06. Desenvolupament farmacèutic - ICH Q8 (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmàcia Galènica 3 i Gestió de la Qualitat
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 11/06/2017
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

CTRIGUERO DESENVOLUPAMENT FARMACEUTIC – ICH Q8 I+D Cada any s’inverteix mes en desenvolupament farmacèutic Nivell d’inserció en Desenvolupament en general La industria farmacèutica es el sector en el que mes s’inverteix en desenvolupament Espanya: 6,6% del que es guanya es reinverteix en desarrollo On s’inverteix més? - Investigació bàsica - Assajos clínics Les principals industries farmacèutiques estan a Barcelona i Madrid Dessarrollo Farmacetuico es sostenible? Mitja de cost econòmic per treure nou fàrmac: 1.500 milions de $ Cada cop més car, per regulació. Ara s’exigeixen moltes mes coses: proves, personal qualificat, instal·lacions, etc.
Temps: Time to market = 12-13 anys Inverteixen 1500 i si tens èxit els comences a recuperar als 12 anys Tassa d’èxit del 1,1% Si tens la sort de ser del 1,1%, nomes 3 de cada 10 aconseguiran superar els costos A més a més, es un mercat totalment regulat. No pots posar el preu que vulguis Costos cada cop més diners, noves molècules cada cop menys (cada cop s’inverteix mes i cada cop surten menys molècules) Tenim situació complicada.
Situació actual de Indústria Farmacèutica mundial: - Dura molt - Costa molt - Poc productiu - Exclusivitat (Patents: 20 anys + 5 anys per ser medicament) - Competència dels genèrics - Caiguda del benefici Possibles solucions Volem reduir costos o reduir temps - Innovació: Vectorització, noves dianes, - Noves tecnologies: Ac monoclonals...
- Optimització del procés  ICH ICH Q8 -> Al annex s’afegeix el Quailty by design ->Per optimitzar el procés, reduint costos..
FDA: es d’obligat compliment el Quality by design - Noves estratègies de negoci: unió entre diferents laboratoris. Col·laboren per desenvolupar nous models. Reducció de costos i temps.
1 CTRIGUERO Disciplines del procés de I+D: actual: Estadística, nanotec, biotec,....
FASES DEL DESENVOLUPAMENT FARMACÈUTIC: Investigació prèvia · Preclinica: totes les activitat per que la autoritat sanitària doni el permís per passar a humans. Tot està regulat.
· Clínica: 3 fases Tot també regulat, protocol·litzat en les BPC Si aconsegueixes la aprovació, apliques a registre a demanar la autorització comercial PRECLÍNICA 2 parts diferenciades: - Proves amb animals: busquem conèixer: o Farmacocinètica, o Farmacodinàmica, dosi-efecte o Toxicologia - Part galènica: desenvolupar la formula i la forma farmacèutica Es mira reduir les proves amb animals al màxim possible i utilitzar cultius cel·lulars (per ètica i per costos) Quan tenim aquests estudis fets, apliquem a la EMEA: Sol·licitud per passar a fase clínica ICH M3 - Informar de les espècies estudiades - Nº i sexe dels animals - Unitat de dosi - Interval de dosi - Etc.
Resultats: - Naturalesa i freqüència dels efectes farmacològics o tòxics - Severitat o intensitat dels efectes - Temps fins aparició d’efectes - Etc.
Amb aquest dossier estàs dient que el API és eficaç i segur per entrar a clínica.
Galènica-> PREFORMULACIÓ Primer s’ha de conèixer molt be el p.a.
2 CTRIGUERO El que es busca d’un API són: - Característic organolèptiques - Estabilitat química - Solubilitat - Velocitat de dissolució - Constant d ’ionització - ...
- Compatibilitat amb excipients FORMULACIÓ El millor es el mes simple: estalvia temps, costos, menys mètodes analítics, menys gent controlant...
Fan una sèrie de formules, quan et queden unes 3 o 4 que poden formular, estabilitat, les poses en estrès..
S’ha de saber la Tecnologia de Fabricació que s’utilitzarà -> escollir sempre que es pugui la tecnologia que tinguis en fabrica i que no sigui nova.
Tot ha de seguir GMPs FASE CLÍNICA Assajos clínics han de complir BPC Està tot escrit · Fase I: Població´: 20-80 voluntaris sans (excepte si ja saps que te certa toxicitat inaudible, tractament oncològic) Objectiu: Determinar la seguretat, farmacocinètica, farmacodinàmica i la màxima dosi tolerada (MTD) en humans Les persones sanes han de firmar un consentiment conforme se’ls hi ha explicat amb detall tot el que pot passar.
· Fase II: Població: 100-400 Pacients voluntaris Objectius: avaluar dosi-efecte, centrar la Cmax i avaluar efectes adversos.
La majoria de medicaments cauen a la fase II · Fase III Augmentem més la població: 1000-3000 pacients voluntaris Verifiquem lo de la Fase II Tot això NO està excepte de riscos! · Fase IV: Des de que el medicament surt al mercat fins que el medicament es retirat del mercat.
Hi ha uns procediments que tot professional sanitari ha de seguir, tot protocol·litzat. Hi ha organismes de control de farmacovigilància 3 CTRIGUERO REGISTRE DE MEDICAMENTS Tota la info que hem anat acumulant durant els 12, 13 anys, la presentem a la autoritat sanitària que toqui per assegurar-me que es de qualitat, és segur, no es tòxic, si te efectes adversos es poden començar amb l’efecte terapèutic i que disposa de tota la info de cara al usuari (prospecte,...) Registre de medicaments a Espanya: regulat pel RD 1345/2007  es casi traducció literal de les ICH de registre.
