Biologia cel·lular temes 6,7,8,9,10,11 (2013)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Veterinaria - 1º curso
Asignatura biologia cel·lular
Año del apunte 2013
Páginas 23
Fecha de subida 12/11/2014
Descargas 19

Vista previa del texto

TEMA  6:  COMPARTIMENTS  INTRACEL·LULARS  I   TRANSPORT  ENTRE  COMPARTIMENTS   6.1  ORGÀNULS  CEL·LULARS:   Reticle  endoplasmàtic  rugós:  sacs  aplanats,  allargats  que  és  el  lloc  principal  de  la   síntesi  de  proteïnes.  Reticle  endoplasmatic  llis:  síntesi  de  lípids  i  emmagatzem   de  calci.  Aparell  de  Golgi:  està  organitzat  en  dictiosomes,  cada  dictiosoma  es  un   conjunt  de  sacs  aplanats  al  mig  i  tubuls  irregulars  a  la  perifèria.  Són  estructures   polaritzades:  hi  ha  la  banda  Cis  (la  més  propera  al  reticle  on  entren  les  proteïnes)  i   la  banda  Trans  (per  on  surten  les  proteïnes).  Lisosomes:  són  esfèrics,  contenen   molts  enzims  per  degradar  molècules  (hidrolases  àcides  –  hidrolitzen  i  nomes  ho   poden  fer  en  medis  de  pH  àcid).  Degraden  material  d’endocitosi,  material   d’autofagia  (orgànuls  vells  o  cèl·lules  velles).  Endosomes:  compartiment   d’organuls  irregulars  per  on  passa  el  material  d’endocitosi  avans  d’arribar  als   lisosomes.  No  tenen  perque  ser  foscos  (a  la  foto  si  perquè  els  hem  tenyit).   Mitocondris:  principal  lloc  de  formació  d’ATP.  Es  formen  a  partir  de  divisions   d’altres  mitocondris  (animals  i  plantes).  Cloroplasts:  sols  als  vegetals.  Formació   d’ATP  i  fixació  de  carboni.  Peroxisomes:  orgànuls  esfèrics.  Tenen  diverses   funcions:  oxidar  (treure-­‐li  protons  i  electrons  a  les  molècules)  à  alliberen  energía   però  aquesta  no  la  podem  transformar  i  l’alliberem  en  forma  de  calor.  És  el  lloc   principal  d’oxidació  d’alcohols  i  per  això  quan  bebem  alcohol  tenim  calor  i  al   mateix  temps  deshidratem  els  alcohols  i  llavors  la  sang  no  arriba  tant  bé.   Els  orgànuls  es  poden  transformar  els  uns  en  els  altres  perquè  les  molècules  poden   pasar  d’uns  a  altres  orgànuls.  En  qualsevol  moment  donat,  una  cèl·lula  euacriota   realitza  mil  reaccions  químiques  dieferents,  moltes  d’elles  són  incompatibles  entre   sí.  Per  exemple,  mentres  una  sèrie  de  reaccions  elaboren  glucosa,  altres  la   degraden.  Les  cèl·lules  han  desenvolupat,  doncs,  diverses  estratègies  per  aïllar  i   organitzar  les  seves  reaccion  químiques,  com  ara  agrupar  els  diferents  enzims  que   e  necessiten  per  catalitzar  una  seqüència  particular  de  reaccions  en  complexes   grans  formats  per  múltiples  components.  O  bé  confinar  el  diferents  processos   metabòlics,  i  les  proteïnes  que  es  necessiten  per  dur-­‐los  a  terme,  dintre  de   diferents  compartiments  delimitats  per  membranes.     6.1.1  Origen  evolutiu  dels  orgànuls:                                                                                                                                             Les  cèlules  eucariotes  provenen  de  les  procariotes  (que  no  tenien  compartiments   ni  nucli).  Partim  de  cèlules  procariotes  que  tenien  el  DNA  a  l’espai  celular,  totes  les   funcions  es  feien  associades  a  les  membranes  (membrana  plasmática  –  la  única   que  hi  havia-­‐),  aquestes  cèl·lules  es  van  fer  cada  cop  més  grans  però  no  tenia  tantes   membranes  i  havien  d’augmentar  la  superficie  de  les  membranes  i  finalment  va   invaginar  les  membranes  donant  lloc  a  les  membranes  del  nucli,  Golgi,  endosomes  i   lisosomes.  Conseqüències:  l’espai  extracèl·lular  és  equivalent  a  l’espai  que  es   queda  al  reticle,  Golgi,  endosomes  i  lisosomes.  Tots  ells  están  conectats  de  manera   que  es  passen  molècules  els  uns  als  altres,  están  conectats  mitjançant  el  tràfic   vesicular.  Aquestes  membranes  i  els  orgànuls  que  envolten  formen  el  sistema   d’endomembranes.  Per  tant:  RER,  REL,  AG,  lisosomes,  endosomes  i  envolcall   nuclear  tenen  el  mateix  origen.                                                                                                                                                                                                               Els  mitocondris  van  aparéixer  per  endsimbiosi  d’un  procariota  aeròbic  (usa   l’oxigen  com  a  acceptor  final  de  protons  i  electrons).                                                                                                                         Els  cloroplasts  van  aparéixer  per  endosimbioi  amb  un  procariota  fotosintètic.             Els  mitocondris  i  els  cloroplasts  encara  tenen  DNA  i  dins  ells  encara  formen   proteines,  tenen  ribosomes,  reticle…Vida  dins  de  vida.    Ara  els  mitocondris  i  els   cloroplasts  no  poden  viure  fora  la  cèl·lula  perque  molt  del  seu  DNA  ha  anat  passant   al  nucli  i  no  tenen  suficient  DNA  per  fer  totes  les  seves  funcions.                                                                           Els  peroxisomes  deriven  d’endosimbiosi  però  no  se  sap  segur  perque  no  s’ha   trobat  res  de  DNA  dins  seu.  Són  procesos  d’endosimbiosi  independents,  no   relacionats  i  entre  ells  no  es  transmeten  biomolècules,  ni  amb  els  altres.  És  un  altre   tipus  de  transport.   6.1.2  Mecanisme  d’importació  de  proteïnes  a  orgànuls:                                                                                                     Els  mitocondris  i  cloroplasts  poden  sintetitzar  unes  quantes  proteïnes  però  la   majoria  se  sintetitzen  als  ribosomes  lliures  al  citosol  o  bé  enganxats  a  les   membranes  del  reticle.  La  proteína  quan  es  comença  a  sintetitzar,  l’inici  sempre  es   produeix  al  citosol:  el  RNAm  surt  del  nucli  i  al  citosol  se  li  uneixen  ribosomes.                     Llavors  tenen  2  opcions:  acabar  la  síntesi  al  citosol  o  be  s’enganxen  a  la  membrana   del  reticle  on  acaben  la  síntesi.                                             Segons  on  finalitzin  la  seva  síntesi  tindràn  un  destí  o  un  altre.                                     Les  proteïnes  que  fan  tota  la  seva  sintesi  al  citosol  serán  proteïnes  del  citosol,  de   mitocondris,  de  cloroplasts,  de  peroxisomes  o  de  l’interior  del  nucli.                                                   Les  que  acaben  la  sintesi  a  la  membrana  del  reticle  serán  proteïnes  de  reticle,  de   Golgi,  endosomes,  lisosomes,  de  membrana  plasmática,  exterior  cel·lular  o   embolcall  nuclear.                                           Hi  ha  3  mecanismes:                                                 1.  Transport  a  través  de  porus:  una  proteína  ha  d’arribar  al  nucli  a  través  dels   porus  que  son  estructures  grosses  que  són  com  un  diafragma,  quan  està  tancat   només  poden  pasar  molècules  petites,  per  tal  de  que  passin  proteïnes,  DNA,   ribosomes…s’ha  d’obrir.  Les  proteïnes  sintetitzades  al  citosol  que  passen  al  nucli   són  reconegudes  per  la  importina  que  s’enganxa  i  fa  que  s’obri  el  diafragma.  La   importina  es  desenganxa  de  la  proteína  just  avans  d’entrar  al  nucli.  Les  importines,   un  cop  han  actuat  es  reciclen,  per  poder  tornar  a  obrir  el  diafragma  en  un  altre   moment.                                                           2.  Transport  per  proteïnes  translocadores:  mecanisme  que  permet  transportar   proteïnes  fins  als  mitocondris,  cloroplasts,  reticle  i  peroxisomes.  En  el  reticle  la   importació  é  co-­‐traduccional  (al  mateix  temps  que  es  tradueix)  i  en  mitocondris,   cloroplasts  i  peroxisomes,  és  post-­‐traduccional  (la  proteína  ha  acabat   completament  la  seva  síntesi  al  citosol  i  d’esprés  s’importa).      Els  translocadors  són   proteïnes  insertades  a  la  membrana  de  l’organul  (proteïnes  transmembrana)  i   formen  un  canal  o  porus  per  on  passarà  la  proteína  importada.  En  el  cas  dels   mitocondris,  la  proteína  haurà  de  travessar  2  membranes  i  ho  haurà  de  fer  alhora.   Primer  s’importa  a  la  matriu  i  un  cop  allà,  va  on  calgui  à  això  és  igual  a  tots  els   altres  orgànuls.  Diferències  entre  la  membrana  1  i  la  2:  en  la  primera,  la  proteína   passa  sense  desplegar-­‐se,  i  en  la  2,  la  proteína  s’ha  de  desplegar  completament  per   poder  passar.                                                                               3.  Transport  vesicular:  és  el  que  permet  que  les  proteïnes  sintetitzades  al  reticle   vagin  a  Golgi,  endosomes  i  lisosomes,  peroxisomes,  membrana  plasmàtica  o   exterior  cel·lular.  Ho  fan  mitjançant  vesícules,  que  són  unes  estructures  que  broten   d’un  orgànul  donador,  es  desprenen,  viatgen  i  es  fusionen  amb  l’orgànul  diana.  A   dins  de  les  vesícules  hi  ha  proteïnes  i  a  la  membrana  hi  ha  lípids  i  proteïnes  (tot  el   que  formava  part  de  la  membrana  de  la  vesícula  formarà  part  de  la  membrana  de   l’orgànul  diana;  i  el  que  estava  a  la  cavitat  de  la  vesícula  ara  estarà  a  la  cavitat  de   l’orgànul  diana).  Allargen  la  membrana.   6.1.3  Seqüencies  senyal:                         Tenim  una  barreja  de  proteïnes  i  cadascuna  té  un  orgànul  diana  determinat.  Com   sap  quin  és?  Ho  marca  normalment  la  propia  seqüència  d’aminoàcids  de    la   proteína  (una/unes  petita  part  de  la  proteína  que  serveix  per  aixo)à  això  és  la   sequència  senyal  (o  senyal  de  classificació,  “l’etiqueta  que  porta  l’adreça”).   Formen  part  de  la  propia  proteína.  Una  proteína  que  sempre  està  al  citosol  no   necesita  senyal.  Algunes,  com  les  de  importació  al  nucli,  només  necessiten  un   senyal.  Altres  necessiten  més  com  les  que  per  arribar  al  lloc  de  destí  han  de  passar   per  organuls  intermedis.  L’extrem  aminoterminal  es  el  primer  que  surt  del   ribosoma.  El  senyal  d’importació  al  reticle  ha  d’estar  a  l’extrem  aminoterminal   perque  es  el  primer  tros  que  sobresurt  del  ribosoma  i  just  quan  sobresurt  se  li   enganxen  els  mecanismos  de  sintetització.                                                                 Altres  seqüencies  han  d’estar  a  l’estrem  carboxilterminal.  Altres  están  interns   (com  els  d’entrada  al  nucli).  En  alguns  es  important  la  seqüència  d’aminoàcids:   els  senyals  de  retorn  al  reticle  (KDEL)  son  4  aminoacids  que  nomes  poden  ser   aquests,  la  seqüència  és  molt  important.  