TEMA 4: El Complement (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2015
Páginas 17
Fecha de subida 20/03/2015
Descargas 24
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  4:  EL  COMPLEMENT     El   sistema   del   complement   consisteix   en   proteïnes   sèriques   i   de   la   superfície   cel·lular,  que  interaccionen  entre  si  i  amb  altres  molècules  del  sistema  immune  per   tal   d’eliminar   microbis.   En   altres   paraules,   el   complement   són   un   conjunt   de   proteïnes   pròpies   del   component   humoral   de   la   immunitat   innata   amb   activitat   microbicida,  entre  altres.     L   ́activació   del   complement   implica   la   proteòlisi   seqüencial   de   proteïnes   per   tal   de   generar   nous   complexes   enzimàtics   (activació   seqüencial   de   zimògens),   el   que   desencadena  una  reacció  d  ́amplificació  en  cascada.     Els  productes  de  l  ́activació  del  complement  s  ́uneixen  covalentment  a  la  superfície   del  patogen  o  als  anticossos  units  al  microbi  o  d  ́altres  antígens.  Així,  en  suspensió   les   proteïnes   del   complement   estan   inactives   o   actives   de   forma   transitòria   (per   segons),  d  ́aquesta  forma,  l  ́acció  lítica  del  complement  es  limita  a  la  zona  afectada   per  la  presència  de  patògens  o  anticossos  units  a  antígens.     Les  cèl·lules  de  l  ́hoste  expressen  proteïnes  reguladores  que  inhibeixen  l  ́acció  del   complement  ,  i  que  estan  absents  als  organismes  patogènics.       4.1.  Història   Va  ser  descobert  el  1894  per  Jules  Bordet.     Hi   ha   dos   tipus   d’immunitat:   activa   i   passiva.   La   immunitat   passiva   és   quan   és   adquirida  d’un  altre  organisme  i  la  immunitat  activa  quan  no  és  adquirida,  sinó  que   és   pròpia.     L’experiment   d’aquest   científic   va   demostrar   que   l’activitat   microbicida   del  sèrum  es  perdia  per  calor.  El  mateix  sèrum  escalfat,  si  se  li  tornava  a  injectar  un   sèrum  fresc,  tornava  a  tenir  propietats  microbicides.     El   sèrum   perdia   l’activitat   microbicida   per   la   desnaturalització   de   les   proteïnes   i   la   recupera  per  la  injecció  de  noves  proteïnes  del  complement.     4.2.  Funcions   Aquest  conjunt  de  proteïnes  tenen  diverses  funcions,  la  majoria  beneficioses  per  a   l’organisme:   -­‐ Opsonització:   la   presència   d’aquests   factors   afavoreix   que   els   microorganismes   presents   en   la   infecció   siguin   fagocitats   per   les   cèl   fagocítiques.   -­‐ Afavoreix   la   inflamació,   és   a   dir:   al   reclutament   de   cèl   del   SI,   modificació   dels  vasos,  activació  de  l’endoteli  i  fagòcits...   -­‐ Té   activitat   lítica:   provoca   porus   en   la   superfície   de   les   cèl   com   un   mecanisme  de  destrucció  del  patogen  i  de  les  cèl  infectades.     -­‐ Elimina   els   immunocomplexes:   aquests   són   xarxes   d’anticossos   que   han   reconegut   l’antigen,   la   presència   duradora   dels   quals   acaba   resultant   perjudicial  per  a  l’organisme.     -­‐ Elimina  cèl  apoptòtiques     4.3.  Nomenclatura  i  definicions   L’activació  del  complement   és   l’alteració   de   les   proteïnes   del   C   (complement)   de   manera  que  ja  poden  interactuar  amb  el  següent  component  de  la  cascada.     