TEMA 13A - CICLE CEL·LULAR (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Ampliació Biologia Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 4
Fecha de subida 30/11/2014
Descargas 27
Subido por

Vista previa del texto

Èlia Riubugent Camps ABC TEMA 13  REGULACIÓ DEL CICLE CEL·LULAR 1. Introducció • Creixement → proliferació → mort. Hi ha èpoques en les que el creixement abunda més que la mort, al revés o hi ha una homeòstasi.
• Desenvolupament embrionari - ↑proliferació i ↓mort • Adults -mantenir homeòstasi • Majoria de cèl·lules estan diferenciades _funcions específiques _no proliferació -cèl·lules vida llarga • neurones→ naixement fins la mort • es divideixen molt poques vegades o cap -cèl·lules vida curta Renovació constant de cells. (ex. Cells intestinals estan sotmeses • revestiment intestinal→1-2 dies a constants agressions tant pel pH com per tot el transport que es • taxa de divisió elevada dóna dins l’intestí.
↓ En qualsevol teixit es poden distingir diferents tipus de cells segons el nº de divisions.
Ex. Epidermis. Les cells mares (indiferenciades) entren en constant divisió per renovar l’epidermis quan arriba un estímul determinat. (s’ha de mantenir el nº de cells). Una cell mare ens dóna 2 filles, una seguirà sent una cell mare(que tornarà a dividirse) i l’altre es diferenciarà→ divisió asimètrica. Les cells diferenciades acabaran morint.
Ex. Cervell. Hi ha zones en les que hi ha un pou de cells mare que sota determinades circumstàncies també es poden dividir.
2. Fases del cicle cel·lular Checkpoint → punts estratègics de control. No permeten que es passi a la següent fase del cicle cel·lular si no es compleixen uns certs requisits. No són res més que reaccions químiques → detecten problemes (si n’hi ha aturaran el cicle per poder-ho reparar, sinó → apoptosi). És un punt de no retorn, la cell es divideix o es mor.
• • • • • • G1 → Es comença a descondensar el DNA per tornar a tenir un DNA interfàsic. La cell pot continuar endavant o entrar a G0.
Les condicions han de ser favorables i s’ha d’aconseguir la massa crítica necessària per superar el checkpoint.
Checkpoint G1/S→es mira si hi ha danys al DNA per no passar-los a les filles.
G0→ la cell es diferencia altament, serà una cell molt activa i especifica que ja no es dividirà. Per entrar a G0 es necessiten estímuls. In vitro amb estímuls concrets es pot aconseguir que les cells de G0 surtin d’aquest.
S→síntesi del DNA Checkpoint S/G2→Es tornen a comprovar els danys. Es comproven les forquilles de replicació.
G2→es prepara la cell per a la divisió, es torna a passar per un chechpoint per comprovar que el DNA s’hagi replicat correctament.
Èlia Riubugent Camps ABC • Quan està tot correcte → Fase M, es dóna la mitosi.
Tot i l’alt control que hi ha al cicle cel·lular quan hi ha problemes → mutacions i malalties.
3. Bases bioquímiques de la regulació del cicle • Proteïnes kinases dependents de ciclines (CDKs) • Ciclines 3.1. Ciclines • 34-130KDa • [ ] variable al llarg del cicle→ quan ens acabem de dividir no hi ha cap ciclina i no es començarà el cicle cell si no s’activa un receptor tyr kinasa que ens activarà un procés de transcripció que entrarà a nucli i ens activarà a la ciclina D.
• Mamífers: A (controla fase G1, màxim a G2), B (controla mitosi), C, D, E (controla la fase S), F, H. Cada ciclina activarà a una CDK diferent.
-16 ciclines en humans→no totes reguladores del cicle cell • Funció: activar les kinases dependents de ciclines (cdk) • Actives en ≠ fases cicle • • regulació -activació→síntesi -degradació→ubiquitinació→proteosomes. Al final de la mitosi no tenim cap ciclina.
_caixa destrucció (prop N-terminal) Vida mitja -ciclina D i E: 20 min.
3.2. Kinases depenents de ciclines (Cdks) • Proteïna de 30-40KDa (no gaire grans) • [ ] constant al llarg del cicle • Mamífers: CDK1-CDK7 -Cdc2= CDK1 (fase M, homòloga en llevats) • Heterodimers -subunitat catalítica: CDK -subunitat reguladora de l’activitat: ciclines • Funció→ regular activitat proteïna diana per fosforilació.
• Activació→unió ciclina + fosforilació + defosforilació.
• Inactivació→proteïnes inhibidores (CK1 i INK4) i procés invers activació.
3.3. Regulació Cdk-ciclines • Activació 1. Unió d’una ciclina a la CDK 2. Fosforilació de la CDK 3. Defosforilació de la CDK Una ciclina s’ha d’unir a la Cdk→ activar síntesi de les ciclines.