En  altres  casos,  lo  important  son  les   caracteristiques  fisicoquimiques  dels  aminoacids  que  la  formen,  no  importa  la   sequència,  oer  exemple  els  senyals  d’importació  al  reticle  (sempre  esta  format  per   un  tros  d’aminoàcids  hidrofobics  que  a  banda  i  banda  tenen  aminoàcids   hidrofílics.).  Els  dels  mitocondris  son  aminoàcids  amb  carrega  positiva  perque  han   d’anar  a  la  matriu  que  te  carrega  negativa.   6.1.4  Transport  de  lipids  fins  als  orgànuls  de  destí:                                     Quasi  tots  els  lipids  se  sintetitzen  al  reticle  endoplasmatic  llis  i  d’alla  han  danar  per   vesicules  als  orgàlus  de  destí.  Els  lipids  que  van  a  l’embolcall  nuclear  fan  difusió   lateral.  Els  que  tenim  problemas  es  als  peroxisomes,  als  mitocondris    i  als   cloroplasts  peque  no  tenim  vesícules,  llavors  les  proteïnes  translocadores  agafen   els  lipids  del  REL  i  s’els  emporten  i  els  inserten  a  l’organul  diana.     6.2  BASES  DEL  TRANSPORT  VESICULAR  (mecanisme  3):                             En  molts  casos  l’entrada  d’una  proteína  al  reticle,  no  és  perque  es  quedi  allà  sinó   perque  vagi  a  un  altre  orgànul  destí.  Hi  ha  2  rutes  de  tràfic  vesicular:                             1.  Ruta  biosintètica  secretora:  comença  quan  les  proteïnes  són  sintetitzades  al   reticle,  d’on  surten  vesícules  que  van  al  Golgi,  d’on  surten  vesícules  que  van  a  la   membrana  plasmática  i  exterior  cel·lular.  Pot  ser  que  al  Golgi  hi  hagi  una  biforcació   que  vagia  a  lisosomes  i  endosomes.  És  una  ruta  de  sortida  (exocitosi).                                                     2.Ruta  o  via  de  endocitosi:  comença  a  la  membrana  plasmática  i  exterior   cel·lular,  on  es  formen  les  vesícules  que  van  primer  als  endosomes  i  d’aquí  van  als   lisosomes.                                             Aquestes  són  les  dos  grans  vies,  però  sempre  hi  ha  vesícules  de  recuperació,  que  es   formen  per  retornar  el  que  s’ha  escapat  d’algun  compartiment.  La  cèl·lula  depèn   d’això  constantment.  Les  proteïnes  tenen  senyals  de  retorn.                                                                                 Perquè  tot  això  funcioni,  s’han  de  fer  varies  coses:                                                                                                                                 *  Per  formar  una  vesícula  hem  de  deformar  la  membrana  de  l’orgànul  donador.                         *  Hem  se  seleccionar  què  volem  que  entri  a  l’orgànul  à  la  vesícula  ha  de   reconéixer  l’orgànul  diana.     6.2.1  Deformar  membranes  i  seleccionar  càrrega:                   A  la  membrana  de  l’organisme  donador,  a  fora  té  proteïnes  de  recubriment  i  dintre   hi  ha  tota  la  càrrega.  Per  formar-­‐la  usem  proteïnes  de  recobriment  (les  més   important  són  les  clatrines)  à  que  deformen  la  membrana,  són  trípodes  (tenen  3   braços  que  no  son  plans)  i  formen  un  angle.  Quan  una  de  les  proteïnes  s’enganxa    a   la  membrana,  la  deforma,  i  com  més  proteínes  es  van  enganxant,  més  forta  és  la   depressió  de  la  membrana  i  més  s’anirà  formant  la  vesícula,  després  l’estrangulem   amb  dinamina  i  separem  la  vesícula  i  una  vegada  formada,  el  recobriment  s’ha  de   treure  (perquè  es  pugui  fusionar  amb  l’orgànul  diana).                                 Qui  selecciona  les  càrregues  són  els  adaptadors  ,  que  interaccionen  amb  la   membrana  i  están  a  sobre  les  clatrines.  Si  les  que  volem  seleccionar  són  de   membrana,  aquesta  interaccionarà  amb  l’adaptador  i  després  amb  la  clatrina.   Perquè  l’adaptador  reconegui  la  càrrega  necessitem  receptors  de  càrrega  (si  la   proteína  és  soluble).  La  selecció  es  dona  perque  hi  ha  interaccions  laterals  entre   adaptadors.  Només  adaptadors  compatibles  poden  estar  en  la  mateixa  vesícula.   Interaccióà  clatrina  à  adaptadorà  receptor  de  càrrega                                                                                       També  hem  concentrat  la  càrrega.  La  càrrega  a  la  zona  on  hem  deformat  la   membrana  està  +  concentrat  perque  els  adaptadors  tendeixen  a  centrar-­‐se  sota  les   clatines.                       6.2.2  Fusió  de  la  vesícula  amb  la  membrana  de  l’orgànul  adequat:                                                           Es  fa  gràcies  a  unes  proteïnes  anomenades  SNARE,  hi  ha  2  tipus:  les  V.SNARE  (es   troven  a  la  membrana  de  la  vesícula)  i  les  T.SNARE  (es  troven  a  la  membrana  de   l’orgànul  diana).  Es  fan  interaccions  entre  V  i  T  compatibles.  Han  de  ser   compatibles,  complementàries,  per  fer  la  fusió.  Es  considera,  a  més,  que  les   proteïnes  SNARE  en  sí  tenen  una  funció  central  en  el  procés  de  fusió  després   d’aparellar-­‐se:  la  v-­‐snare  i  la  t-­‐snare  s’enrollen  entre  sí  i  actuen  estirant  de  les  dues   membranes  per  tal  d’apropar-­‐les.                                         Ex:  la  toxina  butulinica:  en  conserves  mal  processades.  És  molt  tòxica.  Talla  les   Vsnare  de  la  membrana  de  les  vesicues  sinàptiques  de  manera  que  quan  a  la   neurona  li  arriba  una  senyal  eléctrica,  aquesta  passa  al  final  de  la  neurona,  les   vesicules  intenten  fusionar  a  la  membrana  plasmática  de  la  neurona  però  aquestes   no  la  troven  perquè  no  tenen  les  VSNARE  à  la  cèl·lula  post  sinàptica  no  rep  el   senyal  i  no  hi  ha  contracció  muscularà  mort  perquè  no  pot  respirar.                     TEMA  7:  RUTA  BIOSINTÈTICA  SECRETORA:                                                               7.1  RETICLE  ENDOPLASMÀTIC:                                       Totes  les  cèl·lules  eucariotes  tenen  reticle,  que  és  el  sistema  de  membranes  més   extens  en  una  cèl·lula  eucariota,  i  actua  com  a  punt  d’entrada  per  les  proteïnes   destinades  a  altres  orgànuls  així  com  també  per  al  RE  mateix.  Està  contituit  per   sacs  plans  amb  ribosomes  (RER  que  sintetitza  proteïnes)  i  per  túbuls  irregulars   (REL,  que  sintetitza  lípids)  que  estan  connectats  formant  una  cavitat  única.     7.1.1  Síntesi  de  proteïnes  al  reticle  endoplasmàtic:                                   Les  proteïnes  sintetitzades  al  reticle  poden  funcionar  al  mateix  reticle,  a  l’aparell   de  Golgi,  a  la  membrana  plasmática,  a  l’exterior  cel·lular,  a  endosomes,  lisosomes  o   embolcall  nuclear.                                               Al  reticle  rugós  hi  ha  ribosomes  enganxats  els  quals  sintetitzen  proteïnes.  Quan  a   un  RNAm  se  li  enganxa  un  ribosoma  aquest  es  un  ribosoma  lliure  al  citosol,  de  la   proteína  sobresurt  un  extrem  amino-­‐T,  llavors  s’enganxa  al  reticle  i  se  sintetitza   la  resta  de  la  proteína.  La  senyal  d’importació  al  reticle  es  trova  a  l’extrem  amino-­‐ T  (que  és  el  primer  que  es  sintetitza).  La  senyal  és  un  bocí  hidrofòbic  que  dirigeix   tot  el  complexe  a  la  membrana  del  reticle.  El  senyal  sempre  es  queda  encallat  a  la   membrana  del  reticle.  Quan  la  proteína  es  va  sintetitzant,  va  caient  a  la  cavitat  del   reticle  però  la  senyal  queda  a  la  membrana.  La  proteína  madura  ja  no  necesita  el   senyal,  el  tallem  i  ens  queda  la  proteína  madura.  Quan  la  proteína  s’està   sintetitzant,  té  2  opcions:  a)  Que  vagi  caient  fins  ser  una  proteína  de  cavitat,   soluble.  b)  Arriba  un  momento  en  que  se  sintetitza  un  segón  bocí  d’aminoàcids   hidrofobics  i  va  creixent  cap  a  la  membrana,  será  una  proteína  de  membrana.  Si   hi  ha  1  bocí,  travessa  un  cop,  si  n’hi  ha  més,  travessa  més  cops.                                                                                             Les  proteïnes  sintetitzades  tenen  diferents  destins  finals  (RE,  embolcall  nuclear…).           Un  cop  la  proteína  s’ha  sintetitzat,  la  opció  ja  no  pot  variar,  si  escull  a),  sempre  será   una  proteína  de  cavitat  (de  l’orgànul  que  sigui),  si  escull  b),  sempre  será  una   proteína  de  membrana  (de  l’orgànul  que  sigui).   7.1.2  Síntesi  de  lípids  al  reticle  llis:                                               El  reticle  llis  es  on  es  sintetitzen  la  major  part  de  lípids  de  les  membranes   cel·lulars.  Però  és  una  síntesi  molt  diferent  a  la  de  les  proteines.  S’ha  de  fer  al   substracte  d’una  membrana  (la  del  REL).  S’agafen  peces  prefabricades  i  les   ajunta  (àcids  grassos,  glicina…).  Tota  la  síntesi  dels  lípids  es  fa  a  la  monocapa   citosòlica.  No  hi  ha  síntesi  a  la  que  està  en  contacte  a  la  cavitat  del  reticle.  Quan   insertem  un  àcid  gras,  extenem  la  membrana,  només  estenem  una,  ens  queda  una   més  llarga  que  l’altre,  distorsionant  la  membrana.  Per  solucionar-­‐ho  à  flip-­‐flop   (ho  fan  les  flipases).  Al  final  algunes  membranes  son  asimètriques  (la  composició   d’una  monocapa  és  diferent  a  la  de  l’altra  monocapa  (això  només  en  algunes).                                   Les  flipases  del  reticle  son  inespecífiques,  per  tant  al  reticle  les  bicapes  son   simètriques  (afafen  qualsevol  lípid  i  el  passen  a  l’altre  costat.  Les  vesícules   transporten  els  lipids  a  altres  membranes  (Golgi,etc).  A  les  altres  membranes  les   flipases  són  especifiques  à  membrana  asimétrica  :  és  important  per  la   comunicación  entre  cèl·lules  (senyalització)  i  per  donar  ordres.   7.1.3  Glucosilació  de  proteïnes  (RER):                                       Glucosilar  vol  dir  afegir  oligosacàrids  a  algunes  proteïnes.  Les  proteïnes  que  se   sintetitzen  per  ribosomes  lliures  al  citosol  mai  són  glucosilades.  Les  que  se   sintetitzen  al  RER,  sovint  es  glucosilen  à  glucoproteïnes.                                                                                               Si  la  proteína  queda  enganxada  a  la  membrana  del  reticle  nomes  s’hi  enganxen   oligosacàrids  a  les  zones  que  están  encarades  a  la  cavitat  (topològicament  similar   a  l’exterior).  Així,  quan  a  la  proteína  se  li  uneixin  oligosacàrids,  aquests  quedaran   encarats  a  l’exterior  de  la  cèl·lula.                                             Les  que  están  a  la  cavitat,  se  li  enganxen  a  qualsevol  part.    La  funció  de  les   glucosilacions  depèn  del  destí  de  la  proteína.  Hi  ha  2  llocs  principals  de   glocosilació:  el  RER  i  Golgi.  Al  RER  tots  els  oligosacàrids  són  iguals,  al  Golgi  són   diferents.   