El  mecanisme  d’activació  és  per  una  cascada  similar  a  l’activació  d’un  zimogen.  Les   proteïnes   inicials   estan   inactives   i   s’han   de   tallar   per   activar-­‐les   generant   dues   subunitats.  De  manera  genèrica  la  subunitat  a  és  la  subunitat  petita  i  alliberada  al   microambient  i  la  subunitat  gran  l’anomenem  b  i  s’uneix  al  complex  d’activació  o   ala   membrana.     Normalment   a   té   funció   inflamatòria   i   anafilàctica   i   b   una   funció   opsonitzant  i  lítica.     En  els  textos  més  vells,  i  les  imatges  extretes  d’aquests,  els  noms  de  les  subunitats  en   la  proteïna  C2  del  complement  varien.  Per  tant  b  seria  la  subunitat  petita  i  a  la  gran.   Tot  i  que,  en  els  llibres  més  actuals  segueix  la  norma  general.     La  proteïna  del  complement  que  està  activada  és  súper-­‐ratlla:       Parlarem   de   fixació   del   complement   quan   els   complexes   formats   per   antigen-­‐ anticòs  uneixen  el  complement.       Les   unitats   hemolítiques   (CH50):   es   refereix   a   la   quantitat   de   sèrum   que   es   necessita  per  a  paralitzar  la  meitat  dels  glòbuls  vermells  recoberts  d’anticòs  d’una   mostra  de  sang  coneguda.  En  altres  paraules,  és  la  dilució  de  sèrum  capaç  de  lisar   el  50%  d’una  suspensió  estàndard  d’eritròcits  recoberts  d’anticòs.       La   inactivació   del   complement   és   la   desnaturalització,   normalment   per   calor,   d’una  proteïna  primerenca  del  C  resultant  en  una  pèrdua  d’activitat  hemolítica,  és   a  dir,  diferents  mecanismes  que  impedeixen  que  la  cascada  arribi  al  final.       Les  convertases   o   esterases:  són  proteïnes  del  C  alterades  de  forma  que  actuen   com  un  enzim  proteolític  per  un  altre  component  de  la  cascada.  Són  enzims  que  en   absència   d’inflamació   estan   inactius   en   forma   de   zimògens   i,   per   tant,   requeriran   de  l’acció  prèvia  d’un  enzim  per  activar-­‐se.       Les  proteïnes  que  intervenen  es  sintetitzen  principalment  al  fetge  tot  i  que  algunes   són  secretades  pels  macròfags.       4.4.  Vies  d’activació   Hi  ha  tres  vies  principals  d’activació  que  estudiarem  amb  detall:  la  via  clàssica,  la   via  alternativa  i  la  via  de  les  lectines.       La  via  clàssica  s’activa  per  anticossos,  l’alternativa  és  espontània  i  la  de  les  lectines   s’activa  per  PRRs  que  reconeixen  glicoproteïnes  patogèniques.  D’una  altra  manera:   -­‐ Via   clàssica:   s’activa   per   la   unió   dels   isotips   IgG   o   IgM   al   seu   antigen   respectiu.  Aquesta  via  és  clau  a  la  immunitat  humoral  adquirida.     -­‐ Via   alternativa:   s’activa   a   la   superfície   dels   microorganismes   en   absència   d’anticossos.  Pertany  a  la  immunitat  innata.     -­‐ Via   de   les   lectines:   activació   per   la   unió   de   les   lectines   sèriques   a   residus   de   manosa  a  la  superfície  bacteriana.       Encara   que   totes   tres   vies   difereixen   en   la   forma   com   s’origina   l’activació,   la   cascada   lítica   conflueix   al   trencament   de   la   proteïna   del   complement   C3,   per   la   generació   de   C3b,   i   la   seva   unió   a   la   superfície   microbiana   o   a   l’anticòs   unit   a   l’antigen.     