Tema 3.1_Toxicologia (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 5
Fecha de subida 14/03/2016
Descargas 16
Subido por

Vista previa del texto

Toxicologia_Palmira Homedes Bloc 3: Toxicologia d’òrgans i sistemes Tema 3.1: Toxicitat sobre l’aparell digestiu i hepatotoxicitat Objectius: • Conèixer els fonaments de la patologia tòxica i els principis tòxics que les produeixen Sistema digestiu: factors de susceptibilitat • • • La via d’entrada a l’aparell digestiu produeix una toxicitat local Control neurològic de la motilitat intestinal Mecanismes d’absorció: alta exposició de les cèl·lules ja que s’absorbeixen els tòxics molt fàcilment.
Un tòxic neurològic pot afectar la motilitat intestinal, això fa que sigui possible identificar el tipus de toxicitat que s’està produint.
L’efecte tòxic més freqüent és el que es produeix de manera directa sobre les mucoses: • • Lesió lleu resposta inflamatòria que pot donar lloc a irritació i edemes Lesió greu causticacions (desnaturalització de les proteïnes) perforacions hemorràgies Les dues lesions poden acabar complicant-se, que poden ser majoritàriament infeccions.
Normalment, són infeccions causades per el propi tòxic.
Patologia oral: manifestacions clíniques amb interès com a signes de utilitat diagnòstics • • • • • • Halitosi: l’olor de l’alè pot suggerir el tipus de tòxic: cianur (ametlles amargues), dissolvents orgànics, insecticides OP...
Sialorrea: per irritació directa de les mucoses o per estimulació colinèrgica (insecticides OP) Sequedat de boca: per acció anticolinèrgica: antidepressius tricíclics, atropina Estomatitis i ulceracions: per diversos medicaments Hiperplàsia gingival: hidantoïnes (tractaments crònics de l’epilèpsia amb Fenitoïna) Ribets gingivals: coloracions per dipòsit de metalls. Especialment en l’exposició crònica a plom: Ribet de Bruton amb una bona higiene dental es previndria.
Patologia de l’esòfag • • Lesions directes per càustics Càncer d’esòfag: epidemiològicament associat al consum crònic de tabac i d’alcohol. Hi ha una relació directe entre els dos factors: o A més alcohol o tabac, més càncer d’esòfag. També hi ha sinèrgia entre les substàncies Toxicologia_Palmira Homedes Patologia de l’estómac: és resultat del dany de la mucosa gàstrica • • • Causticacions: en casos greus es poden produir perforacions i hemorràgies xoc hipovolèmic. La substància tòxica queda retinguda en els plecs de l’estòmac.
Gastritis i ulceracions per exposició crònica: o Etanol (alcoholisme crònic) gastritis atròfica.
Contribueix a la desnutrició dels alcohòlics crònics per absorció deficient d’aliments i de cofactors com la tiamina (vitamina B1) o àcid fòlic/vitamina B12 anèmia perniciosa o Fàrmacs: salicilats, AINES, corticoides indueixen problemes gàstrics per el seu mecanisme d’acció.
Per exemple: els AINES són inhibidors de la COX que contribueixen al dany de la mucosa gàstrica, per el seu mecanisme d’acció: redueixen la síntesis de bicarbonat, reducció de la angiogènesis, increment de leucòcits, entre altres.
Nàusees i vòmits: símptomes freqüents de moltes intoxicacions i per tant, molt inespecífics. El seu mecanisme és l’estimulació directe o i per inducció del centre emètic (SNC). Pot contribuir a la dosi absorbida ja que vomitant, buidem el estomac i disminuïm la dosi ingerida (mecanisme de defensa per disminuir la biodisponibilitat del tòxic).
o Complicacions: Broncoaspiració: en pacient amb nivell de consciència deprimit (en persones inconscients no provocar el vòmit).
Patologia intestinal: • • • Síndrome irritativa amb dolor còlic: o Amb diarrea: molt inespecífic, especialment intens en intoxicacions per Amanita Phalloides i per arsènic o Sense diarrea: còlic sec de la intoxicació crònica per plom Hiperperistaltisme: o Intoxicacions colinèrgiques o per agents irritants Hipoperistaltisme: o Intoxicacions amb anticolinèrgics (antidepressius tricíclics) Patologia del pàncrees: • Pancreatitis associada a l’alcoholimse crònic Toxicologia_Palmira Homedes Fetge: factors de susceptibilitat El fetge també és un òrgan d’entrada ja que tot el que s’absorbeix per via intestinal passa per el fetge a través de la vena porta, sent molt sovint, el primer pas hepàtic del tòxic. A més, té una elevada capacitat hepàtica, per tant, es el òrgan que rep més tòxic per ser el primer i fer el metabolisme. Els altres òrgans no en reben tant.
• • • • Metabolisme desactivador: efecte de primer pas Bioativació: els metabòlits causant toxicitat hepàtics Les zones centrelobulillars, més riques en CYP460 i amb menys glutatió i poden tenir especial susceptibilitat als tòxics i per tant, a vegades hi ha lesió que no són homogènies al fetge per això.
Les zones del centrelobulillars són les que pateixen més toxicitat ja que tenen pocs antioxidants com el glutatió i bioactiven molts tòxics a través del CYTP450.
Intens anabolisme, alt consum d’ATP i sistemes enzimàtics específics possibles dianes especifiques A més presenta molt susceptibilitat a reaccions d’hipersensibilitat (tant al·lèrgiques o idiosincràtiques), que està relacionada amb la elevada capacitat metabòlicaÉs important a nivell de salut pública i a nivell farmacèutic per la retirada de fàrmacs que causen susceptibilitat a nivell de fetge. Són reaccions difícils de predir a nivell preclinic i clínic. És causa freqüent de retirada de fàrmacs.