7.1.4  Control  de  sortida  de  reticle:                                 Al  reticle  les  proteïnes  s’han  de  plegar.  El  reticle  controla  que  estiguin  ben   plegades,  si  està  mal  plegada  la  reté  i  intenta  que  es  plegui  be  mitjançant  les   xaperones.  Si  encara  no  s’ha  plegat  bé,  s’expulsa  al  citosol  i  és  degradada  als   proteasomes.  Si  està  ben  plegada  la  deixa  empaquetar  per  vesícules  i  aniran  a   Golgi.   7.2  APARELL  DE  GOLGI:                                   Les  proteïnes  i  els  lípids  empaquetats  correctament  en  vesícules  surten  del  reticle   endoplasmàtic  per  fusionar-­‐se  amb  l’aparell  de  Golgi.  Moltes  d’aquestes  molècules,   durant   el   transport,   experimentaran   modificacions   químiques   per   estabilitzar   l’estructura  proteica.   L’aparell   de   Golgi   està   organitzat   en   unes   unitats   funcionals   anomenades   dictiosomes   que   funcionen   independentment.   Cada   dictiosoma   és   un   conjunt   de   sacs   irregulars   als   extrems   i   plans   al   mig.   La   banda   del   dictiosoma   que   queda   a   prop  del  reticle  s’anomena  cis  Golgi  i  l’altra,  trans  Golgi.  La  direcció  de  transport   és  cisàtrans.   Generalment,   les   vesícules   que   broten   de   les   membranes   tenen   una   coberta   proteica   característica   de   la   seva   superfície   citosòlica   i,   per   tant,   són   vesícules   recobertes.  Després  de  brotar  del  seu  orgànul,  aquestes  vesícules  es  desfan  de  la   seva   coberta   i   permeten   que   la   seva   membrana   interactuï   directament   amb   la   membrana  amb  què  s’han  de  fusionar.         7.2.1  Retorn  de  proteïnes  residents  del  reticle  endoplasmatic:         Hi   ha   determinades   proteïnes   sintetitzades   al   reticle   (que   tenen   el   seu   destí   al   reticle)   que   s’escapen   amb   vesícules   i   arriben   al   Golgi,   que   les   reconeix   i   les   retorna.   El   senyal   de   retorn   són   4   aminoàcids   que   están   a   l’extrem   carboxil   terminal,   que   formen   el   senyal   KDEL.   Les   proteïnes   de   la   membrana   del   Golgi   reconeixen  el  senyal  i  les  tornen  al  reticle.  COPà  proteïnes  que  fan  que  el  reticle   sigui  irregular.     7.2.2  Glucosilació  de  lípids  i  proteïnes  al  Golgi:   A   l’aparell   de   Golgi   es   formen   molts     glucolípids   i   glucoproteïnes.   En   cas   que   hagin  d’anar  a  parar  als  lisosomes,  la  seva  funció  serà  senyalitzar  o  bé  protegir.  Si,   en   canvi,   arriben   a   la   superfície   cel·lular,   la   seva   funció   serà   de   reconeixement.   Per   aquest   motiu,   les   glucosilacions   de   l’aparell   de   Golgi   no   són   idèntiques,   sinó   que   permeten   distingir   una   cèl·lula   d’una   altra.   De   fet,   es   formen   una   combinacions   d’oligosacàrids  pròpies  de  cada  individu.   Hi  ha  glucoproteïnes  que  no  són   ni  de  superfície  cel·lular  ni  lisosòmiques,  sinó  que   són  hormones.  Un  exemple  n’és  l’eritropoietina,  que  es  forma  al  ronyó  i  viatja  per   tot   el   cos   perquè   la   medul·la   òssia   fabriqui   glòbuls   vermells.   Entre   d’altres,   serveix   per  tractar  l’anèmia  (els  glòbuls  vermells  es  produeixen  més  ràpid  si  hi  ha  molta   eritropoietina.   La   fem   fabricar   a   celules   d’animals   d’experiments   (ex   conill,   agafem   el   gen   de   la   eritropoietina   humana   i   l’introduim   a   cèlules   conill,   i   aquestes   cèl   de   conill  produiran  eritropoietina  (nomes  produiran  la  part  proteica  humana,  la  part   glucidica   será   de   conill)   però   funciona.   S’usa   en   el   doping   però   encara   no   se   sap   com  detectar-­‐ho  als  controls.     7.2.3  Transport  de  proteines  a  lisosomes   Parlem  de  fer  arribar  a  lisosomes  proteines  de  membrana  i  enzims  lisosomals   (glucoproteines  sintetitzades  a  reticle)  nucleases,  glucosidases,  proteases,  ….Estan   plens  d’enzims  que  degraden  substancies.  Son  enzims  hidrolases  àcides.   Aquestes  van  sempre  glucosilades.  La  part  proteica  s’ha  sintetitzat  al  reticle  i  sels   ha  glucosilat.  Per  poder  ser  enviat  a  lisosomes  el  marcarem  al  golgi  fosforilant  les   menoses  (les  porten  tots  els  enzims  ribosomals)à  menoses6fosfat,  i  això  és  el   que  marcarà  que  és  una  proteína  lisosomal.  Aquestes  proteïnes  fosforilades  les  fem   arribar  al  transgolgi,  el  final  del  transgolgi  (xarxa  transgolgi)  on  ens  trobem  amb   receptors  de  menoses  fosforilades  que  s’enganxen  a  les  menoses  fosforilades  i  tot   quedara  envoltat  de  clatrina  à  vesícules  que  un  cop  perduda  la  clatrina  la  fem   fusionar  a  endosomes  tardans.  Quan  una  d’aquestes  vesicules  fusiona  amb  la   membrana  dels  endosomes  tardans  es  trova  amb  un  ph  un  pel  mes  acid,  i  per  aixo   els  receptors  es  dissocien  de  els  enzims  lisosomals.  I  llavors  aquest  receptors  buits   els  tornem  cap  a  transgolgi.     Com  es  reconeixen  les  proteines  lisosomals    que  hem  de  fosforilar  les  menoses  al   cis  Golgi?  Els  lisosomes  son  sacs  plens  de  enzims  diferents.  Com  els  reconeixem  a   tots??  Gracies  a  uns  enzims  del  cisgolgi  à  fosfotransferases  (transfereixen  grups   fosfat).  Totes  les  parts  proteiques  dels  enzims  lisosomals  tenen  una  part  comú  que   es  plega  sempre  de  la  mateixa  manera  à  la  forma  que  te  de  plegarse  es  el  que  fa  de   senyal.  Llavors  les  fosfotransferases  tenen  dos  centres  actius  importants    :  a   l’esquerra  es  el  lloc  on  s’enganxen  els  grups  fosfat  a  transferir,  i  l’altre  es  un  que   reconeix  els  bocins  comuns  a  totes  les  proteines  lisosomals  i  on  s’enganxen  les   proteines  lisosomals.  Llavors  li  transfereix  el  grup  fosfat  a  les  menoses  del  enzim   lisosomal,  en  aquest  proces  s’allibera  un  grup  fosfat.       7.2.4  Transport  de  proteines  i  lipids  cap  a  la  supercicie  celular  (exocitosi)   Des  del  trans-­‐golgi  surten  partícules  que  van  fins  a  la  membrana  plasmàtica.  Els   procés  de  fusió  de  les  vesícules  amb  la  membrana  plasmàtica  es  diu  exocitosis,   mitjançant  les  vies  de  secreció  (que  aporten  proteïnes  i  lípids  nous  a  la  membrana   plasmàtica  i  nos  components  a  la  matriu  extracel·lular).  Hi  ha  dues  vies  que  van   desde  Golgi  cap  a  superficie  celular.                                                                       -­‐  Via  de  secreció  constitutiva:  constitutiva  vol  dir  que  esta  a  totes  les  celules   animals.  Hi  ha  vesicules  que  es  formen  a  partir  del  transgolgi  que  tenen  proteines   a  l’interior  i  constantment  van  a  fusionar  amb  la  membrana  plasmáticafent  creixer   la  membrana  plasmática  i  alhora  fent  fora  molècules.  Diferencia  entre  secreció  i   exocitosi:  si  parlem  de  via  à  via  de  secreció,  quan  parlem  de  mecanisme  à   mecanisme  d’exocitosi.                                                                                     -­‐  Via  de  secreció  regulada:  no  la  tenen  totes  les  celules.  Només  la  tenen  les  que   son  celules  secretores  (cel  com  les  de  glandula  mamaria,  s’especialitzen  en   produir  una  proteína  determinada  i  l’abocan  a  l’exterior  quan  es  necesita).  El   senyal  que  el  regula  pot  ser  una  hormona  (glan  mamaria),  un  antígen  (limfocits)  ,   un  senyal  elèctric  (neurones).  Com  reconeix  la  celula  que  ha  dempaquetar  amb   vesicules  de  transport  o  de  secreció?  Totes  les  proteines  que  formen  agregats  al   trans  Golgi,  sempaqueten  en  vesicules  de  secreció,  perque  tenen  senyals   d’agregació.  Les  vesicules  secretades  es  veuen  electrodeneses  pq  tenen  moltes   proteines  agregades.    Esperem  al  senyal  extracel·lular  que  les  estimula  a  fusionar   amb  la  membrana  plasmática  i  alliberar  el  seu  contingut  a  l’exterior  Comença  al   mateix  lloc  i  acaba  al  mateix  lloc.   -­‐  Les  proteines  que  van  per  secrecio  constitucional  no  es  marquen,  les  prot  que   no  van  cap  a  secrecio  regulada  ni  lisosomes  van  cap  a  secreció  constitutiva.  La   manca  de  senyal  es  la  senyal.   La  hinstamina  (fabricada  per  mastocits)  es  per  permeabilitzar  els  vasos  sanguinis.   Una  resposta  inmunitaria  comporta  tambe  permeabilitzar  els  vasos  sanguinis  la   que  permet  que  els  macrofags,  limfocits  de  la  sang  puguin  sortir  del  vas  sanguini   puguin  arribar  als  teixits.   La  via  de  secrecio  constitutiva  es  la  via  directa.  Les  altres  son  desviacions   especifiques.  Les  proteines  sintetitzades  a  reticle,  sa  via  directe  es  acabar  a  la   superficie  celular  anoser  que  s’hagi  retingut,  a  reticle  a  Golgi  o  s’hagi  desviat.                                                                 TEMA  8:  VIES  D’ENDOCITOSI   Son  vies  d’entrada  per  on  les  quals  farem  entrar  partícules  (bacteri,  un  tros  d’una   altra  cel  del  nostre  organismo,  pols,  un  eritrocit  vell,  diametre  mes  gran  de   250nm)à  mecanisme  de  fagocitosi  (gràcies  als  fagosomes),  i  macromolècules   (diametre  menor  de  250nm)à  pinocitosi  i  endocitosi  mediada  per  receptors.     Però  tot  son  vies  d’endocitosi.  Els  endosomes  nomes  particimen  en  la  via  de   pinocitosi  i  endocitosi  mediada  per  receptors.  Els  lisosomes  participen  a  totes  les   vies.     8.1  FAGOCITOSI:   Una  cèl·lula  incorpora  una  particula  per  degradarla,  etc.  Es  fa  mitjançant  unes   estructures  anomenades  pseudòpodes  (se  li  diuen  pseudopodes  perque  en  fer  un   tall  veiem  estructures  llargues  que  envolten  la  particula  que  s’està  fagocitant)  però   en  realitat  es  una  lamina.  Aquests  pseudopodes    que  ham  de  deformar  la   membrana  plasmática  no  es  poden  formar  amb  clatrina  o  cops  (es  molt  petita,   forma  vesicules  molt  petites),  usarem  filaments  d’actina  que  están  per  dintre  del   pseudopode  i  quan  van  polimeritzant  el  fan  estendre    i  envoltaran  la  particula  i  al   final  tindrem  una  vesícula  anomenada  fagosoma.   Funcions  de  la  fagocitosi  en  un  org  unicelularsà  menjar.   En  un  pluricelular  à  defensa  (sistema  inmunitari)  o  bé  renovació  (eliminar   celules  velles  del  nostre  cos).  Ho  fan  els  neutròfils  i  macròfags.     8.2  PINOCITOSI  I  ENDOCITOSI  MEDIADA  PER  RECEPTORS:   Constantment  les  celules  están  fent  pinocitosi  ,  invaginen  la  membrana  per   introduir  particules.  Formant  vesicules  de  pinocitosi.  Cada  cop  que  ho  fem  estem   fent  la  membrana  plasmática  mes  petita.  Per  mantener  la  seva  superficie  si  volem   que  es  faci  gran  fem  exocitosi,  si  la  volem  acurtar  fem  pinocitosi.  