05 Epilèpsia (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 30/03/2016
Descargas 16
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 TEMA 5: FARMACOTERAPÈUTICA DE MALALTIES QUE CURSEN AMB CONVULSIONS: EPILÈPSIA EPILÈPSIA Malaltia que es caracteritza per la pertorbació casi instantània de la sensibilitat, pèrdua de consciència, convulsions, o una combinació de tots aquests signes.
• Epilèpsies parcials: només es veuen afectades certes zones de l’encèfal, apareix una alteració parcial de l’EEG • Epilèpsies generalitzades: a l’EEG es veuen afectades totes les zones, degut a alteracions en la neurotransmissió general (activitat elèctrica de tot l’encèfal) • Tònico-clòniques: crisi prototip: primer hi ha una excitació i després una relaxació.
Convulsions, pèrdua de consciència i de sensibilitat • Absències: no hi ha convulsions però sí pèrdua de la sensibilitat. Crisis molt curtes (10-30 segons) en les que l’individu deixa de fer el que estava fent • Atòniques: pèrdua del to muscular • Mioclòniques: afectació d’un patró muscular concret molt clar, sense pèrdua de sensibilitat ni consciència BIOQUÍMICA DE L’EPILÈPSIA L’epilèpsia es deu a una alteració de la neurotransmissió; el 80% dels casos són de causa desconeguda.
En el focus epileptogen apareix una senyal anòmala (excitadora) que pot circumscriure a zones parcials o generalitzades de tot el cervell, provocant pertorbacions neuronals de les zones afectades. Aquestes pertorbacions excitadores provoquen un desequilibri en els NTs GABA i glutamat: disminueix la inhibició duta a terme pel GABA i augmenta l’excitació glutamaèrgica Existeixen 6 tipus de receptors de glutamat, dels que ens n’interessen els 3 ionotròpics: • NMDA: permet l’entrada de calci, i llavors allibera NT • AMPA: permet l’entrada de sodi i calci • Kainat: permet l’entrada de sodi A més, la senyal produïda es transmet a través del cos neuronal mitjançant canals de Na+/K+ voltatge dependents (s’obren quan la membrana es despolaritza) fins arribar al terminal nerviós, on hi ha canals de Na+ i Ca2+. Allí es produeix l’entrada de Ca2+ a través d’aquests canals, i finalment té lloc l’alliberació de NTs cap a l’exterior.
En el tractament de l’epilèpsia doncs, seran d’utilitat aquells fàrmacs que provoquin una inhibició dels canals de Na+ i Ca2+, o bé aquells que aconsegueixin reassolir l’equilibri entre els NTs excitadors i inhibidors (potenciació del GABA vs inhibició del glutamat).
1 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 FÀRMACS ANTIEPILÈPTICS SEGONS EL MECANISME D’ACCIÓ • Potenciadors de l’activitat GABAèrgica: BZD, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina • Inhibidors de l’activitat glutamaèrgica: antagonistes AMPA: parampanel • Inhibidors de l’alliberació de NTs • Blocadors dels canals de Na+: carbamazepina, oxcarbamazepina, eslicarbamazepina, lamotrigina, rufinamida, lacosamida • Blocadors dels canals de Ca2+: etosuximida, gabapentina, pregabalina • Moduladors de la proteïna SV2A: levetiracetam, bribaracetam • Múltiples accions: topiramat, àcid valproic, zonisamida POTENCIADORS DEL GABA BARBITÚRICS S’uneixen al receptor GABA-A i provoquen una millora de la seva acció: hiperpolarització. El canal està més temps obert, i per tant, es potencia l’efecte del GABA endogen.