El  complex  final  és  MAC  membrane  attatck  complex,  que  provocarà  la  formació  dels   porus  i  la  mort  cel·lular.     Totes  tres  vies  segueixen  un  curs  comú  un  cop  C3b  s’ha  originat  a  partir  de  la  lisi   de  C3  en  C3a  i  C3b.  L’últim  zimogen  és  C5convertasa.           VIA  CLÀSSICA   Hi  participen  9  proteïnes  de  C1-­‐C9.  Del  C5-­‐C9  és  comú  a  les  tres  vies,  ja  que  són  les   proteïnes  que  formaran  el  MAC.      En   diferents   punts   hi   ha   diverses   maneres   de   regular   la   cascada   per   evitar   un   mal   funcionament   del   complement.   Hi   ha   patògens   que   són   capaços   de   sintetitzar   algunes  d’aquestes  proteïnes  i  es  fan  passar  per  cèl  pròpies  de  l’organisme.       La   cascada   s’inicia   amb   la   unió   de   C1   amb   un   anticòs   o   immunoglobulina   unit   necessàriament  a  un  antigen.  Però  només  es  poden  unir  al  complement  dos  isotips   de  les  immunoglobulines  IgM  i  IgG,  la  resta  (IgA,  IgE  i  IgD)  no  poden.     Les   IgG   només   tenen   tres   dominis   a   la   part   constant   i   el   complement   s’uneix   al   domini  2  (CH2).  En  canvi  les  IgM  en  tenen  4  i  el  complement  s’uneix  al  domini  3   (CH3).       C1   està   formada   per   sis   subunitats   idèntiques   (multimèrica)   en   forma   de  bastó  amb  una  funció  estructural   que   finalitzen   en   una   part   globular   cada  una,  són  6  subunitats  q.     C1q  s’uneix  a  la  immunoglobulina  que  ha  detectat  el  seu  antigen  a  través  de  la  part   globular   a   la   fracció   constant   (fc).   A   més   a   més   requerim   que   un   mínim   de   dues   subunitats   q   globulars   estiguin   ocupades,   és   a   dir,   estiguin   reconeixen   al   mateix   temps   una   immunoglobulina.   És   un   mecanisme   per   evitar   l’activació   del   complement  en  casos  innecessaris;  garanteix  que  només  s’activi  quan  l’anticòs  està   interaccionant  amb  un  antigen  multivalent.     En  el  cas  de  les  IgG,  com  es  requereix  la  unió  a  dues  cadenes  Fc,  només  es  donarà   en   casos   on   hi   hagi   agrupació   d’IgG   cosa   que   només   té   lloc   quan   l’antigen   és   multivalent.   En   el   cas   de   les   IgM   plasmàtiques,   que   són   pentamèriques,   quan   no   estan   reconeixent   l’antigen   en   qüestió,   tenen   una   estructura   planar   que   impedeix   la   unió   de   C1q.   La   unió   a   l’antigen   provoca   un   canvi   conformacional   que   xposa   el   lloc   d’unió   a   C1q   en   la   regió   Fc   de   la   molècula   d’IgM   pentamèrica.   Una   sola   molècula   d’IgM   pentamèrica   pot   unir   2   molècules   de   C1q,   raó   per   la   qual   IgM   és   millor   fixador  del  complement  que  les  IgGs.    La  part  lineal  de  C1q  és  capaç  de  reunir  aleshores  les  subunitats  2C1r+  2C1s,  que   són  proteases  formant  un  tetràmer.  C1s  és  un  zimògen  (en  situació  basal  no  està   activada)  sinó  que  s’activa  gràcies  a  l’acció  de  C1r  sobre  ella.     [C1=6C1q+2C1r+2C1s]     És   a   dir,   la   unió   del   tetràmer   2C1r+2C1s   activa   C1r   la   qual   talla   i   activa   C1s.   Una   vegada   C1s   està   activada,   talla   C4   generant   C4b+C4a.   