La  pinocitosi   tambe  ens  serveix  per  internalitzar  les  molecules  que  hi  ha  a  l’exterior  de  la   cèl·lula.  Es  un  proces  en  el  que  no  se  selecciona  les  molècules  que  han  d’entrar,   entra  el  que  hi  ha  a  fora.  Pero  les  celules  en  formar  les  vesicules  de  pinocitosi,   aprofiten  aquesta  via  d’entrada  per  fer  una  entrada  de  molecules  seleccionades  à   endocitosi  mediada  per  receptorsà  especifics,  seleccionen  el  que  s’internalitza.   Mecanisme  important  perque  aixi  la  celula  pot  regular  el  que  entra  en  funció  del   que  necesita  posant  uns  receptors  o  uns  altres  a  la  membrana.  Pero  els  dos   procesos  es  fan  al  mateix  temps.     L’endocitosi  mediada  per  receptor  es  siplement  posar  uns  receptors  que  permeten   l’entrada  de  determinades  molecules.  Els  podem  posar  otreure  segons  el  que   calgui.  Les  vesicules  de  pnocitosi  permeten  fer  els  dos  tipus.       Com  s’importa  colesterol?   En  algunes  cèl·lules  el  colesterol  serveix  per  fabricar  hormones  esteroideas.  El   colesterol  es  fabrica  al  REL.  La  major  part  de  les  celules  fan  molt  poc  colesterol  i   necessiten  importar  colesterol  del  medi  extracel·lular  per  posarlo  a  les  seves   membranes.  Es  un  mecanisme  d’endocitosi  mediada  per  receptors.  El  colesteriol   que  viatga  per  la  sang  ve  o  be  del  que  mengem  o  de  les  cèl·lules  del  fetge  (que   exporten  tot  el  colesterol  que  lis  sobra).  El  colesterol  viatga  en  forma  d’unes   particules  de  diferents  tamanys  anomenades  lipoproteines  (LDL:  low  density   lipoprotein)  à  té  forma  d’esfera,  tot  el  colesterol  esta  dintre  i  la  seva  superficie   esta  formada  per  una  monocapa  de  lipids  i  una  proteína  que  es  diu   apolipoproteines.   Aquestes  esferes  viatgen  per  la  sang.  Les  celules  de  tot  el  cos  han  d’importar   aquestes  particules:  quan  una  celula  necesita  colesterol  posa  a  la  seva  superficie   uns  receptors  de  LDL,  els  LDL  trobaran  els  recetpors  i  interaccionen  de  manera   que  a  partir  d’aquí  es  formaran  vesicules  (clatrines-­‐  on  es  posa  una  clatrina  estem   concentrant  la  carrega,  concentrem  totes  les  particules  LDL  amb  aquest  receptors-­‐   i  adaptadors).  Deformarem  la  membrana  amb  les  clatrines,  seleccionarem  els   receptors  amb  els  adaptadors  i  concentrarem  totes  les  particules  de  LDL.  Aixi   formarem  una  vesicula  de  pinocitosi,  el  contingut  de  la  cual  acabara  a  la  llarga  en   els  lisosomes  on  trencarem  les  particules,  tallarem  la  proteína  i  al  trencar  la   proteína  s’alliberara  tot  el  colesterol  i  desfarem  les  particules  de  LDL.  El  colesterol   i  els  aminoacids  podrán  sortir  dels  lisosomes  i  ser  aprofitats  per  la  cèl·lula.  Aixi   tambe  baixem  el  colesterol  en  sang  i  evitem  que  s’acumuli.     Que  passa  quan  aquest  sistema  no  funciona?   Malaltia  genética  anomenada  hipercolesterolemia  familiar.  Tots  quan  ens  fem   grans  ens  puja  el  colesterol,  tenim  menys  capacitat  d’importar  colesterol  a  les   celules.  Tot  i  aixi  hi  ha  families  que  tenen  el  colesterol  mes  alt,  els  casos  mes   extrems  tenen  aquesta  malaltia  causada  per  mutacio  del  gen  que  codifica  el   receptor  de  LDL.  Aquest  receptor  es  una  proteína  transmembranal  i  tenen  una   part  exposada  al  medi  extracelular  i  una  altra  exposada  a  l’interior.  Si  la  mutació   està  a  la  zona  intracelular,no  hi  haura  importacio  perque  no  pot  interaccionar  la   proteína  amb  els  adaptadors,  encara  que  els  receptors  estiguin  enganxats  al  LDL.   Si  la  mutacio  esta  al  domini  extracelular  les  particules  ldl  no  interaccionen  amb  el   receptor.  En  els  dos  casos    les  particules  LDL  no  es  poden  incorporar.  El  fenotip  del   gen  que  te  la  malaltia  es  elevats  nivells  de  colesterol.  El  que  aquestes  celues  no   puguin  importar  el  colesterol,  el  fenotip  mes  evident  no  es  que  les  cèl·lules  no   puguin  fer  membranes  sino  que  provoca  que  les  celules  facin  plaques   heteroesclerotiques  que  van  disminuint  el  diàmetre  dels  vasos  sanguinis  i   capilars  provocant  infarts  de  miocardi.     L’endocitosi  mediada  per  receptors  tambe  es  per  fer  entrar  vitamines,  ferro,  el  sida   aprofita  aquests  receptors  per  entrar  ells.       8.3  ENDOSOMES:   Les  vesicules  amb  material  de  pinocitosis  les  passen  a  endosomes.     Estan  formats  per  tubuls  irregulars,  no  són  foscos,  els  marques  per  distinguir-­‐los,   van  desde  aprop  del  nucli  fins  la  membrana  plasmática.  Dos  tipus:   Primarencs:  están  més  aprop  de  la  membrana  plasmática.  Les  vesicules  de   pinocitosi  fusionen  amb  aquests  endosomes  primarencs  i  aboca  el  seu  contingut  a   l’endosoma  primarenc  el  qual  té  la  funció  de  distribuir.  El  material  contingut  als   endosomes  primarencs,  una  part  anira  a  parar  a  lisosomes  per  ser  degradat.     Una  altra  part  del  material  dels  endosomes  primarencs  es  reciclat,  en  la  endocitosi   mediada  de  receptors  de  LDL  el  que  es  recicla  són  els  receptors.     En  algunes  celules  una  part  del  contingut  de  endosomes  primarencs  fa   transcitosià  mecanisme  que  només  té  sentit  si  la  cèl·lula  esta  polaritzada   (envoltada  de  dos  medis  diferents),  fan  una  endocitosi  a  una  banda  i  una  exocitosi   a  l’altra  banda.  Agafes  material  a  una  banda  de  la  celula,  i  sense  pasar  per   lisosomes  l’aboquem  a  l’altre  banda.  Utilitat  de  la  transitosi  en  els  bebes  mamifers   per  incorporar  inmunoglobulines.  Celules  de  l’epiteli  intestinal:  a  baix  hi  ha  la   cavitat  intestinal  passa  la  llet,  i  en  aquesta  llet  hi  ha  inmunogloblines.  Els  mamifers   per  incorporarles  posa  receptors,  i  llavors  arriben  a  endosomes.  Si  passessin  per   lisosomes  aquests  degradarien  les  inmunoglobulines.   A  més  els  endosomes  primarencs  en  algunes  cèl·lules  tenen  una  altra  funció,   secrestar  proteines  de  membrana  (la  cèl·lula  les  vol  tenir  apartades  de  la   superficie).  Quan  els  nivells  de  glucosa  a  sang  pujen,  pujen  els  nivells  d’insulina  i   llavors  s’incorpora  glucosa  i  baixa  la  glucosa  en  sang.  Si  una  cèl·lula  ha  dimportar   glucosa  ha  de  posar  les  GLUT  a  la  membrana  plasmática,  si  no,  ha  de  segrestar  les   GLUT,  amagarles.  Queden  molt  poques  gluts  a  la  superficie  i  la  glucosa  casi  no  será   importada.   Si  el  nivel  de  glucosa  a  sang  puja,  puja  l’insulina  que  s’enganxa  als  seus  receptors  a   la  superficie  de  les  celules  causa  fer  baixar  els  nivells  de  glucosa  en  sang  perque   quan  la  insulina  s’enganxa  al  receptor  es  genera  un  senyal  que  fa  que  s’alliberin  les   GLUTS  i  llavors  la  importacio  de  glucosa  será  molt  mes  gran  i  aixi  baixa  el  nivel  de   glucosa  a  la  sang.   L’efecte  de  la  insulina  es  via  endosomes  primarencs.  No  tenen  enzims  hidrolitics.   Els  endosomes  tardans:  són  els  que  están  aprop  del  nucli.  Tenen  enzims   hidrolitics.  És  el  lloc  on  per  primera  vegada  es  troben  substractes  i  enzims.  El   proces  de  pas  de  endosomes  primarencs  a  lisosomes  es  un  proces  de  maduracio   progressiva.  Influeixen  3  coses:  alliberarse  dels  components  de  membrana   plasmática,  acidificar  el  pH  i  incorporar  enzims.       8.4  LISOSOMES   Els  lisosomes  provenen  de  la  maduracio  dels  endosomes,  el  pH  es  molt  àcid,  és   on  es  fa  la  digestió.   També  és  el  lloc  on  es  degraden  els  fagosomes  i  degradarem  la  particula  que   contenten.  A  totes  les  cèl·lules  es  fa  autofagia,  es  degraden  mitjançant  lisosomes.   Es  on  es  degrada  el  material  de  endocitosi,  pinocitosi,  autofagia    i  fagosomes.     Són  orgànuls  esfèrics  que  contenen  enzims  hidrolítics,  que  funcionen  amb  pH  àcid.   Els  enzims  han  arribat  des  del  golgi  via  endosomes  tardans  (hi  ha  ATPases  de   protons,  proteïnes  de  transport  (per  exportar  els  productes  de  la  digestió,...)).  Tot  i   això,  hi  ha  una  part  que  no  s’arriba  a  degradar  (és  una  de  les  causes  de   l’envelliment  cel·lular  (l’acumulació  de  material  no  degradable)).                             Material  d’autofàgia:  a  les  cèl·lules,  els  orgànuls  vells  s’han  d’eliminaràs’envolten   en  el  REL  i  ocorre  l’autofagia.  Té  funcions  diferents  depenent  de  si  són  cèl·lules   inmadures  o  madures.  Per  exemple,  els  conductes  de  müller:  a  les  famelles  dóna   lloc  als  oviductes.               TEMA  9:  MITOCONDRIS Son  organuls  que  venen  de  bacteris  endocitats.  Son  els  que  permeten  a  la  cèl·lula   usar  oxigen  com  acceptor  final  de  la  cte  i  aixi  es  pot  oxidar  els  cations  de  a  cèl·lula   completament.   Si  una  cèl·lula  depén  d’un  procés  de  ATP  sense  mitocondris,  (lo  que  farien  és   glucolisi,  podrien  fer  nomes  una  mica  d’oxidacio  que  donaría  molt  poc  ATP)   aquests  procesos  han  d’anar  seguits  de  fermentació  per  regenerar  els  NAD   oxidats.  No  obstant  això  la  quantitat  d’ATP  que  es  formaría  al  final  seria  molt  poca.   Si  en  comptes  d’això  usem  els  mitocondris  entrant  dins  els  piruvats,  podrem   oxidar  els  piruvats  fins  a  CO2  i  obtindrem  molta  mes  energía,  15  vegades  mes  ATPs   per  cada  molècula  que  oxidem.  Sempre  avans  d’entrar  al  mitocondri  es  fa  glucolisi   perquè  el  que  entra  al  mitocondri  és  piruvat  no  glucosa.       9.1  COMPOSICIO  DE  LES  MEMBRANES  MITOCONDRIALS  I  COMPARTIMENTS   MITOCONDRIALS:   Els  mitocondris  tenen  2  membranes  i  per  tant  delimiten  dos  compartiments.   Mminterna  i  mmextarna.  Matriu  i  espai  intermembranal,  cadascun  dels   compartiments  i  membranes  tenen  composicions  diferents.   Mmexterna:  deriva  de  la  membrana  plasmatica  de  la  cèl·lula  procariòtica   primitiva.  Es  molt  diferent  de  la  membrana  plasmática,  és  molt  permeable  perquè   té  un  tipus  de  proteines  anomenades  porines  (són  proteines  transmembranals   que  tenen  estructura  de  làmina  beta  que  es  rigida  però  no  es  pot  tancar  massa  per   tant  el  diametre  del  porus  aquós  que  forma  la  porina  es  ample  i  el  resultat  es  que  la   mmexterna  es  molt  permeable  i  deixa  pasar  molecules  bastant  grans).       Espai  intermembrana:  te  composició  semblant  al  citosol.     Membrana  mitocondrial  interna  i  matriu  :  és  on  hi  ha  més  activitat.   