• Fenobarbital • Primidona: s’uneix al receptor i alhora és un profàrmac, ja que quan es degrada dóna lloc al fenobarbital + feniletilmalonamida Són d’ampli espectre: tenen efecte sobre qualsevol tipus de convulsió, i aconsegueixen controlar epilèpsies complicades. A més, són més potents que les BZD ja que no necessiten estar sempre units al receptor per produir l’efecte La seva principal limitació són els efectes secundaris: no són de 1a línia S’usen en combinació amb altres antiepilèptics per a crisis focals i tònico-clòniques refractàries, estat epilèptic (IV). Generalment es pauten a la nit (són molt sedants) FARMACOCINÈTICA • VO, IV, IM. Liposolubles i de bona absorció (IM molt lenta) • Metabolisme oxidatiu hepàtic (Fase I), certa part no es metabolitza. Eliminació renal EFECTES ADVERSOS • Somnolència, sedació (instaurar lentament el tractament) • Són inductors enzimàtics molt potents: alt risc d’interaccions farmacològiques • Són fàrmacs depressors del SNC que potencien el efectes depressors d’altres fàrmacs BENZODIAZEPINES (BZD) S’uneixen al receptor GABA-A entre les subunitats α i 𝝲; com a moduladors al·lostèrics. S’usen en dosis molt més elevades que per a una acció ansiolítica.
Per a epilèpsies sempre s’administraran les d’acció llarga; els principals problemes que causaran seran sedació, tolerància i dependència • Diazepam, clonazepam, lorazepam: crisis agudes • Midazolam: BZD d’acció curta, però tractament d’urgència per estat epilèptic (IV) • Clobazam i clonazepam: ampli espectre, coadjuvants en tractaments crònics. Dificultat de tractament a llarg termini per aparició de tolerància Administració durant < 3 setmanes. Problema: l’epilèpsia és una malaltia crònica, de manera que s’hauran de realitzar teràpies combinades i alternar les administracions diàries i nocturnes VIGABATRINA Inhibidor de la GABA-transaminasa, que inhibint el metabolisme del GABA n’aconsegueix augmentar les seves concentracions. Acció anticonvulsivant molt menor que les BZD o els barbitúrics; s’usa com a coadjuvant en associació a altres fàrmacs més potents.
VO, absorció pràcticament del 100%, excreció urinària No pateix metabolisme: no hi haurà interaccions farmacològiques 2 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 INDICACIONS • Epilèpsies parcials i espasmes epilèptics (en associació) • Convulsions infantils: d’elecció en el síndrome de West • Mai en mioclonies o crisis d’absència: poden empitjorar EFECTES SECUNDARIS • SNC: sedació, atordiment • Augment de pes • Alteracions de la visió irreversibles TIAGABINA Inhibeix la recaptació de GABA (GAT-1), augmentant-ne les concentracions a l’espai sinàptic.
Administració VO, metabolisme hepàtic Alta unió a proteïnes plasmàtiques, excreció urinària: possibilitat d’interaccions INDICACIONS Les mateixes que la vigabatrina • Per epilèpsies parcials i parcials-generalitzades, com a coadjuvant • Empitjora les absències i mioclonies EFECTES SECUNDARIS També similars als de la vigabatrina • SNC: somnolència, sedació, astènia, cansament, cefalees • TGI, dolors abdominals GABOB Anàleg del GABA que pot transformar-s’hi un cop s’ha absorbit. S’administra associat a clorazepam o fenobarbital, com a coadjuvant.
També s’usa en alteracions de la conducta i trastorns afectius BLOCADORS DELS CANALS DE Na+ Els canals de Na+ tenen 3 estats: • Repòs: la comporta A està tancada i la I està oberta • Activat: les dues comportes A i I estan obertes • Inactivat: la comporta A està oberta i la I està tancada i no es torna a obrir per molt que hi hagi una altra despolarització Quan arriba una despolarització, s’obre A (depenent de voltatge) i forma un porus a la membrana que permet l’entrada de Na+. Quan el Na+ entra, es tanca la comporta d’inactivació I impedint el pas de més ions (encara que arribi una altra despolarització, aquesta no s’obre i no entra el Na+) Els fàrmacs antiepilèptics d’aquest grup mantenen el canal en estat inactivat durant més temps, de manera que n’inhibeixen la senyal.
