progressió tumoral Quan s’activa la transcirpció de p53 per activacions per senyals oncogeniques , s’activa ARF que s’uneix a mdm2 i no permet que aquesta s’uneixi a p53. La p53 s’etabilitza i aturara el cicle i intentara reparar el dany 141 Biologia del càncer p53 i metabolisme: vies metabòliques afectades per p53 la p53 pot ser regulada per senyals metaboliques com senyals de glucosa de la celula que poden activar la p53 o regular la p53 però la p53 la seva activació i estbilització tambér regula els nivells energetics de la celula.
Regulació de la vida i la mort per p53 Primer es bloqueja el cicle (baix nivells p53) i despres s’activa l’apoptosi 142 Biologia del càncer Mecanismes possibles d’evasió i elusió de la supressió tumorals per p53 p53 té un paper de bloqueig de cicle i activar la mort pero tambe de supervivencia, de reparar. I si no es fa que els nivells de p53 es decantin cap a apoptosi poden ser protumorogenics.
143 ...

Comprar Previsualizar