C4b   exposa   uns   enllaços   tioèster  fent  que  sigui  extremadament  reactiva  i  inestable  i  que  són  inaccessibles   quan   aquesta   (igual   que   en   C3)   està   intacta.   Com   a   conseqüència   de   l’alta   reactivitat,  reaccionarà  amb  elements  propers  com  el  propi  anticòs  o  proteïnes  de   membrana   situant-­‐se   prop   de   C1   i   establint   amb   C1   una   unió   covalent   de   tipus   amida   o   èster.   Aquesta   unió   garanteix   que   la   via   del   complement   es   dóna   en   les   immediacions  dels  complexes  antigen-­‐antibody  Ag-­‐Ab.       C4b,   a   més   a   més,   té   una   gran   afinitat   per   C2.   A   l’apropar-­‐se   C2   a   C4b   també   es   tallarà  per  C1s  i  s’activarà  la  C2,  tallant-­‐se  en  C2b  i  C2a.     La   fusió   de   C4b   amb   C2b   formen   la   C3   convertasa   de   la   via   clàssica.   Aquest   complex  activarà  C3  originant  C3b  i  C2a.  C3b  té  les  mateixes  característiques  que   C4b,   és   molt   inestable   i   té   una   alta   reactivitat   gràcies   a   l’exposició   de   l’enllaç   tioèster.   Algunes   de   les   C3b   generades   quedaran   unides   a   l’enzim   C3convertasa   (C4b+C2b)   formant   l’enzim   C5   convertasa   (C4b+C2b+C3b).   C3b   a   més,   té   receptors   en   molts   fagòcits   (receptors   de   complement)   i   ajudarà   a   retirar   el   complement   induint   la   fagocitosi   dels   immmunocomplexes   (té   una   funció   opsonitzant).         La   C5   convertasa   tallarà   la   proteïna   C5,   originant   la   C5a   que   és   l’anafilotoxina   més   potent,   i   C5b   que   no   té   tanta   inestabilitat   però   també   es   deposita   prop   d’on   es   donen  aquestes  reaccions.  És  important  perquè  és  la  proteïna  a  partir  de  la  qual  es   formaran   els   porus   que   culminaran   amb   la   destrucció   del   patogen   i   /o   la   cèl·lula   infectada.  Aquests  porus,  com  ja  hem  comentat,  deriven  de  la  formació  del  complex   MAC  Membrane  Attack  Complex.       C5   atrau   C6   (no   la   talla),   que   atraurà   C7   que   és   una   molècula   hidrofòbica   i   liposoluble  que  s’insereix  en  la  membrana  sense  provocar  la  mort  de  la  cèl·lula.  C7   atraurà  a  C8  que  està  formada  per  tres  molècules  diferents  (heterotrímer):  C81,   C82i  C83  que  s’atrauen  entre  ells,  és  a  dir,  1  atrau  a  2  i  2  atrau  a  3.     C83  s’insereix  a  la  bicapa  lipídica  i  atraurà  a  C9,  la  darrera  proteïna  per  a  tenir  un   MAC   plenament   funcional.     C9   polimeritzarà   establint   el   porus   (d’uns   100Å)   que   provocarà  la  lisis  de  la  cèl·lula  puix  que  permet  el  pas  lliure  d’aigua  i  ions.                                         Recordem  que  hi  ha  varies  condicions  i  coses  a  destacar  en  l’inici  de  la  via  clàssica:   -­‐ L’anticòs  ha  d’estar  unit  a  l’antigen  per  a  que  reaccioni  amb  C1.   -­‐ Un  mínim  de  dos  caps  globulars  han  d’estar  units  a  l’anticòs  unit  a  l’antigen,   garantint  que  la  presència  de  patogen  sigui  real.     -­‐ Les   IgM   són   pentamèriques   amb   10   llocs   d’unió   i   5   regions   constants.   En   canvi   una   IgG   té   una   fracció   constant   i   dos   llocs   d’unió.   