Matriu:  hi  trobem  tots  els  enzims  del  cicle  de  Krebs,  tots  els  enzims  del  cicle  de   betaoxidacio  d’acids  grassos.  I  tambe  hi  ha  DNA  (pel  seu  origen  evolutiu,  que  conte   uns  gens  que  codifiquen  una  serie  de  proteines,  es  de  doble  hélix,  pero  es  circular  –   no  hi  ha  telomers-­‐  i  cada  mitocondria  te  copies  identiques  de  DNA,  entre  5  i  10   copies,  per  tant  dins  la  matriu  tb  hi  haura  RNAm,  RNAt,  ribosomes  que  són   diferents  dels  del  citosol,  són  mes  petits  i  són  per  sintetitzar  aquestes  poques   proteines).   Membrana  mitocondrial  interna:  es  molt  impermeable.  Gaierebé  no  fa  difusió   simple  perque  té  un  tipus  de  fosfolipid  que  és  amb  4  cadenes  hidrocarburades   (cardiolipina),  entre  lipid  i  lipid  deixen  molt  poc  espai  dificultant  la  difusio  de   soluts.  Especialment  impermeable  a  ions,  sobretot  protons,  perque  el   funcionament  de  les  mitocondries  es  basa  en  el  gradient  de  protons  entre  matriu  i   espai  mitocondrial.  Té  totes  les  proteines  de  la  cte  (cadena  respiratoria),   ATPsintetases,  té  molt  contingut  proteic,  moltes  prot  de  transport  d’electrons,  de   bombeig  de  protons  i  ATPsintetases,  de  transport  de  piruvat,  ATP,  acids  grassos….     9.2  HIDROLISI  OXIDATIVA  DE  NUTRIENTS  PER  PRODUIR  ATP:  (obtencio   d’atp  a  partir  de  nutrients):   És  un  proces  que  té  3  entrades.  Menjem  aliments  on  hi  ha  lipids,  polisacarids,   proteines  a  partir  de  les  quals  obtenim  ATP,  normalment  a  partir  de  lipids  i   polisacarids.  Menjem  l’aliment  que  passa  a  l’intesti  prim,  on  es  troben  amb  enzims   digestius  que  tenen  dos  origens  (secretats  per  páncreas,  i  altres  formant  part  de  la   membrana  de  les  celules  de  l’epiteli  intestinals),  aquests  tallen  els  lipids  en  acids   grassos,  i  polisacàrids  en  monosacàrids.  Aquests  els  hem  d’absorbir  dins  les  celules   de  l’epiteli  intestinal.  Una  vegada  dins  la  cel,  els  hem  de  treure  per  la  zona   vasolateral  (transport  passiu)  on  trovem  els  vasos  sanguinis,  i  els  molo,  acids   grasos  es  desplacen  pels  vasos  i  arriben  a  totes  les  celules  del  cos  que  poden  o  be   emmagatzemar-­‐los  o  usar-­‐los.  El  magatzem  en  nostre  cos  es  molt  més  important   en  forma  de  lipids  que  de  sucres  perquè  els  sucres  s’hidraten  (pesen  més,  de  cada   gram  de  sucre  s’obté  menys  energía)  i  les  grasses  no.   Magatzem:  els  sucres  els  transformen  en  glucosa  que  la  polimeritzen  en  glucogen   que  s’agreguen  els  uns  amb  els  altres  formant  granuls  de  glucogen.  Els  acids   grassos  els  transformem  en  triaciglicerids  (tres  acids  grassos  i  una  mole  de   glicerol)  que  queden  al  citosol  i  com  que  son  hidrofobiques  s’uneixen  tambe  entre   elles  formant  les  gotes  lipidiques.  Hi  ha  cèl·lules  que  tenen  una  funció  especial  de   magatzem  d’acids  grassos  :  adipòcits.  Hi  ha  celules  que  tenen  especial  funcio   d’emmagatzemar  glucosa  :  celules  del  fetge.  (totes  les  cel  ho  fan  pero  no  totes   están  especialitzades).    Aquests  dos  tipus  de  cèl·lules  quan  fan  el  magatzem  no  és   només  per  consum  propi  sinó  també  per  exportar-­‐ho  quan  altres  cèl·lules  ho   necessiten.   Utilització:  trencar  glucosa  amb  glucolisi  oxidativa  donant  dos  piruvats.  Els   triacigricerids  alliberant  els  3  acids  grassos.     El  glucogen  per  usar-­‐lo,  el  trenquem  en  glucoses  que  les  trenquem  en  dos  piruvats   (obtenint  una  mica  d’ATP)  que  després  passaràn  al  mitocondri.   Els  triaciglicerids  lis  tallem  els  3  enllaços  obtenint  3  acids  grassos  que  despres   passaran  al  mitocondri.     Les  cèl·lules  primer  utilitzen  les  reserves  de  glucogen  propis,  després  si  s’acaven   usen  les  grasses  propies  i  movilitzen  el  glucogen  del  fetge  que  via  sanguinia  ho   envía  a  totes  les  cèl·lules  i  finalment  si  no  queden  més,  movilitzen  la  grassa  del   teixit  adipós.   Transport  actiu  del  piruvat  i  transport  passiu  dels  acids  grassos.   Un  dels  carbonis  del  piruvatà  ATP  i  les  altres-­‐à  acetilcoA.  Acids  grassos  à   acetilcoA.  Els  acetilcoA  s’oxiden  completament  fins  a  CO2  obtenint  ATP.       9.3  FUNCIONAMENT  DELS  MITOCONDRIS:   Hi  ha  3  grups  de  reaccions:   A  cada  grup  de  reaccions  es  forma  el  que  es  necesita  pel  seguent  grup  de  reaccions.     1) OxidaciÓ  de  metabolits  (matriu  mitocondrial)  a  partir  d’acids  grassos  i   piruvat  à  co2  NADH  i  NADH2     2) Cadena  respiratòria  (membrana  mitocondrial  interna):  a  partir  de  FADH2,   NADH  i  O2  àFAD  I  NAD  I  H2O  mitjançant  transport  delectrons  que   bombegen  protons  els  quals  están  amb  molta  mes  concentracio  a  l’espai   intermembrana  que  a  la  matriu  creant  un  gradient  de  protons.   3) Fosforilacio  oxidativa  (membrana  mitocondrial  interna):  deixa  pasar   protons  a  favor  de  gradients  cap  a  la  matriu  mitocondrial  desprenent   energía  usada  per  les  ATP  sintetases  que  sintetitzen  ATP.     9.3.1  Oxidació  de  metabolits:   Els  sucres  i  àcids  grassos  els  dos  serveixen  per  generar  ATP.  Negreà  citosol.  Blau   à  matriu  mitocondrial.  Els  sucres  com  la  glucosa  que  la  hidrolitzem  obtenint  2   piruvats  que  entren  a  la  matriu  mitocondrial  i  alla  tenim  una  primera  oxidacio  d’un   carboni  fins  C02  i  amb  els  altres  formen  acetilCoA  que  els  fem  pasar  pel  cicle  de   Krebs  obtenint  NADH  i  FADH2.   Els  acids  grassos  del  citosol  entren  a  través  de  permeases  per  la  mminterna,  són   molecules  llargues  molt  reduides  i  aquests  a  la  matriu  els  unim  un  COA  à  acilcoA  i   aquests    els  anem  tallant  de  dos  carbonis  en  dos  carbonis  en  el  cicle  de   betaoxidació  i  formem  acetilCoA  que  entren  al  cicle  de  Krebs  obtenint  NADH  i   FADH2.       9.3.2  Cadena  respiratoria  (cadena  de  transport  d’electrons)   NADHàNAD+  +  1H+  +  2e-­‐   FADH2àFAD  +  2H+  +  2e-­‐   Amb  els  electrons  es  transfereixen  d’un  transportador  (proteines  o  complexes   proteics  intermembrana  que  son  capaçes  d’agafa  i  alliberar  e-­‐)  a  l’altre  de  la   cadena  respiratòria.  Despres  els  elecrons  s’uneixen  a  l’oxigen  i  els  protons  per   formar  aigua.   Pero  els  protons  no  segueixen  el  mateix  camí.  Els  protons  primer  son  bombejats   de  la  matriu  a  l’espai  intermembrana  i  després  retornen  a  través  de  l’ATPsintetasa   i  desprÉs  ja  els  podem  combinar  amb  l’oxigen  i  els  electrons  per  formar  aigua.     L’energia  que  permet  el  bombeig  de  protons  (contra  gradient).     Els  transportadors  que  están  a  la  membrana  mito  interna,  n’hi  ha  que  son  grossos,   grans  complexes  proteics  i  hi  ha  altres  com  la  ubiquinona  que  són  petits  i  llavors   la  transferencia  d’electrons  es  fa  per  colisions  de  transportadors.  Els  que  són   grossos  no  es  poden  moure  llavors  els  petits  son  els  que  xoquen  pk  tenen  molta   difusio  lateral.  Hi  ha  colisions  que  son  efectives  i  altres  que  no  (si  colisionen  dos   transportadors  no  porten  cap  electro,  no  serán  efectives).  Com  es  mesura  amb   quina  forca  els  transportadors  als  electrons?  Amb  el  potencial  redox.  Els  primers   (NADH)  de  la  cadena  tenen  menys  força  i  els  del  final,  més  força  (aigua).   Els  electrons  sempre  van  desde  molecules  amb  baix  redox  a  molecules  que  tenen   alt  redox  i  aixo  es  espontani  i  es  una  reaccio  exergonica  (desprèn  energíaà  molta   o  poca  depenent  de  la  diferencia  de  redox,  si  hi  ha  poca,  poca  energía,  si  hi  ha   molta,  molta  energía).    Els  complexes  a  més  de  transferir  electrons,  usen  l’energia   despresa  per  bombejar  protons  de  la  matriu  fins  l’espai  intermembrana.     La  cte  funciona  igual  que  una  turbina  d’un  curs  dun  riu,  l’aigua  que  baixa  són  els   electrons,  que  permeten  al  baixar  l’aigua  fer  un  treball  (bombejar  protons).   Aixi  hem  creat  un  gradient  de  protons  el  qual  es  un  magatzem  d’energia  i  aquest   gradient  o  energía  magatzemada  la  podem  utilizar  de  3  maneres  diferents:   Quan  uns  protons  s’usen  d’una  d’aquestes  maneres  no  es  poden  usar  per  cap  altra   per  tant  les  diferents  maneres  están  competint  l’un  amb  l’altre.     9.3.3  Fosforilació  oxidativa:   3er  grup  de  reaccions.    Usem  l’energia  per  sintetitzar  ATP.   Es  fa  gràcies  a  uns  complexos  enzimatics  enormes  que  están  a  la  membrana   mitocondrial  interna  que  son  les  ATP-­‐sintetases  que  tenen  2  parts,  una  que  deixa   pasar  protons  a  la  matriu  a  favor  de  gradient.  L’altre  part  es  la  part  enzimàtica  que   és  la  que  fa  ATP  a  partir  de  ADP  i  Pi.  Perque  l’ATP  permet  guardar  energía?  Es  un   tema  de  càrregues  electriques,  l’ADP  té  3  càrregues  negatives  i  el  fosfat  inorganic   també  és  negatiu  i  per  tant  per  véncer  la  repulsió  eléctrica  li  hem  de  donar  energía   però  en  el  moment  que  trenquem  l’enllac  covalent  alliverarem  molta  energía.   En  aquesta  reacció  farem  aquest  enllaç  covalent.   Els  protons  els  hem  bombejat  a  l’espai  intermembrana  à  gradient.  Els  deixarem   tornar  a  favor  de  gradient  a  través  de  les  ATPsintetases.   Les  ATPsintetases  te  2  subunitats:  la  Fo  es  un  canal  transmembranal  i  es  un   canal  de  protons  a  favor  de  gradient  i  al  deixar  pasar  els  protons  gira.  La  Fo  te  un   braç  que  es  prolonga  i  esta  amagat  a  la  subunitat  F1à  com  que  la  part  Fo  en   dexar  pasar  protons  rota,  canvia  la  conformacio  de  la  F1  i  amb  aquest  canvi  de   forma,  fem  l’enllaç  covalent  entre  el  ADP  i  el  Pi.  Llavors  l’energia  cinètica  es   transforma  en  energía  química.     Cada  vegada  que  formem  un  ATP  estem  gastant  gradient.  Quan  en  un  mitocondri   hi  ha  poca  formacio  d’ATP  el  mitocondri  activa  les  oxidacions  de  piruvat  i  d’acids   grassos,  activa  tot  el  transport  de  lectrons  perquè  veu  que  hi  ha  poc  gradient.   Acid  cianhidric  àUn  compost  toxic  que  es  un  veri  que  impedeix  el  transport   d’electrons  a  través  dels  transportadors.  Mors  per  falta  d’atp.  Asfixia.     Alguns  verins  de  rata  funcionen  aixi.  Alguns  funcionen  intervenint  en  el  sistema  de   coagulació.       9.3.4  Transport  metabolit  a  través  de  la  membrana  mitocondrial  interna:   La  mitocondria  perquè  funcioni  necesita  una  serie  de  metabolits  i  per  entrar-­‐los   ens  trobem  amb  2  membranes,  l’externa  no  causa  problema  pk  es  permeable  i   passen  els  metabolits  fins  l’espai  intermembranos  per  transport  passiu,  pero  per   entrar  a  través  de  la  membrana  mitocondrial  interna.  