El fetge presenta una gran capacitat de regeneració.
Principals síndromes hepàtiques d’origen tòxics: són lesions a nivell del teixit hepàtics • • • Tòxic clàssic dosis dependent: “previsibles” o Necrosi hepàtica Idiosincràtiques: no son tant agressives com les primeres. “no previsibles” o Hepatitis: pot haver-hi necrosi o apoptosi amb una reacció inflamatòria i produint una insuficiència hepàtics Altres: o Esteatosi: són acumulacions de lípids en el teixit adipós. Són previsible si poden ser abans de una necrosi o Colèstasis: és una manca de o producció o alliberació de bilis, produïda per una obstrucció dels canalicles hepàtics que acaba produint una icterícia o Cirrosi o Lesions vasculars o Càncer: el fetge es una diana preferent per el càncer i moltes substàncies són capaces de produir-lo.
Els tòxics poden produir una lesió sobre el fetge a tots els nivells que hem comentat als primers temes. Com que l’hepatòcit té molta capacitat metabòlica, està en contacte directe amb els tòxics i molts es poden reactivar. A més, a nivell de fetge hi han els macròfags que es poden activar i produir una reacció inflamatòria. Aquest macròfags poden tenir molta repercussió quan hi ha una lesió al fetge i poden ser causant de una fibroblast.
Els tòxics poden produir lesions a nivell de mitocòndria i per tant, produir l’alliberació de radicals lliures que a la seva vegada, lesionaran els hepatòcits.
Toxicologia_Palmira Homedes NECROSI HEPÀTICA: els principals tòxics que poden danyar el teixit hepàtic són: • • • • • • Dissolvents halogenats: el tetraclorur de carboni pateix el metabolisme en el fetge i hi ha alliberament de radicals lliure i podem actuar a nivals de proteïnes de fetge. Pateixen una ruptura homolítica. Altres tòxic són el cloroform, tetracloroetà, tricloroetilè..
Aquest dissolvents el que produexien és la formació de radicals lliures que són els que causaran necrosi i apoptosi.
Paracetamol: a dosis altres la via normal es satura (sacava el glutatió) i es produeix una intermig metabòlic reactiu que queda lliure al fetge sense conjugar i hi ha una unió del reactiu a macromolècules i el dèficit de glutatió fa que hi hagi un estrès oxidatiu. El tractament d’aquesta intoxicació és amb N-Acetilcisteina (captant els radicals lliure si disminuint el estrès oxidatiu).
Amanita (bolets hepatotoxics): el seu mecanisme es inhibició de RNA-polimerasa que inhibeixen la síntesi de proteïnes Fòsfor (intoxicació clàssica) Aflatoxines: per crear una lesió, ha de ser una dosis molt alta d’afaltoxines sobretot a països tòxics Alcohol: de manera cònica Tot això pot produir una insuficiència hepàtica que pot tenir uns símptomes tals com: • • • • • Encefalopatia hepàtica coma hepàtic Icterícia (acumulació de bilirubina) Hemorràgies (dèficit de factors de coagulació) Hipoglucèmia Insuficiència renal Els indicadors bioquímics de necrosi hepàtics són: • • • • • • Bilirubina Enzims hepàtics Transmissores Fosfatasa alcalina Gammaglutamiltranspeptidasa Proves de coagulació dirigida a l’amanita Interacció Paracetamol/Alcohol (agut): En el interval B hi ha una co-ingesta d’etanol i paracetamol que disminueix la formació de NAPQI perquè hi ha una inhibició del CYT2E1 que metabolitza ela dos tòxics. En aquesta primera fase podríem dir que el etanol “protegeix” al fetge de la toxicitat del paracetamol.
En el interval C-D l’administració de paracetamol entre les 4 i les 16 hores posterior a la ingesta d’etanol produeix nivells superiors als normals de NAPQI ja que hi ha una inducció o estabilització del CYTP2E1 (el paracetamol és més tòxic quan es pren en ressaca).
Toxicologia_Palmira Homedes Síndromes hepàtiques d’origen tòxic: • • • • • • Hepatitis: similar a una hepatitis vírica. Reacció aguda d’hipersensibilitat que cursa amb reacció inflamatòria i necrosi i/o apoptosi.
Pot ser causat per: Halotà (anestèsic), Isoniacida, Imipramida, Colxicina...
Esteatosi: lesió prèvia a la necrosi hepàtica. Generalment sense manifestacions Colèstasi intrahepàtica: és una reacció idiosincràtica que pot estar provocada per diversos mecanismes: o Clorpromazina: alta permeabilitat dels canaliculs o Estrògens i andrògens: trombus biliars, reducció del flux biliar o Per inhibició de la bomba de Na-K-ATPasa Lesions vasculars intrahepàtiques: pot ser produïda per: o Malaltia venooclusiva: oclusió de les vènules centrolobulars degut a un elevat consum de alcaloides de Seneci (PIRROLIZIDINES) els homes estem exposats a la pirrolizidines ja que està present en la mel. No en una proporció tant elevada com per produir la malaltia venooclusiva però si per produir càncer.
o Dilatació de sinusoides: anticonceptius orals Cirrosi: és la fibrosis amb microsepta de col·lagen que es produeix a un alcohòlic crònic Càncer: moltes substàncies són cancerígens hepàtics a nivell experimental. En l’home existeixen associacions però no esta clar quins tòxics són exactament: o Exposició crònica a clorur de vinil i angiosarcoma hepàtic o Aflatoxines i càncer hepato-cel·lular o Anticonceptius orals i adenoma hepatocel·lular (?).
...