Quan   l’antigen   s’uneix   a   IgM   aquesta   canvia   la   seva   estructura   tridimensional,   passen   de   ser   planes   a   inclinar-­‐se,   com   un   mecanisme   de   seguretat   per   evitar   l’activació  espontània  del  complement.       VIA  ALTERNATIVA   Només   hi   participen   C3,   B,   D   i   properdina.  Del  C5-­‐C9   és   comú   a   les   tres   vies,   ja   que   són  les  proteïnes  que  formaran  el  MAC.       Inicia  la  seva  activació  de  manera  espontània  perquè  el  factor  C3  present  a  la  sang,   com   qualsevol   substància   química,   està   sotmès   a   certa   inestabilitat   i   pot   sofrir   una   hidròlisi  espontània  amb  l’aigua.  És  a  dir,  es  forma  iC3b  i  iC3a  a  partir  de  C3  per   una   reacció   espontània   amb   l’aigua.   iC3b   és   molt   reactiu,   per   l’exposició   de   l’enllaç   tioèster,   i   es   situa   en   els   territoris   més   propers,   sense   discriminar   entre   cèl   sanes   i   malalties.  No  té  cap  activitat  enzimàtica.     La  proteïna   B  té  una  gran  afinitat  per  iC3b  que   forma  el  complex  iC3bB.     El   factor   D   que   trobem   al   plasma   és   una   proteasa  que  activarà  el  complex  iC3bB  formant   iC3bBb   que   és   la   C3   convertasa   de   la   via   alternativa.  El  factor  que  anomenem  properdina   s’uneix  al  conjunt  iC3bBb  i  l’estabilitza.       Una   vegada   hem   estabilitzat   la   C3   convertasa   iniciarà   la   seva   activitat   sobre   C3   donant   lloc   a   C3b  i  C3a.  En  C3b    queden  exposats  els  enllaços   tioèster   que   donen   una   alta   inestabilitat.   Aleshores,   una   part   de   C3b   s’unirà   a   la   convertasa   de   C3   generant   la   C5   convertasa   (iC3bBb3b)  de  la  via  alternativa.       A  partir  d’aquí  és  comú  a  les  tres  vies.  La  formació  de  C5b  conclourà  amb  l’atracció   de  C9  i  la  formació  del  porus  a  la  membrana  provocant  la  lisi  i  la  mort  de  la  cèl·lula.       Hi  ha  un  feedback  positiu  en  la  generació  de  C3b  que  s’origina  per  reaccions  amb   l’aigua   i   per   l’acció   de   la   convertasa   de   C3,   que   deriva   a   la   formació   de   la   convertasa  de  C5  i  la  formació  d’un  major  nombre  de  porus.     Es  probable  que  iC3b  mori  al  no  unir-­‐se  a  B  ja  que  els  nivells  de  B  i  de  properdina   són  molt  baixos  a  la  sang  en  absència  d’inflamació  i  iC3b  té  una  vida  mitjana  molt   curta.   En   la   inflamació   que   és   quan   hi   ha   un   pic   de   fins   a   x1000   els   nivells   dels   diferents  factors  que  participen  en  el  complement.  Per  tant,  el  complex  C3b  s’uneix   al   factor   B   i   s’estabilitza   abans   de   la   seva   degradació   originant   aquest   feedback   positiu.     La   via   alternativa   és   la   menys   important   puix   que   tenen   més   freqüència   la   via   clàssica  i  la  via  de  les  lectines.     VIA  DE  LES  LECTINES   A  través  de  la  Manose  Binding  Lecting  MBL,  un  PRR  que  actua  similar  a  un  anticòs   propi   de   la   via   clàssica.   Els   complexos   MBL-­‐MASP   Manose   Binding   Lecting   Asociated  Serine  Protease,  són  equivalents  a  C1.  Del  C5-­‐C9  és  comú  a  les  tres  vies,  ja   que   són   les   proteïnes   que   formaran   el   MAC.   Tots   els   altres   elements   són   comuns   a   la  via  clàssica  excepte  C1,  substituït  per  MASP.     