Necessitem  importar  pirovat,   ADP,  fosfat  inorganic,  exportacio  d’atp-­‐-­‐-­‐  això  es  fa  per  proteines  de  transport  a   les  que  li  hem  de  donar  energía  pk  volem  sempre  la  mateixa  direcció.  Com?  A   través  d’unes  proteines  cotransportadores  (transporten  dos  soluts,  un  a  favor  i   l’altra  en  la  direccio  desitgada)  fan  transport  actiu,  no  gasten  ATP.  El  piruvat  entra   tivat  per  entrada  de  protons  a  favor  de  gradient.  (aquest  protons  ja  no  poden  ser   usats  per  la  sintesi  d’ATP).  Passa  el  mateix  amb  el  Pi,  s’uneix  a  altres   cotransportadors  que  transporten  protons  a  favor  de  gradient.  Usem  el  gradient   electric  de  protons.  El  gradient  de  protons  te  2  parts:  la  part  eléctrica  i  la  de   diferencia  de  concentracions.   Inerior  molt  negatiu,  exterior  mes  positiu.   Quan  surt  ATP,  entra  ATP  i  aquí  si  que  gastem  gradient  de  protons.     Totes  les  mitocondries  han  de  compensar  aquests  dos  sistemes,  una  part  dels   protos  retornen  amb  la  ATPsintetasa  pero  una  altra  part  de  protons  s’han  dusar   per  importar  els  soluts.       9.3.5  Desacoblament  entre  la  cadena  respiratoria  i  la  fosforilacio  oxidativa:   Desacoblar  vol  dir  que  aquests  dos  procesos  els  fem  funcionar  de  manera   independent,  que  no  es  regulin  l’un  a  l’altre.     DINITROFENOL:  S’usaba  per  aprimar,  ara  tambe  pero  es  mercat  negre.  És  una   molècula  que  ara  l’usen  els  culturistes.  és  una  molecula  lipofílica  (dionofor  de   protons)  i  quan  s’inserta  a  la  membrana  mitocondrial  interna  deixa  pasar  protons   a  favor  de  gradient  i  per  tant  els  protons  passaran  desde  l’espai  intermembrana   cap  a  la  matriu.  Les  ATPsintetases  no  podrán  usar  els  protons  per  fer  ATP  i  llavors   el  mitocondri  activa  el  procès  d’oxidacio  de  metabolits.  Quan  els  protons  són   expulsats  a  l’espai  intermembranos  el  gradient  rapidament  es  perd.  Per  aixo  baixa   la  grassa.  La  gent  mor  perquè  està  sintetitzan  poc  ATP  i  té  un  problema  de   termoregulació.  És  un  desacoblant  artificial.  Però  a  la  natura  tambe  hi  ha   desacoblants  naturals  com  la  UCP1  (termogenina):  són  proteines  que  están  a  les   membranes  mitocandrials  internes,  es  com  un  ATPsintetasa  que  És  com  la   ATPsintetasa  pero  no  sintetitza  ATP.  No  està  a  les  mitocondries  de  totes  les   cèl·lules,  només  les  del  teixit  adipós  marró  (grassa  marró)  són  marrons  perquè   tenen  moltes  mitocondries  (a  més  de  tenir  gotes  lipidiques)  que  són  marrons.   Aquesta  grassa  fosca  serveix  per  donar  calor  al  cos  (com  una  manta  térmica)  en   aquestes  mitocondries  de  la  grassa  marró  els  protons  poden  tornar  pels  3  camins   (hi  ha  ATPsintetases,  cotransportadors  i  termogenines).   Les  termogenines  són  com  ATPsintetases  però  només  tenen  la  Fo  de  manera  que   els  protons  passen  a  favor  de  gradient,  la  maquina  gira,  però  a  darrera  no  hi  ha  una   F1  que  formi  energía  quimica,  per  tant  lo  que  fa  es  disipar  calor.  La  grassa  fosca   només  s’havia  observat  en  mamifers  acabats  de  neixer  (són  molt  sensibles  al  fred  i   per  això  tenen  mes  zones  de  grassa  marró  a  les  espatlles,  davant  el  pit  i  als   cantons).  També  es  coneixia  en  mamifers  que  hibernen.  Fa  uns  anys  es  va  fer  un   estudi  que  s’els  va  posar  durant  una  estona  cada  dia    a  temperatura  mes  freda  i  al   cap  d’undia,  els  hi  surt  grassa  fosca  als  mateixos  llocs  que  els  acavats  de  néixer.  Fa   aprimar  perque  fa  que  s’oxidin  molts  metabolits  per  generar  calor.       9.4  METABOLISME  AEROBIC  I  ANAEROBIC  durant  l’exercici   Si  fem  un  tall  a  un  múscul  escelètic  i  l’observem  a  un  microscopi,  cada  cèl·lula  és   una  cèl·lula  muscular,  s’anomenen  fibres,  son  celules  multinucleades  que   provenen  duna  fusió  de  fibroblasts.  Hi  ha  2  tipus  de  cèl·lules:  les  clares  que  són   fibres  de  contracció  rápida,  les  fosques  son  les  fibres  de  contracció  lenta.  (o   batuda  lenta).   Si  les  observem  a  un  micro  electrònic,  canvia  el  color  perque  hi  ha  una  diferencia  al   contingut  de  mitocondris,  les  clares  tenen  pocs  mitocondris,  tot  el  seu  citoplasma   son  filaments  d’actina  i  miosina,  les  fosques  tenen  molts  mitocondris,  entre  cada   feix  d’actina  o  miosina  hi  ha  una  filera  de  mitocondris.     Per  tant  tenen  dos  metabolismes  diferents.  Les  clares  al  no  tenir  mitocondris   depenen  d’un  metabolisme  anaerobic,  per  tant  basicament  l’ATP  que  produeixen   vÉ  de  la  glucolisi.  En  canvi  les  fosques  el  seu  ATP  prové  de  la  respiració  aerobia.   Les  de  batuda  rápida,  que  tenen  metabolisme  anaerobic  perquè  són  les  que  s’usen   quan  al  muscul  no  hi  arriba  prou  oxigen  i  llavors  son  fibres  que  s’usen  quan  es  fan   activitats  curtes  pero  molt  intenses.  Son  contraccions  molt  intenses  pero  poc   duradores.  El  metabolisme  anaerobic  permet  aquestes  contraccions,  encara  que   produeixi  poc  ATP  es  molt  ràpid  i  per  això  en  aquests  tipus  d’esports  es  fan  servir   aquestes  fibres  de  contraccio  rápida.     Als  nostres  músculs  sempre  tenim  una  mica  d’ATP  format.  Però  com  que  els   músculs  gasten  molt  ATP,  aquest  ATP  preformat  dura  molt  poc,  uns  15  segons,  tota   contraccio  que  duri  més,  necesitara  ATP  nou.   En  les  fibres  de  contraccio  rápida  el  ATP  nou  es  creara  per  glucolisi.  Problemes   dels  exercicis  intensos  pero  curts:  la  glucosa  s’esgota  molt  rapid,  i  llavors  provoca   molt  cansament.  A  més  hi  ha  una  acumulació  de  àcid  lactic  que  no  es  desigable   (quan  la  glucosa  es  trenca  en  2  piruvats,  genera  poc  ATP  i  per  regenerar  la  glucosa   hem  de  regenerar  els  NADs  i  FADs,  transformant  el  piruvat  en  àcid  l’actic   acumulant-­‐se  al  múscul  i  fa  baixar  el  pH  que  afecta  al  sistema  nervios  donant   sensació  de  dolor  (agulletes-­‐  pot  estar  causada  per  microrotures  de  les  fibres,  per   l’acid  l’actic  que  forma  cristalls  provocant  microrotures,  o  be  el  canvi  de  pH.  No  se   sap.)   Les  fosques  que  tenen  molts  mitocondris,  i  quan  acaben  l’ATP  propi,  fan   metabolisme  aerobic  (1er  glucolisi,  els  piruvats  entren  als  mitocondris  on   s’oxiden  produint  molt  ATP)  el  seu  rendiment  es  molt  més  alt  pero  molt  mes  lent.   Aquestes  fibres  es  contrauen  amb  menys  intensitat.  Aquestes  fibres  s’usen  per   aquells  musculs  usats  per  una  activitat  sostinguda,  no  intensa.  (anar  amb  bici).     Aquestes  cèl·lules  metabolitzen  els  diferents  sustrats  per  ordre,  primer   metabolitzen  la  glucosa  propia,  depsrés  la  que  vé  de  fetge  i  la  grassa  propia  i   finalment  dels  àcids  grassos  del  teixit  adipós.  Per  aprimar  hem  de  fer  un  exercici   no  intens  pero  sostingut.   La  composició  de  fibres  fosques  i  clares  té  un  component  genètic,  entre  d’altres.   Per  això  uns  s’els  dona  bé  una  cosa  o  altre.   Els  músculs  de  l’esquena,  (serveix  per  tenir  el  cos  recte),  tenen  fibres  bàsicament   fosques.   Els  de  les  cames,  tenen  depen  de  l’exercici  que  fem,  si  fem  un  tipus  determinat   d’esport  fem  creixer  unes  o  altres.   Amb  l’edat  varia  la  proporció,  quan  ets  petit  tens  moltes  fibres  claretes  i  si  no   mantens  l’activitat  de  fer  esprint,  i  al  final  et  queden  sobretot  fosques.       9.5  sistema  genetic  mitocondrial:   Tenen  només  una  petita  part  de  l’ancestre  primitiu.  Cada  mitocondri  té  entre  5  i   10  molecules  de  DNA.  Aquest  DNA  mitocondrial  es  replica  i  és  independent  de  la   fase  S.     Molècules  circulars  de  doble  hélix  amb  un  origen  de  replicació,  te  22  gens  de   transfer,  2  gens  de  dna  ribosomics,  i  te  13  gens  que  codifiquen  proteines.  Se   sintetitzen  13  proteines  diferents.       9.5.1  MALALTIES  MITOCONDRIALS:   Allà  on  hi  ha  DNA  poden  haver  mutacions  à  malalties.   Son  causades  per  mutacions  al  DNA  mitocondrial.  Hi  ha  una  variabilitat  de   l’afectació.  Les  malalties  mitocondrials  poden  ser  molt  severes  o  molt  lleus.     Les  malalties  mitocondrials  afecten  sobretot  als  organs  que  gasten  més  ATP   (perquè  baixa  la  produccio  d’ATP),  el  teixit  muscular  i  el  sistema  nervios.     No  tenen  una  herencia  mendeliana.  Perque  totes  les  mitocondries  ens  venen   nomes  de  la  mare.  Nomes  s’hereten  via  materna.  Els  mitocondris  masculins,  els   dels  espermatozous,  son  destruits.     9.5.2  IDENTIFICACIÓ  FORENSE  PER  DNA  MITOCONDRIAL:   Avantatges  :  de  DNA  mitocondrial  hi  ha  moltes  copies  i  es  fàcil  que  alguna  s’hagi   mantingut  intacte.  Paternitat  ilegítima:  evitar  problemes  per  paternitat  ilegitíma,   tothom  sap  qui  es  la  seve  mare,  pero  no  el  pare.     Si  tens  restes  humanes  i  vols  saber  de  qui  són,  necessites  DNA  d’un  familiar,  si  ho   compares,  comparant  amb  la  mare  sempre  serà  correcte,  amb  el  pare  no  ho  saps.       9.5.3  eva  mitocondrial   És  l’antepassat  femení  més  recent  del  qual  deriven  totes  les  mitocondries  de  la   població  humana.           TEMA  10:  COMUNICACIÓ  CEL·LULAR:   La  informació  pot  ingressar  de  de  diverses  formes  i,  amb  freqüència,  la   comunicació  implica  la  conversió  de  les  senyals  que  transporten  aquesta   informació  d’una  forma  a  una  altra.  Aquest  procés  de  conversió  es  denomina   transducció  de  senyals.  En  una  comunicació  entre  cèl·lules,  la  cèl·lula   senyalitzadora  produeix  un  tipus  especial  de  molècula  senyalitzadora  que  es   detecta  per  la  cèl·lula  diana  (tenen  proteïnes  receptores  que  reconeixen  i   responen  en  forma  específica  a  la  molècula  senyalitzadora).  La  transducció  de  la   senyal  comença  quan  la  proteïna  receptora  d’una  cèl·lula  diana  reb  una  senyal   extracel·lular  i  la  converteix  en  senyals  intracel·lulars  que  modifiquen  el   comportament  cel·lular.   La  comunicació  entre  cèl·lules  es  fa  mitjançant  molècules,  que  són  4:   • • • • Molècules  senyals:  missatgers  primaris.  Molècules  produïdes  per  unes   cèl·lules  per  modificar  el  comportament  d’una  altre  cèl·lula     Receptors  proteics:  es  troben  a  la  membrana  plasmàtica  de  la  cèl·lula  que   reb  el  senyal  i  hi  ha  unió  física  entre  molècules  senyal  i  receptor.  