3 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 FENITOÏNA I FOSFENITOÏNA Doble mecanisme d’acció: • Bloquen l’entrada de Na+ pels canals dependents de voltatge • Inhibeixen els canals de Ca2+ i la bomba Na+/K+ ATPasa FARMACOCINÈTICA Admin VO i IV Molts problemes d’interaccions: s’uneixen molt a proteïnes plasmàtiques, són inhibidors enzimàtics. Metabolisme hepàtic, excreció urinària (els metabòlits també s’excreten per orina) Necessària la monitorització individual: elevada variació interindividual en metabolisme La fosfenitoïna és un profàrmac que dóna fenitoïna com a fàrmac actiu. Encara s’uneix més a proteïnes plasmàtiques que la fenitoïna, de manera que augmenta la concentració de fenitoïna en plasma (perquè les proteïnes plasmàtiques queden unides a la fosfenitoïna) APLICACIÓ • No útil en mioclonies i crisis d’absència • En la resta de casos sí • De 2a elecció: alt perfil d’efectes adversos, fàrmac mal tolerat EF ADVERSOS Dosi dependents: • Alteracions del SNC: sedació • Alteracions de la vista: afectació del nervi òptic. Nistagme, visió borrosa • TGI: dolors abdominals, vòmits, diarrees • Alteracions neuropàtiques: hiperactivitat, exaltació Tòxics, no relacionats amb la dosi: obliguen a abandonar el tractament • Hiperplàsia gingival • Hipertricosi, increment del pes corporal • Alteracions cutànies i mucoses, necròlisi dèrmica És teratogènica: contraindicació en embaràs, redueix les concentracions d’àcid fòlic CARBAMAZEPINA (CBZ) Inhibeix l’entrada de Na+ pels canals dependents de voltatge. A dosis elevades també bloqueja els canals de Ca2+ i inhibeix l’alliberament de glutàmic S’administra VO i té una alta metabolització hepàtica, destacant-ne l’aparició d’un metabòlit actiu: 10,11-epoxi-CBZ INDICACIONS • Efectiva en tot tipus de convulsions, excepte en les crisis d’absència i mioclonies • Dolor neuropàtic: neuràlgia del trigemin • Crisis bipolars (juntament amb el liti) • Convulsions associades a l’alcoholisme crònic EFECTES ADVERSOS A dosis graduals i moderades són poc freqüents; apareixen només quan la concentració plasmàtica és molt elevada • Alteracions de la visió: visió borrosa • Diplopia • TGI: nàusees, vòmits • Neurotòxics: somnolència, atàxia, cefalees • Risc teratogènic baix • Són inductors enzimàtics: indueixen el metabolisme microsomal hepàtic (com la fenitoïna) 4 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 OXCARBAMAZEPINA (=OXCARBAZEPINA) (Trileptal ®) Derivat de la CBZ que no dóna lloc a metabòlits actius quan es metabolitza, fet que s’associa a menys efectes adversos neurotòxics i interaccions Menor capacitat d’inducció enzimàtica: més apropiada per associar amb altres FAES Mateixes característiques que la CBZ ESLICARBAMAZEPINA (Zebinix ®) Primer antiepilèptic amb una única administració diària: alta vida mitja (fins a 20h) Millora el compliment terapèutic i la seva tolerabilitat Mateixes característiques que la CBZ RUFINAMIDA (Inovelon ®) Estabilització dels canals de sodi en la fase inactiva.
Principal indicació: crisis refractàries a monoteràpia o politeràpia. Teràpia coadjuvant en el tractament de les crisis associades al síndrome de Lennox-Gastaut en pacients de > 4 anys.
Classificat com a fàrmac orfe Efectes secundaris poc importants, relacionats amb SNC i TGI LACOSAMIDA (Vimpat ®) Doble mecanisme d’acció: • Bloca els canals de Na+ en la fase d’inactivació • Antagonitza els receptors NMDA, concretament al lloc de la glicina Tractament coadjuvant de crisis parcials, amb o sense generalització (simples o complexes) Efectes adversos comuns: SNC, cefalees, nàusees, diplopia, atàxia, nistagme INHIBIDORS DE L’ACTIVITAT GLUTAMAÈRGICA LAMOTRIGINA (Lamictal ®) Inhibeix l’alliberament d’àcid glutàmic perquè bloca els canals de sodi presinàptics i també els de calci de terminals glutamaèrgiques. També és antagonista dels receptors AMPA FARMACOCINÈTICA Administració VO, 55% unió a proteïnes Alt metabolisme hepàtic (95%), excreció renal INDICACIONS Ampli espectre: tractament de convulsions parcials i tònico-clòniques, absències i mioclonies.