Aquestes Cdk reben una fosofrilació en 3 residus estrella, dues fosforilacions (wee1 i Myt1 que fosfosforilen a T14 i T15) i una (CAK i que ens fosforila a T160).
En aquestes condicions→Cdk inactiva. Hem de defosforilar a T14 i T15→Cdc25 (fosfatasa) que desfosforila els residus que ens inactivaven a CDK →CDK activa.
→ El fet de que necessitem Wee1 i CAK per activar la proteïna→↑regulació Èlia Riubugent Camps • ABC Inactivació -CKI→ inhibidor específic→ kinasa activada però li bloquegem l’activitat. Pot inhibir qualsevol Cdk. (ex. p21, p27, p57) -INK4 → nomes inactiva a la Cdk4 (ex. p15, p16, p18, p19) -Wee1→activada→es torna a fosforilar a T14 i T15 que inactivaven la CDK.
↑aquests inhibidors s’activen sota certes circumstàncies. Ex. danys al DNA s’activa p53 que ens activa a p21 que ens bloqueja la Cdk2 unida a diferents ciclines.
Si ens arriba un senyal exterior tindrem la p27 que ens inactivarà a ciclines.
→(foto) Hi ha una Cdk2 que impedeix la unió de ciclines, no es poden unir perquè es troba en la seva forma inactiva (INK4).
→En el segon cas la ciclina A s’hi ha pogut unir, s’ha format el compex Cdk-Ciclina, però l’INK4 evita que no es pugui fer servir l’ATP (interferències) i no es pot fosforilar el complex. També pot ser que p27 eviti la unió d’ATP donant el mateix problema→no fosforilació.
→Quan tenim el complex Cdk-ciclina i actua CAM i Wee1continua inactiva, la fosforilació impedeix la unió d’ATP.
Per tant, tenim moltes proteïnes individuals que impedeixen que aquestes ciclines s’activin.
→també les podem inhibir amb fosfatases, que sempre mantenen desfosforilades les proteïnes, aquestes poden inactivar les kinases desfosforilant el residus o degradant la ciclina→ubiquitinació.
→→→→→→→→→→→→→→→ →→→→→→→→→→→ ↓ ↓ ↓↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ • degradar una ciclina ex. ciclina B→actua en mitosi. S’inicia la seva síntesi a la fase S i arriba al seu màxim a fase M i la [ ] baixa en picat després → ubiquitinació.
Quan es dóna la senyal de degradació de la ciclina B és perquè aquesta s’aparella amb la Cdk1 i el tàndem Ciclina B-Cdk1 (=MPF, mitosi promoter factor) i es regula per feedback negatiu.
Quan CDK1-ciclinaB està en el seu màxim→ acabant cicle cel·lular (fase M). Està fosforilant a moltes proteïnes→ APC/C (ubiquitin-lligasa→reconeix la caixa de destrucció) (E3lligasa)→Cdh1 al ser fosforilada es desunirà de APC/C → unicó Cdc20→APC/C activa→ubiquitina→detecta caixes de destrucció, una de les quals es troba a la ciclina B→degradació Ciclina B als proteosomes→Cdk1 inactiva→Cdh1 unit a APC/C (activada) →tenim 2 APC/C, una unida a Cdc20 i una altra a Cdh1. La unida a Cdc20 es carrega a la ciclina B i s’activa l’APC/C unida a la Cdh1 (G1) →securines: proteïnes que també es veuen afectades per la ubiquitnització de l’APC/C.
-APC/C unida a Cdh1 • Activa de finals d’anafase (fase M) a finals de G1 (abans punt R a G1).
Èlia Riubugent Camps • • • Permet que es doni: Citocinesi, desassemblatge del fus, descondensació cromosomes, assemblatge embolcall nuclear, reactivació transcripció, assemblatge Golgi, assemblatge complex pre-replicació.
No hi ha cap ciclina acitva. Només hi ha creixament cel·lular L’ACPC/Ccdh1 és inactiva durant la fase M -APC/C unida a cdc20 • • Activa de prometafase a metafase -responsable de degradar ciclina A i ciclina B -activa l’anafase Les dues APC/C estan regulades per altres porteïnes Les ciclines més importants són la D, E, A, B.
Les parelles que es formen són cdK 4/6 amb la D, cdK2 amb la E i la A i cdK1 amb la B. La cdK 4/6 D es troba a G1, la cdk2E o cdk2A es troba a G1 i S, la cdk1B es troba a S/G2/M. Les cdk tenen una concentració constant en tot el procés cel·lular mentre que les ciclines varia.
• ABC SCF és una E3 lligasa que ubiquitina diferents proteïnes del cicle cel·lular com ara inactivadors de cdk→ p27 , factors de transcripció  E2F, fosfatases Cdc25A. No ubiquitina ciclines.
...