Només   respondran  a  un  determinat  senyal  si  la  cèl·lula  té  receptors  per  aquest   senyal.     Proteïnes  senyalitzadores  intracel·lulars:  transmeten  la  informació   dintre  de  la  cèl·lula  de  que  s’ha  rebut  el  senyal:  amplifiquen  el  senyal.   Algunes,  finalment,  augmenten  [Ca+2],  [AMPc],  [GMPc]...Són  missatgers   secundaris.     Proteïnes  efectores  o  diana:  proteïnes  que  canvien  la  seva  activitat  en   resposta  al  senyal  (passen  de  ser  actives  a  inactives  depenent  del  senyal,  o   alrevés).  Per  exemple,  enzims  metabòlics,  proteïnes  del  citoesquelet,   proteïnes  reguladores  de  la  transcripció  d’un  gen:  canviant  l’activitat   d’aquestes  proteïnes  s’aconseguirà  l’objectiu.     Les  vies  de  comunicació  entre  cèl·lules  poden  provocar  respostes  molt  ràpides  o   lentes,  depenent  de  la  naturalesa  de  la  resposta:   • • Ràpides:  per  exemple,  activar  o  inactivar  proteïnes  que  ja  es  troben  a  la   cèl·lula  (canviar  forma  de  la  cèl·lula,  respostes  metabòliques,...).  Les   proteïnes  efectores  están  fabricades  previament  i  només  caldrà  modificar-­‐ les.     Lentes:  per  exemple,  canvis  en  l’expressió  del  gen,  el  senyal  arriba  al  nucli  i   es  canvia  l’expressió  (proliferació  i  diferenciació  de  la  cèl·lula,  apoptosis...).   Es  provoquen  proliferacions  o  diferenciacions  de  la  cèl·lules.     10.1  MOLÈCULES  SENYAL:                                           Cada  via  de  comunicación  té  la  seva  molécula  assenyaladora.  Poden  ser  de   diferents  tipus:  derivats  de  proteïnes,  aminoàcids,  nucleòtids,  lípids  o  gasos.  Solen   ser  molècules  petites.  Poden  recorrer  distàncies  molt  curtes  o  molt  llargues,   depenent  de  la  via  de  transmisió  del  senyal  à  via  que  pren  el  senyal  per  anar  des  de   la  cèl·lula  que  l’ha  produit  fins  a  la  l’ha  de  rebre.         TIPUS  DE  VIES  DE  SENYALITZACIÓ:                                                                     1.  Contact-­‐dependent:  No  aboca  la  senyal  a  l’exterior.  Les  distàncies  que  es  fan   són  nul·les.  La  molècula  senyal  només  podrà  dur-­‐lo  a  terme  amb  aquelles  cèl·lules   que  estan  en  contacte  amb  la  membrana  de  la  cèl·lula  que  les  ha  perdut.  Sol  estar   present  en  el  desenvolupament  embrionari:  les  neurones  han  de  connectar  les   unes  amb  les  altres,  però  és  important  que  no  vagin  paralel·les;  la  cèl·lula  posa  a   la  seva  superficie  molècules  senyal  amb  l’objectiu  d’inhibir  la  diferenciació  de   neurones  de  les  altres.  Aquest  tipus  de  via  permet,  per  exemple,  que  durant  el   desenvolupament  embrionari,  les  cèl·lules  adjacents,  que  al  principi  són  similars,   s’especialitzin  en  diferents  tipus  cel·lulars.  (la  molécula  assenyaladora  s’enganxa  a   la  membrana  plasmática  de  la  cèl·lula  receptora,  de  manera  que  nomès  cèl·lules  en   contacte  poden  respondre  al  senyal).                                         2.  Senyalització  paracrina:    aboca  la  molècula  senyal  al  medi  extracel·lular.  La   distància  que  difon  és  molt  petita.  Només  respondran  les  cèl·lules  que  estiguin  al   voltant  (i  només  si  aquestes  tenen  receptors  de  senyals)  Per  exemple,  respostes   d’inflamació  (no  s’inflama  tot  el  cos,  és  una  resposta  local),  o  la  proliferació   cel·lular  en  vies  de  cicatrització.                                   3.  Sinàptica:  intervenen  neurones.  Les  neurones  poden  enviar  missatges  a   llargues  distàncies,  però  no  es  transmet  de  manera  àmplia,  sino  que  s’envia  de   manera  ràpida  i  específica  a  les  cèl·lules  dianes.  L’axó  d’una  neurona  acaba  en   unions  especialitzades  en  cèl·lules  dianes  que  podes  estar  allunyades  del  cos   cel·lular.  Al  ser  activada  per  senyals  del  medi  o  d’altres  cèl·lules  nervioses,  la   neurona  envia  impulsos  elèctrics  al  llarg  del  seu  axó.  Al  arribar  a  la  terminació  de   l’axó  aquestes  senyals  elèctriques  es  converteixen  en  senyals  químiques:  cada   impuls  elèctric  estimula  a  la  terminació  nerviosa  a  que  alliberi  vesicules  amb  una   molècula  de  senyalització  extracel·lular,  anomenada  neurotransmisor  i  arriben  al   clivell  sinàptic..  El  neurotransmisor  atravessa  l’estreta  hendidura  entre  la   membrana  de  la  terminació  de  l’axó  i  la  membrana  de  la  cèl·lula  diana  i  troba  els   receptors.                                               4.  Endocrines:  (les  molècules  senyalitzadores  entren  al  torrent  sanguini):  les   cèl·lules  endocrines  fabriquen  hormones  (molècules  senyals)  que  s’aboquen  a   l’exterior  mitjançant  vasos  sanguinis;  per  tant,  arriben  a  tot  el  cos,  però  només  hi   respondran  les  cèl·lules  que  tenguin  receptor  de  senyal.  Poden  fer  distàncies   llargues.Per  exemple,  part  del  pàncreas  és  una  glàndula  endocrina  que  produeix   l’hormona  insulina,  que  regula  la  captació  de  glucosa  per  les  cèl·lules  de  tot  el  cos.   Les  cèl·lules  receptores  de  senyals  solen  rebre  varis  senyals  i  és  aquest  conjunt  el   que  actua  com  a  senyal.  A  vegades,  una  mateixa  molècula  senyal  pot  provocar   respostes  diferents  en  tipus  cel·lulars  diferents.  Per  exemple,  l’acetilcolina   (molècula  senyal).  Hi  ha  diferents  tipus  cel·lulars  que  tenen  receptors   d’acetilcolina,  com  ara  el  múscul  esquelètic  (es  contreu)  o  el  múscul  cardíac  (la   cèl·lula  es  relaxa  i  baixa  la  velocitat  de  contracció).  L’acetilcolina  també  pot  actuar   sobre  las  glàndules  salivars,  provocant  la  secreció  de  saliva.  Com  és  possible  que   una  mateixa  molècula  senyal  tengui  efectes  tan  diferents?  És  degut  a  que  els   receptors  de  determinats  tipus  de  cèl·lules  són  diferents.  Però  altres  vegades,  quan   el  receptors  són  iguals,  els  efectes  segueixen  sent  diferents,  per  què?  Perquè  les   proteïnes  que  intervenen  sota  el  receptor  són  diferents.                                                       Les  combinacions  de  senyals  poden  provocar  respostes  que  són  diferents  a  la  suma   dels  efectes  qie  cada  senyal  desencadenaria  per  sí  mateixa.  Les  distintes   combinacions  poden  fer  que  una  cèl·lula  sobrevisqui,  que  mori,  que  es  produesqui   la  divisió  cel·lular,...                                                 En  ausencia  de  senyals,  la  majoria  de  les  cèl·lules  animals  s’autodestruirien.   10.2  RECEPTORS  INTRACEL·LULARS:                                   Normalment,  la  molècula  senyal  és  incapaç  d’atravessar  la  membrana  plasmàtica,   són  grans  i  hidrofìliques.  A  vegades,  però,  les  molècules  senyals  són  més  petites  i   hidrofòbiques,  en  aquest  cas  sí  que  la  traspassen  àhi  ha  vies  de  comunicació   intracel·lulars  (quan  hi  ha  receptors)  en  el  nucli  i  en  el  citoplasma.  Per  exemple,   hormones  lipídiques,  gasos...   • • Vies  lentes:  Receptors  que  hi  ha  dintre  del  nucli:  per  exemple,  receptors   de  testosterona  (hormona  produïda  per  les  cèl·lules  Leydig  en  el  testicle   (cèl·lules  no  germinals):  la  testosterona  només  farà  efecte  sobre  cèl·lules   que  tenguin  receptors  per  ella  à  actua  en  el  desenvolupament   embrionari,  per  donar  les  característiques  primaries  dels  mascles.  Després   actua  en  edat  adulta  per  produir  i  mantenir  característiques  masculines   secundaries.  El  gen  que  codifica  pels  receptors  de  la  testosterona  està  en  el   cromosoma  X.  El  gen  que  codifica  aquesta  receptor  (proteïna),  si  està  mutat,   produeix  hombres  que  pareixen  dones:  són  XY  però  tenen  eles  testicles  a   l’abdomen,  perquè  la  mutació  fa  que  la  testosterona  no  permeti  baixar  els   testicles  a  l’escrot.  És  una  via  de  resposta  lenta  àSintetitzen  testosterona   però  les  seves  cèl·lules  no  poden  respondre  a  elles.   Vies  ràpides:  receptors  intracel·lulars  es  troben  al  citoplasma  de  la  cèl·lula:   receptors  de  l’òxid  nítric  (NO),  per  exemple.  El  NO  és  un  gas,  per  tant,  és   capaç  d’atravessar  la  membrana  i  provocar  respostes  ràpides.  És  tòxic  i  té   vida  mitja  curta.  El  NO  és  una  molècula  senyal  que  la  cèl·lula  produeix  a   partir  de  l’aminoàcid  arginina.  Quan  l’arginina  es  trenca,  s’allibera  el  NO.  És   una  molècula  senyalitzadora  important  pel  sistema  cardiovascular:  veure   cèl·lules  del  múscul  llis.  Si  el  diàmetre  és  més  gran,  hi  passarà  més  sang.  Les   cèl·lules  endotel·lials  (cèl·lules  aplanades  que  revesteixen  tots  els  vasos   sanguinis)  produeixen  NO  quan  reben  senyals  nervioses  adequades:   s’allibera  el  NO  a  les  cé·lules  del  múscul  llis.  Si  augmenta  [NO]àaugmenta   [GMPc]  i  les  cèl·lules  del  múscul  llis  es  relaxen:  el  vas  sanguini  es  dilata  i   passa  molta  sang.   10.3  RECEPTORS  A  LA  SUPERFÍCIE  CEL·LULAR:   Hi  ha  3  tipus  de  receptors:   10.3.1  Receptors  acoblats  a  Canals  iònics:     El  receptor  és  el  canal,  la  molecula  senyal  es  el  neurotransmisor  i  quan  el   neurotransmissor  s’enganxa  al  receptor,  aquest  canvia  la  seva  forma,  s’obre  i   deixa  passar  ions.  Aquest  tipus  de  receptors  permeten  transmetre  el  senyal   electric  desde  la  celula  presinàptica  a  la  celula  postsinàptica.  Són  molt   importants  al  sistema  nervios,  sensorial.     10.3.2  Receptors  acoblats  a  proteïnes  G:   Són  proteines  transmembranals.  La  travessen  7  vegades.  Aquests  receptors   intervenen  tant  en  respostes  rapides  com  en  respostes  lentes.  Per  exemple:   Ràpides:  els  sentits  nostres  depenen  d’aquests  receptors,  en  el  cas  de  la  vista  els   receptors  que  l’activen  son  els  fotons.  Respostes  lentes:  aprendre,  memoritzar,   les  proteines  están  a  la  membrana  plasmática  de  les  neurones  a  algunes  zones  del   cervell.     En  general  quan  reben  una  determinada  molecula  senyal  aquests  receptors   intereccionen  amb  una  proteína  G  (està  enganxada  a  la  membrana  plasmática  per   dintre).  Pot  estar  associada  a  GDP  o  GTP  (activa),  i  llavors  li  canvia  el  GDP  per  GTP   activant  la  proteína  G.  Un  cop  activada,  viatga  per  sota  la  membrana  plasmática   (difon  per  la  membrana)  i  acaba  trovant  un  enzim  que  pot  ser  adenilat  ciclasa   (passa  d’ATP  a  AMP  cíclic  –  augmenta  sa  concentració)  o  pot  activar  la  fosfolipasa   C  (fa  incrementar  la  concentració  de  calci  al  citosol).  L’AMP  cíclic  i  el  calci  són   missatgers  secundaris  i  ens  trovem  moltes  respostes  en  diferents  cèl·lules  com  a   consequència  d’això.  