Tema 3. Agonisme i antagonisme farmacològic (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Farmacologia
Año del apunte 2015
Páginas 6
Fecha de subida 06/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia Tema 3. Agonisme i antagonisme farmacològic La resposta farmacològica comença després de la formació d’un complex entre el fàrmac i el seu lloc d’acció.
Després de la unió es pot activar o no el receptor. Activació vol dir que el fàrmac altera el receptor, induint una resposta tissular, això es un fàrmac agonista.
L’antagonista d’un receptor és el fàrmac que s’uneix al receptor sense activar-lo, impedint que així s’hi uneixi un agonista, no hi haurà resposta.
La tendència d’un farmac a unir-se al receptor depèn de la seva afinitat. Mentre que la tendència a activar-lo depèn de la seva activitat intrínseca o eficàcia.
En l’any 1954 E.J. Ariens va definir el terme activitat intrínseca o eficàcia, també anomenada alfa, com una mesura de la probabilitat de que un receptor ocupat adopti una conformació activa. El seus límits van des de alfa=1 (agonista pur, total o complet) fins a alfa=0 (antagonista). Valors entre 0 i 1 corresponen als angonistes parcials que són aquells que donen lloc a l’activació de només una part dels receptors que ocupen. Generalment el fàrmac agonista total o complet, tenen una gran afiniitat pels receptors i ocupen una proporció important d’aquests inclús quan es troben en concentracions reduïdes cosa que no passa ni amb els agonistes parcials ni amb els antagonistes.
La unió entre un agonista i un receptor ho podem mesurar per tècniques de marcatge radioactiu, cromatografia liquida d’alta pressió… però el que busquem en farmacologia és que hi hagi una resposta tissular com un augment de la pressió arterial, contracció o relaxació d’un múscul, activació d’un enzim… (una resposta terapèutica). Això ho podem representar en una corba concentració-resposta o dosis-efecte.
Aquí veiem dos gràfics, un d’histamina i un d’acetilcolina. Les corbes ens permeten calcular l’efecte màxim del fàrmac i la dosis eficaç 50 o concentració eficaç 50. En el cas de la histamina hem de buscar el 50% que seria de 8x10^-7 i de l’acetilcolina 10^-5 M. L’efecte màxim de la histamina seria de 10^-5M i de l’acetilcolina seria de 10^-2M.
22 Farmacologia Un exemple podria ser el fenòmen de Straub després de l’administració de morfina en ratolí. S’observa després d’administrar morfina en ratolins. A través del SNC fa que el ratolí aixequi la cua. Al principi aquest es un efecte tot o res, no hi ha estadis intermedis d’aixecar la cua , o està horitzontal o aixecat del tot.
Si tenim un nombre d’animals suficient podem fer que la resposta sigui quantificable. Amb 2 mg/Kg alguns tenen la cua aixecada, 10 mg/Kg la meitat, 140 mg/kg tots.
23 Farmacologia Corbes teòriques d’ocupació-resposta corresponents a agonistes complets i parcials Alguns compostos coneguts com els agonistes totals produeixen una resposta maxima, però el agonistes parcials només poden produir una resposta submàxima no arriben mai al 100%.
A) a: agonista complet, amb poca concentració pot arribar al maxim b: agonista parcial, no arribem al 50% d’efecte ni augmentant molt la concentració d’aquest.
B) ocupació-resposta un agonista complet, amb concentracions molt petites produeix un efecte màxim i en canvi un agonista parcial amb una ocupació del 100% dels receptors no arriben ni a un 50% de l’efecte.
La principal diferència radica en que la resposta en una ocupació determinada és molt menor per l’agonista parcial que no pas pel total.
Interacció d’un antagonista competitiu amb agonistes normals i inversos Els agonistes inversos que els podem considerar com a fàrmacs amb una eficàcia negativa per diferenciar-los dels agonistes que tenen una eficàcia positiva i dels antagonistes que tenen una eficàcia nula.
Els receptors tenen una gran preferència per l’estat inactiu i per ells no existeixen diferències entre agonistes inversos o antagonistes. A nivell físic es produeix el mateix efecte en els dos. En els agonistes inversos alfa=0.
24 Concentración de ligando (M) Farmacologia Antagonisme farmacològic - Antagonisme químic - Antagonisme farmacocinètic - Antagonisme per bloqueig de receptors: antagonisme competitiu reversible i antagonisme competitiu irreversible - Antagonisme no competitiu: bloqueig de la unió-fàrmac-receptor - Antagonisme fisiològic L’efecte d’un fàrmac pot disminuir o desaparèixer per la presència d’un altre fàrmac, això es coneix com antagonisme farmacologic. Existeixen diferents tipus de antagonisme farmacològic: - Antagonisme químic: és una situació poc freqüent. És el cas d’alguns quelants que s’uneixen als metalls pesants i redueixen la seva activitat. Ex. Dimercaprol en l’intoxicació per arsènic. Si una persona s’intoxica amb arsènic i li donem dimercaprol que és un antagonista, desplaça l’arsènic i disminueix els efectes tòxics de l’arsènic.