Prevenció de la depressió en trastorns bipolars EFECTES SECUNDARIS Poc greus, els comuns: TGI, alteracions visuals, atàxia i astènia, somnolència, cefalees… També algunes alteracions dèrmiques: exantemes poc greus ADVERTÈNCIES ESPECIALS • Teratogènica: efecte antifòlic, requeriment de monitorització hematològica • Suspensió progressiva i gradual per evitar l’aparició d’efecte rebot • Interacciona amb CBZ i àcid valproic, probablement per la seva acció d’inductors/inhibidors enzimàtics respectivament 5 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 BLOCADORS DE CANALS DE Ca2+ VOLTATGE-DEPENDENTS ETOSUXIMIDA Inhibeix l’entrada de calci pels canals de calci tipus T, dependents de voltatge del tàlem Indicada en crisis generalitzades: absències i mioclonies. Inicialment era la primera elecció en pediatria. Actualment es prefereix administrar lamotrigina o valproat, que són igual d’eficaços FARMACOCINÈTICA Admin VO, poca unió a proteïnes plasmàtiques.
Metabolisme hepàtic i excreció renal EFECTES ADVERSOS Els comuns: somnolència, nàusees, anorèxia..
Ocasionalment pot aparèixer també eritema i lupus INTERACCIONS FARMACOCINÈTIQUES • Amb inductors: fenitoïna, CBZ • Minoritàriament amb desplaçament de proteïnes plasmàtiques (tot i que s’hi uneix poc, s’ha de tenir en compte especialment quan les interaccions són amb altres tipus d’antiepilèptics): àcid valproic GABAPENTINA (Neurontin ®) Bloqueja els canals de calci tipus N i P/Q d’alt voltatge, reduint l’alliberament d’àcid glutàmic.
També incrementa la síntesi del GABA (tot i que no és el seu principal mecanisme d’acció) Admin VO sense interaccions Ús terapèutic: principalment tractament del dolor neuropàtic. Coadjuvant en epilèpsies parcials Efectes adversos comuns: somnolència, nistagme PREGABALINA (Lyrica ®) Anàleg del GABA, però no actua en el sistema GABAèrgic sinó que bloqueja canals de calci tipus N i P/Q d’alt voltatge, reduint l’alliberament d’àcid glutàmic Admin VO i IV. No s’uneix a proteïnes plasmàtiques ni tampoc es metabolitza.
Ús terapèutic: tractament del dolor neuropàtic. També tractament combinat de crisis parcials i dolors associats a fibromiàlgia MODULADORS DE LA PROTEÏNA SV2A LEVETIRACETAM (Keppra ®) S’uneix a la proteïna de les vesícules presinàptiques SV2A i modula els nivells de GABA Inicialment va ser dissenyat amb la intenció d’obtenir un efecte nootrop (millora de la memòria en Alzheimer i demència), però va acabar sent un bon antiepilèptic Admin VO, poca unió a proteïnes, escàs metabolisme.
Tractament en mono o politeràpia de crisis parcials en nens i adolescents Efectes adversos comuns: somnolència, astènia, cefalees.