Per  exemple:  el  calci  pot  mediar  respostes  ràpides  com  en  un   oocit  fecundat,  que  quan  es  fecundat  i  llavors  en  uns  pocs  segons  augmenta  la   concentracio  de  calci  a  tot  el  citoplasma  activant  els  mecanismes  per  evitar  la   poliespèrmia.  La  pujada  de  calci  fa  secretar  el  contingut  dels  granuls  corticals  a   fora  la  cèl·lula  i  aixi  aquesta  celula  ja  no  pot  ser  tornada  a  fecundar.  En  les   neurones  un  augment  de  calci  això  permet  memoritzar  (respostes  lentes).     Quan  puja  la  cocnentracio  de  AMP  ciclic:  por.  L’adrenalina  prepara  el  nostre  cos   per  fugir  correns,  donant  sustractes  metabòlics  als  músculs,  ho  fa  amb  aquests   tipus  de  receptors,  l’adrenalina  s’enganxa  als  receptors  i  a  cada  cèl·lula  farà  un   efecte,  a  les  musculars  farà  que  es  trenqui  glucogen  per  obtener  glucosa  i  a  les   cèl·lules  del  fetge  trenca  glucogen  i  alliberen  a  la  sang,  a  les  cèl·lules  de  grassa   trenquen  els  triaciglicèrids  i  tot  això  alliverat  a  la  sang  i  la  fem  arribar  fins  al   múscul  amb  receptors  d’adrenalina  que  hi  ha  a  les  cèl·lules  del  cor  que  batega  més   rapid  perquè  arribi  més  depressa.     10.3.3  Receptors  acoblats  a  enzims:   De  vegades  el  mateix  receptor  és  l’enzim.  Sempre  medien  respostes  lentes.    Com   fer  créixer  una  cèl·lula,  fer-­‐la  dividir,  fer-­‐la  diferenciar,  aquestes  necessiten  la   transcripció  de  nous  gens  à  temps!     En  general  reben  factors  de  creixement  els  quals  quan  interaccionen  amb  el   receptor  fan  que  creixi,  es  diferencii,  divideixi….   Tots  són  proteines  transmembranals.  Tenen  una  part  fora  la  cèl·lula  i  una  dintre.   Sovint  aquests  receptors  reconeixen  uns  factors  de  creixement  que  el  que  fan  quan   interaccionen  amb  el  receptor  fan  que  interaccionin  2  receptors.  La  part  de   dintre  la  celula  te  activitat  enzimática,  activitat  kinasa,  es  capaç  de  fosforilar,   llavors  els  receptors  es  fosforilen  reciprocament.  Llavors  els  redidus  fosforilats   son  punts  d’ancoratge  i  hi  ha  proteines  que  els  reconeixen  i  s’hi  ancoren,  i   aquestes  proteines  s’activaran  en  aquest  moment.  I  llavors  aquestes  proteines   activades,    elles  mateixes  o  bé  activaran  una  proteína  que  modificarà  l’expressió   dels  gens  (divisió,  creixement,  diferenciació…).  Una  de  les  proteines  que  s’activen   es  la  proteína  Ras  que  viatga  fins  al  nucli  i  fa  proliferar  la  cèl·lula.  Si  una  cèl·lula  té   una  mutació  en  Ras,  aquesta  cèl·lula  no  proliferarà.  Si  una  cèl·lula  té  una  mutació   que  manté  Ras  activa,  es  dividirá  tot  el  temps  encara  que  no  hi  hagi  factors  de   creixement  à  cáncer.                 TEMA  11:  CICLE  CEL·LULAR:   Totes  les  cèl·lules  venen  de  la  divisió  de  una  anterior  i  perquè  aquesta  divisió  es  faci  el   DNA  s’ha  de  replicar  i  s’han  de  segregar  els  cromosomes  entre  les  cèl·lules  filles.   Aquestes  dos  coses  es  lo  essencial.  El  cicle  cel·lular  pot  durar  molt  o  poc.  Hi  ha  cèl·lules   com  les  de  un  embrió  de  granota  que  la  única  cosa  que  fan  son  replicar  i  dividir  i  ho  fan   en  mitja  hora.  Pero  aquestes  cèl·lules  cada  vegada  són  més  petites  perque  encara  no  han   crescut.  En  cel  adultes  primer  creixen  i  despres  es  divideixen.     Les  cèl·lules  del  intestí  prim  es  divieixen  molt,  dos  cops  al  dia,  per  això  quan  fem   quimioterapia  sobretot  afecta  la  digestió  d’aliment.   Les  cèl·lules  del  fetge  es  divideixen  poc,  un  cop  l’any  però  si  tu  agafes  i  extirpes  un  tros  de   fetge  es  regenera  ràpid.   Els  limfòcits  es  divideixen  poc  menys  quan  tenim  un  estimul  de  defensa.     Les  fases  del  cicle:  G1  i  G2,  son  fases  per  creixer.  G1  +  S  +  G2    à  interfase.     11.1  BASES  CONTROL  DEL  CICLE  CEL·LULAR:   Els  procesos  s’han  de  fer  en  un  ordre  determinat  i  s’ha  d’asseguraR  que  avans  de  fer  un   procès  haguem  acabat  l’anterior,  s’ha  de  fer  un  control.     Això  es  fa  amb  uns  punts  de  transició  on  la  cèl·lula  controla  si  pot  avançar  o  no   (checkpoint).  Primer  punt:  al  final  de  la  G1  on  la  cèl·lula  veu  que  si  les  altres  celules  li   están  demanant  que  es  divideixi,  mira  si  hi  ha  factors  de  creixement,  i  si  hi  ha  llavors   replicara,  etc,  si  no  hi  ha,  s’atura  a  G1.  Tambe  té  en  conte  si  es  prou  gran  per  dividirse  i  si   el  seu  DNA  està  bé.    El  seguent  punt  esta  al  final  de  la  G2  :  té  en  consideració  només   questions  internes,  sobretot  si  tot  el  DNA  està  replicat,  mentre  hi  hagi  forques  de   replicació  no  podem  permetre  que  la  cèl·lula  entri  en  mitosi  perquè  es  trencaria  el  DNA.   Si  està  tot  replicat,  es  suficientment  gran….llavors  entra  en  mitosi.  Al  mig  de  la  mitosi  hi  ha   el  3er  punt  de  control,  a  la  metafase  on  l’unic  que  es  té  en  compte  és  si  tots  els   cromosomes  están  adequadament  enganxats  al  fus  mitotic  i  si  es  aixi,  passa  a  anafase.   El  punt  mes  restrictiu  es  el  primer.       11.2  MAQUINARIA  DE  CONTROL  DEL  CICLE:                                     S’ha  mantningut  a  tota  l’evolució.  Un  dels  components  més  importants  són  les  Cdks  à  són   kinases  (enzims  que  afegeixen  grups  fosfat  a  altres  proteïnes)à  així  alteren  l’activitat   d’aquestes  proteïnes.  Fosforilen  en  determinats  moments  i  així  controlen  la  seva   activitat.  El  nivell  de  Cdks  és  constant  al  llarg  de  tot  el  cicle.  Tenen  una  concentració   estable  però  poden  estar  actives  o  inactives  (kinasa  dependent  de  ciclines)  à  depèn  de  si   están  unides  a  ciclines  o  no.  La  concentració  de  ciclines  si  que  varia  al  llarg  del  cicle.  Al   llarg  del  cicle  actúen  diferents  ciclines  i  diferents  Cdks,  s’han  d’ajuntar  a  les  seves  ciclines   corrresponents  per  ser  actives,  formant  complexes  i  el  nom  dels  complexes  depèn  de  la   fase  en  que  es  formin.  SCdk,  MCdk…   SCdk:  ciclina  A  amb  la  Cdk  2,  durant  la  fase  S,  fa  que  el  DNA  es  repliqui.   MCdk:  ciclina  B  amb  la  Cdk  1,  fase  M,  es  comença  a  formar  al  final  de  la  G2,  fins  al  principi   de  la  M.  Fa  que  la  cèl·lula  entri  en  mitosi.   Al  llarg  del  cicle  actúen  més  complexes:  G1Cdk,  G1SCdk  à  actúen  just  avans  de  SCdc,  per   preparar  la  cèl·lula  per  replicar  el  DNA,  per  passar  el  punt  de  control  de  final  de  G1.   A  la  meitat  de  la  mitosi,  els  nivells  de  tots  els  complexes  cauen  en  picat,  així  regulem,   destruint  la  ciclina  dels  complexes  (sense  ciclines  la  Cdk  no  està  activada).  La  proteína   APC  és  la  que  fa  que  les  ciclines  es  destrueixin  à  complexe  promotor  de  l’anafase.  L’APC   és  una  ubiquitin  transferasa  (les  marca  i  les  envía  a  destruir)  i  així  començem  de  zero.     11.3  FASE  G1:   Parteix  de  zero  ciclines,  per  tal  de  que  pugui  començar  de  nou  i  pugui  arribar  al  final  si   convé  que  es  divideixi.   La  cèl·lula  acaba  M  i  comença  G1.  Si  hi  ha  factors  de  creixement  à  fase  S.  Per  començar   la  fase  S  s’han  de  sintetitzar  2  ciclines,  la  ciclina  de  G1  i  la  de  G1S.  Com  s’acumulen   aquestes  ciclines?  Intervé  la  proteína  Rb  à  vé  d’un  tumor  infantil  anomenat   Retinoblastoma,  les  cèl·lules  d’aquest  tumor  no  tenen  Rb  funciona.   En  cèl·lules,  Rb  és  abundant  al  nucli,  Rb  segresta  una  proteína  activadora  de  la  replicació   de  determinats  gens  (EX:  E2F)  dels  gens  de  la  maquinaria  de  transcripció.  Quan  no  hi  ha   factors  de  creixement,  llavors  el  receptor  no  s’activa  i  Rb  està  segrestant  proteïnes  i  llavors   la  maquinària  de  replicació  no  es  sintetitza  à  cèl·lula  en  repòs.   Quan  hi  ha  factors  de  creixement,  aquests  interaccionen  amb  els  receptors  i  llavors  es   comencen  a  sintetitzar  les  ciclines  dels  complexes  G1Cdk  i  G1SCdk.  Llavors  la  kinasa   fosforilarà  Rb  à  ja  no  pot  segrestar  E2F,  llavors  E2F  activa  la  síntesi  de  la  maquinària  de   replicació  à  preparem  la  cèl·lula  perquè  pugui  replicar,  hem  passat  el  punt  de  control.       Ens  podem  trovar  que  hi  hagi  lesions  al  DNA,  si  hi  ha,  encara  que  hi  hagi  factors  de   creixement,  no  podem  replicar.  Com  frenem  la  replicació?  Posem  en  marxa  un  sistema   basat  en  la  proteína  p53  (molts  cops  están  mutades  à  tumors).     Oncogens  à  fan  proliferar  la  cèl·lula,  com  per  exemple  Ras  que  si  muta  i  està  sempre   activa  à  tumor.   p53  si  és  normal  frena  la  proliferació  cel·lular,  i  quan  en  una  mutació,  s’inactiva,  ja  no   suprimim  tumors  à  cáncer.  p53  s’activa  quan  hi  ha  dany  al  DNA  i  provoca  la  síntesi  de   p21  que  s’enganxa  als  complexes  G1Cdk  i  G1SCdk  i  els  manté  inactius.       11.4  FASE  S:    A  la  fase  G1,  els  complexes  preparen  els  complexes  de  replicació  amb  la  maquinària   (helicases)  i  a  la  fase  S  el  complexe  SCdk  carrega  la  resta  de  maquinària  activant  els   origens  de  replicació,  llavors  replicarem.     11.5  FASE  M:   Hem  deixat  que  la  cèl·lula  passi  per  G2  on  es  va  acumulant  la  ciclina  B  (la  de  la  fase  M)  i  a   mesura  que  s’acumula  es  va  ajuntant  amb  la  Cdk  à  MCdk.  Al  principi  aquesta  MCdk  està   inactiva  mentre  hi  ha  forques  de  replicació  en  marxa.  S’activa  quan  totes  les  forques  han   acabat  la  replicació.   MCdk  farà  que  s’entri  en  mitosi  perquè  la  Cdk  fosforilarà  diverses  proteïnes  à   condensines,  proteines  associades  a  microtúbuls,  filaments  intermedis  de  la  làmina   nuclear…  així  entrem  a  la  fase  M  i  arribem  fins  a  metafase  on  hi  ha  un  altre  punt  de   control.  MCdk  també  fosforila  APC  però  no  ho  fa  alhora  que  les  altres,  ho  fa  més  tard.  La   fosforila  quan  tots  els  cromosomes  tenen  les  seves  dues  cromàtides  enganxades  al  fus   mitòtic.  APC  desencadenarà  l’anafase.  Si  ho  fes  avans  à  mala  segregació,  2  cromàtides  a   la  mateixa  banda.  APC  és  una  ubuquitin  lligasa  i  fa  que  les  cohesines  siguin  talladles   alliberant  les  cromàtides  i  ara  ja  migrarán  cadascuna  al  seu  pol.   APC  fosforila  també  totes  les  ciclines  à  es  desactiven  les  Cdk  i  llavors  s’activen  les   fosfatases  que  treuen  els  grups  fosfat  a  les  condensines,  lamines  MAPs…à  sortim  de  la   mitosi.                 ...