La   via   de   les   lectines   és,   per   tant,   l’activació   del   complement   en   absència   d’anticossos,   gràcies   a   la   interacció   de   lectines   que   actuen   com   a   PRRs   solubles   i   que  reconeixen  glicoproteïnes  microbianes  com  les  MBL  i  les  ficolines.     L’antigen   serà   una   glicoproteïna   pròpia   de   microorganismes   com   els   bacteris   (PAMP)   que   la   reconeixerà   una   lectina   (PRR   solubles)   que,   més   o   menys,   actuen   com  un  anticòs.  Aquests  PRR  són  les  MBL,  una  col·lectina  i  les  ficolines  (reconeixen   N-­‐acetilglucosamines).     MBL   equival   a   C1q   de   la   via   clàssica   i   les   MASP  a  C1r  i  C1s.     A   l’unir-­‐se   MBL   a   les   glicoproteïnes   bacterianes  atrau  a  MASP1  (C1r-­‐encarregat   d’activar   MASP2   que   està   en   forma   de   zimogen)   i   a   MASP2   (C1s-­‐tallarà   C4   i   C2).   Té   el   mateix   funcionament   que   la   via   clàssica.  MASP3  és  una  isoforma  de  MASP1.       Resum   Totes   tres   tenen   vies   d’activació   origen   diferent   però   conflueixen   en   la   generació   de   C5b   i   la   formació   del   porus,   del   complex   d’atac  a  la  membrana  MAC.           Aquests   quadres,   són   un   resum   de   les   diferents   proteïnes   que   intervenen   en   el   complement.  Extret  del  llibre  d’immunologia  Kuby,  la  última  edició.                               4.5.  Regulació   La  via  alternativa  no  necessita  cap  patogen  per  ser  activat  per  lo  que  requereix  un   major  sistema  de  regulació.   Tenim  diferents  mecanismes  de  regulació:     -­‐ Un   inhibidor   específic   de   C1   C1inh:   de   la   via   clàssica.   Impedeix   que   s’uneixi  C1q  a  C1rs.     -­‐ C4b   binding   protein   C4bBP:   pot   funcionar   de   manera   autònoma   o   associada  a  un  altre  factor.  La  seva  funció  es  segrestar  C4b  impedint  la  unió   a  C2b  i  no  es  forma  la  C3  convertasa.  Afecta  a  la  via  clàssica  i  de  les  lectines.     És  usada  com  a  cofactor  per  CR1.     -­‐ Factor   H:  Inhibidor  específic  de  la  via  alternativa.  No  permet  que  es  formi   la   C3   convertasa   impedint   la   unió   de   C3b   amb   Bb   segrestant   C3b.   Té   una   acció  similar  a  C4b-­‐BP.   També  pot  ser  usat  com  un  cofactor  per  CR1   -­‐ CR1:  bloqueja  la  formació  de  la  C3  convertasa  de    totes  les  vies  degradant   C4b  o  C3b  amb  l’ajuda  del  factor  H  i  de  C4b-­‐BP.     S’expressa  en  la  membrana  de  les  nostres  cèl·lules,  no  és  soluble.  Impedeix   que  les  nostres  cèl  sofreixin  atacs  lítics  provocats  pel  complement.     També  s’usa  com  a  cofactor  per  el  factor  I.     -­‐ DAF:   decay   accelerating   factor.   També   s’expressa   en   les   nostres   membranes.  Inhibeix  les  tres  vies  afavorint  la  dissociació  dels  components   de  la  C3  convertasa  o  impedint-­‐ne  la  formació.     -­‐ Factor   I:  soluble  i  regulador  de  les  tres  vies.  És  una  proteasa  que  usa  la  C4b-­‐ BP,  el  factor  H  i  CR1  com  a  cofactors  impedint  la  formació  de  C3  convertasa.     -­‐ Proteïna   S:  soluble.  S’uneix  al  complex  C5bC6C7  i  impedeix  que  s’ancori  a   la  membrana.     -­‐ Factor   HRF:   està   associat   a   la   membrana.   Impedeix   la   polimerització   del   factor  C9.     -­‐ Inhibidor   de   les   anafilotoxines:   inhibeix   les   subunitats   a   que   són   anafilotoxines   amb   una   important   funció   antiinflamatòria.   Degrada   les   subunitats   a   impedint   la   seva   unió   al   receptor   de   complement   i   evitant   la   seva  acció  antiinflamatòria.       Els   dos   mecanismes   presents   en   les   nostres   cèl·lules   que   eviten   la   formació   del   porus  per  l’activitat  del  complement  són  DAF  i  CR1.       C3b  pot  originar  C3c  i  C3d  com  a  conseqüència  de  la  seva  degradació  per  l’acció  del   factor  I.     C3c   promouen   que   el   moll   de   l’os   alliberi   més   neutròfils.   Els   neutròfils   tenen   un   vida   mitjana   molt   curta,   per   lo   que   en   situacions   d’infecció   requerim   una   major   secreció/alliberació.       4.6.  Efectes  biològics                           C2b,  també  anomenada  proquinina,  està  relacionada  a  la  formació  d’edemes.  Està   regulada  per  C1-­‐Inh.     Tenen   una   funció   d’opsonització   els   fragments   C3b   i   C4b   a   causa   de   la   seva   alta   reactivitat.   Hi   ha   receptors   dels   fagòcits   capaços   de   reconèixer-­‐los   i   induir   la   fagocitosi.  Important  en  el  cas  de  malalties  com  el  lupus,  ja  que  si  no  es  retiren  els   immunocomplexes   formats   s’acaba   derivant   a   nefropaties   a   causa   de   la   sedimentació  d’aquests.     També  són  importants  pel  que  fa  a  la  neutralització  viral.  Els  principals  són  C3b  i   C5b-­‐9  (MAC).     C3b   és   important   també   en   la   solubilització   i   eliminació   dels   immunocomplexes.   A   més  a  més,  sabem  que  està  regulada  pels  factors  H  i  I.     En  canvi,  C4b  que  en  general  tot  i  tenir  els  mateixos  efectes  que  C3b  aquests  són  de   menor  potència,  està  regulada  per  C4-­‐BP  i  factor  I.       El   complex   C5b67,   regulat   per   la   proteïna   S,   té   propietats   quimiotàctiques   i   és   capaç  d’ancorar-­‐se  a  les  membranes.       Pel   que   fa   a   les   subunitats   a.   Són   les   subunitats   petites   que   són   anafilotoxines.   C5a   és  la  més  potent.  Per  contra,  les  subunitats  grans  “  b”  de  les  que  hem  parlat  fins  ara   tenen  importants  propietats  d’opsonització  i  lisi.       Per  tant,  les  subunitats  a  promouen  la  inflamació.  Poden  induir  la  degranulació  de   mastòcits,   eosinòfils   i   basòfils   o   de   neutròfils   i,   en   alguns   casos,   fins   i   tot   de   macròfags.   Aquests   grànuls   alliberats   incrementen   la   vasodilatació   dels   vasos,   poden  activar  l’activació  plaquetària...  és  a  dir,  activen  la  resposta  inflamatòria.       C5a   és   l’anafilotoxina   més   potent   i   presenta   diferents   efectes.   Activen   els   neutròfils   i   indueixen   la   seva   adhesió   i   migració  per  quimiotaxis,  així  com  també   n’estimula   el   metabolisme   oxidatiu   i   l’alliberament   de   leucotriens.   També   activen   els   monòcits   i   en   promouen   la   secreció   de   IL-­‐6   i   IL-­‐1.   Afavoreix   la   degranulació  dels  mastòcits  incrementant  la  permeabilitat  vascular  i  la  contracció   del  múscul  llis.       4.7.  Receptors  del  complement       El   receptor   CR1   o   CD35   bloqueja   la   formació   de   la   convertasa   de   C3   i   uneix   els   immunocomplexes  a  les  cèl  unint-­‐se  a  les  proteïnes  C3b  i  C5b.  