- Antagonisme farmacocinètic: l’antagonista redueix de manera efectiva la concentració de fàrmac actiu en el seu lloc d’acció. Un antagonista farmacocinètic pot agumentar el metabolisme, la excreció, la velocitat de degradació d’un fàrmac o pot disminuir la seva absorció, alliberació… - Antagonisme per bloqueig de receptors: competitiu reversible o competitiu irreversible Aquest és el tipus d’antagonisme més important. L’antagonisme competitiu és una situació molt freqüent en la que un fàrmac s’uneix al receptor sense activar-lo de tal manera que impedeix que s’hi uneixi l’agonista. Si l’antagonisme es reversible (majoria de casos) i en presencia d’una concentració fixa d’antagonista, la corba concentració-efecte (logaritimica) s’anirà desplaçant cap a la dreta sense que es modifiqui ni la pendent ni el màxim. Per tant el desplaçament és la proporció en la que s’ha d’augmentar la concentració de l’agonista en presència de l’antagonista per restablir un grau de resposta determinat.
Tenim un agonista beta adrenèrgic (isoprenalina) amb el propanolol que és un antagonista beta adrenèrgic. Si augmentem la concentració d’antagonista la corba es desplaça a la dreta. Antagonisme competitiu reversible d’isoprenalina i propranolol en aurícula aïllada de cobai.
25 Farmacologia Competitiu irreversible: es produeix quan l’antagonista es dissocia molt lentament o no ho fa dels receptors. La ocupació per l’antagonista no varia al augmentar la concentració de l’agonista, l’agonista no desplaça a l’antagnoista.
Apareix quan un fàrmac té grups reactius que formen enllaços covalents amb els receptors. Els enllaços covalents són molt forts i irreversibles i si són reversibles és amb grans dificultats. No és el cas més comú del fàrmac. El més normal es que les unions siguin d’enllaços hidrogen i iònics però no covalents.
L’antagonisme irreversible s’utilitza com a medis experimentals per investigar el funcionament dels receptors encara que pocs tenen aplicació clínica.
A) on posa concentració d’antagonista és la concentració d’agonista B) amb una concentració petita veiem que pot arribar a un 50% d’efecte, en concentracions elevades gairebé no es veu efecte - Antagonisme no competitiu: bloqueig de la unió fàrmac-receptor. En aquest cas els antagonistes bloquegen el mateix punt de la cadena d’esdeveniments on l’agonista produeix el seu efecte. Per exemple, el veramapil o el nifedipí que són dos antagonistes del calci. El que passa es que aquestes substàncies impedeixen l’entrada de calci a través de la membrana cel·lular i bloquegen inespecíficament la contracció del músculs llis que provoquen altres fàrmacs. Per tant no actuen directament sobre els fàrmacs però acuten sobre una substància intermedia que es el calci, que es vital perque hi hagi contracció. No competeix amb un fàrmac sinó amb una substància intermedia.
- Antagonisme fisiològic. Es la interacció de dos fàrmacs que tenen efectes oposats en l’organisme i per tant tendeixen a inhibir-se mutuament. Per exemple la histamina actua sobre els receptors de les celules parietals de la mucosa gàstrica i estimula la producció i secreció gàstrica àcida mentre que al contrari, l’omeoprazol produeix un efecte contrari inhibint la secreció de sucs gàstrics ja que inhibeix la bomba de protons a l’estómac.
26 Farmacologia Molt sovint l’efecte d’un fàrmac dimsineuix gradualment quan s’administra de forma puntual. Desensibilització i taquifilaxia son el mateix i serveixen per descriure aquest efecte , disminució de l’efecte d’un fàrmac que es produeix rapidament (dies). El terme tolerancia s’utilitza per descriure una reducció progressiva d’un fàrmac que pot tardar dies, setmanes o mesos a apareixer.
- Alteració de receptors: els receptors acoblats a canals iònics pateixen una desensibilització que acostuma a ser ràpida i pronunciada.
- Pèrdua de receptors: s’ha demostrat que l’exposició perllongada a certs agonistes acostuma a produir una disminució gradual del nobmre de receptors expressats a la superficie cel·lular.
- Esgotament de mediadors: a vegades la desensibilització es deu a l’esgotament d’una substància intermedia essencial com pot ser les amfetamines que necessiten la presència d’amines per poder fer la seva acció, si s’esgoten les amines presenten taquifilaxia.
- Augment de la degradació metabòlica: la tolerància a alguns fàrmacs com barbiturics o etanol, es deu en gran part a l’administració repetida d’aquestes substàncies que provoca una disminució gradual de la seva concentració plasmatica. Això passa com a conseqUència de l’augment de la seva degradació metabòlica.
- Adaptació fisiologica: és més corrent del que pensem. Molts efectes secundaris d’alguns fàrmacs tendeixen a anar disminuint a mesura que avança el tractament. Això fa suposar que hi ha d’haver una adaptació fisiològica a aquestes substancies encara que de moment no es coneixen els mecanismes pels quals es produeix aquesta adaptació.
27 ...

Comprar Previsualizar