Minoritàriament ansietat, confusió, agressivitat 6 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 FÀRMACS AMB MÚLTIPLES MECANISMES ÀCID VALPROIC (VALPROAT DISÒDIC) (Depakine ®) Potencia l’acció inhibidora del GABA: inhibeix el seu metabolisme, n’incrementa la seva concentració en la sinapsi i en facilita la seva síntesi Alhora, també bloqueja els canals de sodi voltatge-dependents Admin VO i IV, alta unió a proteïnes (80-95%) Metabolització amb reaccions de Fase-II: glucuronoconjugats que s’excreten per orina Valpromida: profàrmac del valproat INDICACIONS TERAPÈUTIQUES • Ampli espectre antiepilèptic: epilèpsia generalitzada, simple, Lennox-Gasteaud i idiopàtiques • Tractament de fase depressiva de les manies i trastorns bipolars (en associació al liti) EFECTES ADVERSOS • TGI: nàusees, vòmits, anorèxia, pèrdua de la gana • Augment de pes, tremolor, agitació, sedació • Alopècia • Hematològiques: trombocitopènia • Teratogènic: acció antifòlica • Interaccions farmacocinètiques: és inhibidor enzimàtic TOPIRAMAT (Topamax ®) Mecanisme d’equilibració dels sistemes glutamaèrgic/GABAèrgic, d’acció múltiple a nivell de: 1. Incrementa la freq d’activació del receptor GABA-A, incrementant la concentració de GABA 2. Antagonista dels receptors AMPA i KAINAT del glutamat 3. Bloqueja canals de sodi + Activa canals de potassi = Inhibició de la neurotransmissió 4. Inhibeix l’anhidrasa carbònica INDICACIONS D’ampli espectre. Tractament de: • Crisis parcials • Síndrome de Dravet, de Lennox-Gasteaud sol o en associació • Crisis tònico-clòniques generalitzades • Profilaxi de migranyes (prevenció, no tractament) FARMACOCINÈTICA VO (2 dosi/dia), baixa unió a proteïnes; interacciona amb anticonceptius orals i digoxina! Eliminació renal sense metabolitzar EFECTES ADVERSOS Comuns: somnolència, fatiga Minoritàriament: anorèxia, pèrdua de pes (en ocasions fins al 30%), trastorns de conducta a dosis altes. A EEUU s’associa el topiramat amb amfetamines en tractaments de pèrdua de pes.
ZONISAMIDA (Zonegran ®) Mecanisme d’acció múltiple a nivell de: • Bloqueig dels canals de sodi • Bloqueig dels canals de calci: reduint la transmissió sinàptica de glutàmic • Inhibeix l’anhidrasa carbònica Indicacions: monoteràpia i politeràpia (+++ eficaç) d’epilèpsies parcials i generalitzades.
Efectes adversos comuns: somnolència, anorèxia, TGI, enlentiment del pensament 7 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 ACETAZOLAMIDA Diürètic inhibidor de l’anhidrasa carbònica, causa una acidosi que aconsegueix una reducció de les convulsions.
Administració en associació en crisis d’absència i mioclonies.
Problema: baixa eficàcia, ràpida tolerància (no tractaments crònics) TRACTAMENT FARMACOLÒGIC DE LES CRISIS EPILÈPTIQUES • En un 30% dels casos, l’epilèpsia s’autolimita • En un altre 30% la malaltia respon a monoteràpia, i a més a més pot suprimir-se totalment dels 2 als 5 anys de tractament • En un altre 20% respon a politeràpia, però que pot recidivar quan es suspèn el tractament (requeriment de tractament crònic) • El 20% restant no es pot controlar correctament amb fàrmacs antiepilèptics sense efectes secundaris molt greus (síndrome de Lennox-Gasteaud, de Dravet) STATUS EPILÈPTICUS Es produeix en situacions de trauma, pujades de febre importants, síndrome d’abstinència d’alcohol.. Posa en perill la vida del pacient (15% mortalitat) i s’ha de tractar immediatament Apareix un estat convulsiu amb convulsions perllongades, o bé amb recuperació incomplerta entre episodis convulsius.
TRACTAMENT D’urgència • Inicialment: BZD, generalment diazepam IV o rectal si no hi ha ningú preparat per a administrar IV o bé són pacients pediàtrics. També altres BZD d’acció llarga o intermitja: clonazepam i lorazepam • Si el diazepam no funciona: fenitoïna IV • Per prevenir recaiguda: fenitoïna IV • En el cas que no cesi o repeteixin els atacs: clometiazol IV • Altres opcions: fenobarbital IV o bé paraldehid rectal • Si res de tot això funciona, es requerirà una anestèsia general amb propofol o midazolam 8 de 9 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 9 de 9 ...

Comprar Previsualizar