Es  troba  en  tots  el   leucòcits  i  eritròcits.       El   receptor   CR2   o   CD21   reconeix   C3d   (i   altres   fragments   generats   per   la   degradació  de  C3b)  i  iC3b.  Ajuda  agregar  a  antigen  per  a  que  sigui  més  accessible  el   BCR.   És   a   dir,   funcionen   com   un   correceptor   de   limfòcits   B.   Presents   en   cèl·lules   B,   cèl·lules   dendrítiques   fol·liculars   i   limfòcits   T.   Aquests   receptors   estan   presents   en   aquestes  cèl·lules  dendrítiques  fol·liculars  per  a  una  correcta  maduració.       El  receptors  CR3   o   CD11b/18  i  CR4   o   CD11c/18:  s’associen  a  integrines  i  iC3b.   Present   en   monòcits,   macròfags,   neutròfils,   NK   i   cèl   T.   Indueix   l’extravasació   de   cèl   per   la   unió   a   les   integrines   que   estan   associades   a   l’entodeli   i   incrementa   la   fagocitosis  dels  immunocomplexes.       El   receptor  de  C3a/C4a,   sense   nom   propi,   reconeixen   les   subunitats   a     de   C3   i   C4   presents   en   mastòcits   i   basòfils,   els   quals   tenen   grànuls   amb   un   contingut   en   histamina,   leucotriens,   proteases,   hidrolases...   Indueix   la   degranulació   d’aquests   grànuls   i   l’alliberament   de   totes   aquestes   substàncies   produeix   un   edema,   broncconstricció,  inflamació...       El   receptor   per   a   C5a   indueix   també   la   degranulació   de   mastòcits   i   basòfils,   a   vegades  fins  i  tot  eosinfòfils.  Té  una  resposta  anafilàctica  molt  més  potent.       4.8.  Mecanismes  d’evasió  del  complement       Hi  ha  diverses  vies  per  les  quals  els  microbis  eviten  l’acció  del  complement.     Els   bacteris   gram   negatiu,   són   capaços   d’evitar   l’acció   del   complement   a   través   de:     -­‐ Llargues   cadenes   de   polisacàrids   en   LPS   de   la   paret   cel·lular.   Les   cadenes   laterals   prevenen   la   inserció   de   MAC   a   la   membrana   bacteriana.   Propi   d’algunes  soques  resisitens  de  E.  Coli  i  Salmonella.     -­‐ Una  membrana  proteica  externa:  que  interacciona  amb  MAC  i  no  deixa  que   s’insereixi  a  la  membrana  bacteriana.  Propi  d’algunes  soques  resistents  de   Neisseria  gonorrhoeae.   -­‐ Elastases:   les   anafilotoxines   C3a   i   C5a   són   inactivades   per   l’acció   de   les   elastases  per  lo  que  no  hi  ha  una  resposta  anafilotòxica  o  és  molt  reduïda.   És  propi  de  Pseudomones  aeruginoses.       En  bacteris  gram  positiu  s’ha  observat:   -­‐ Paret   amb   capes   de   peptidoglicà:   no   permet   la   inserció   de   MAC   a   la   membrana  de  la  cèl  bacteriana  i  que  la  perfori.  Propi  de  Streptococcus.   -­‐ Càpsula   bacteriana:   proveeix   una   barrera   entre   C3b   i   CR1   i   no   deixa   que   s’insereixi  MAC.  Propi  de  Streptococcus  pneumoniae.       Altres  microbis:   -­‐ Imiten   diverses   proteïnes   reguladores   del   complement:   mimetitzen   els   reguladors   dels   mamífers   i   aconsegueixen   inhibir   la   cascada   del   complement.   Propi   d’alguns   bacteris,   virus,   fongs   i   protozous.   Propi   de   la   herpes,  Candida  albicans...     4.9.  Patologies  associades  al  complement             ...