A nivell del PROCEDIMENTS DE REGISTRE hi ha: - Centralitzat -> EMEA . son processos mes llargs, més costos a nivell econòmic, mes temps...
Només un nom comercial per tots els mercats Apliques nomes una vegada i t’autoritzen per tots els països de la UE - Registre mutu de reconeixement: registre en agencia de referencia i reconegut pels demes països. Apliques a la AEMPS però has de fer constar clarament que es per mutu reconeixement amb X països.
- Registre nacional independent: AEM. País a país.
Hi ha estratègia de registres. Es decideix en els estadis inicials del projecte.
DOCUMENTACIÓ DE REGISTRE ICH M4 -> com es el dossier de registre (índex, forma de prestació)  introdueix sigles CTD (Common Technical Document) Hi ha un CTD per les 3 regions + països amics (nomes hi ha una forma de presentar el registre) CTD : Mòdul 1: no es part del CTD  Es l’únic mòdul que pot presentar certes diferencies entre regions. Es la part de sol·licitació administrativa La resta de mòduls si que són iguals per les 3 regions.
- Mòdul 3: Qualitat -> inclou totes les dades de preclinica del API i de la forma farmacèutica - Mòdul 4: Tots els assajos pre-clincis fets amb animals o cultius cel·lulars: toxico, farmacodinamia...
- Mòdul 5: tots els assaig clínics: fase I, II i III - Mòdul 2: Resums del mòdul 3, 4 i 5 - MÒDUL 3: - Informació del Api Informació del medicament Annexos Informació regional Bibliografia · Informació del API: - Qui el fabrica - Manufacture - Caracterització - Mètodes analítics: control de substancia - Reference standards: certificats del COS i CEP - Container closure sistem - Estabilitat 4 CTRIGUERO Això és ICH Q7 Son les GMP pels API manufacturers. Són idèntiques a les GMP de laboratori farmacèutic.
Aquesta ICH és d’obligat compliment! Aviat i haurà el mateix per excipients Responsabilitat de les inspeccions i compliment de la ICH Q7 és de cada laboratori farmacèutic -> S’han d’inspeccionar tots els API manufacturers per cada Api que es subministra.
COS-CEP Hi ha un departament Europeu de la Farmacopea i es pot demanar que t’auditi. Es presenten i t’auditen segons farmacopea. Si tens exit aconsegueixes un CEP o COS (ÉS el mateix) Si tens un CEP o COS, es molt més probable que et contracti una altre empresa.
Aconseguir un CEP-COS vol dir que quan han anat estava fabricant segons ICH Q7 i l’API estava complint Farmacopea API: Si ve malament pot passar que: - Menys efecte - Canviï la biodisponibilitat - Canvi en la estabilitat - Toxicitat - Mort L’API és super important, la EMEA se’l mira amb lupa.
· Informació del Medicament (Drug product) - Formula - Components - Processos de fabricació - Identificació del manufacturer. IPC = In Proces Control !! - Excipients - Etc.
SI ens concedeixen Registre, passem al CICLE DE VIDA.
Patents són de 20 anys + 5 addicionals si ho sol·licites Si el Time to market és 14, queden 6 de vida útil de la patent Hi ha estratègies de patent. Contra mes tardi en patentar millor per recuperar.
Protegir-se tecnològicament: Ex: vull desenvolupar un medicament millorant la biodisponibilitat d’un p.a. conegut. Es un desenvolupament - 2 granulats diferents en capsula de gelatina dura - O be fas comprimits de capes-> la tecnologia de compressió multicapa a Espanya la tenen pocs laboratoris -> si has de desenvolupar i tens aquesta tecnologia es una forma de protegir-se amb la tecnologia.
5 CTRIGUERO DESARROLLO FARMACEUTICO: GUIDELINES Una Guideline No és obligatòria però tothom executa com si ho fos.
2005 ->ICH Q8 i Q9 2008 -> Q10 2012: darrera versió de la Guideline on Process Validation 2013: nova versió del capítol 1 de les NCF-UE Actualment: El que s’intenta és harmonitzar FDA amb EMEA tot el que es pugui FDA Warning Letters  Va actualitzant totes les inspeccions que va fent Any 2016: 4 plantes que es van parar en Espanya, per la AEM: - Farmamediterranea (Barcelona) - Inmunoteck (Madrid) - Alcor (Guadalajara) - Angulema (Leganés) ICH Q8 Les ICH que toca mes Desenvolupament són la Q8 i la Q9 ICH Q8: explica a la gent de desarrollo el que ha de verificar i comprovar i com ho ha de fer.
La Q8 és pràcticament idèntica al CTD. Fes això d’aquesta manera, recull les dades d’aquesta manera, perquè quan al cap de 10 anys hagis de fer el CTD no s’hagi de variar casi res.
INDEX: és idèntic al CTD Que has de fer amb l’API, amb el producte, amb el desenvolupament....
· API: - Característiques fisicoquímiques - Compatibilitat entre API i excipients - Polimorfismes (els polimorfs poden tenir diferents solubilitats, biodisponibilitats..) · Excipients: - Lo simple és lo major. Fes la formula amb el menor numero d’excipients possibles - Argumentar perquè es posen els excipients · Formula: - Des de la versió 0 de la formula fins la versió final. Totes les versions de les formules han d’estar traçades i argumentar de versió a versió.
· Overages: Són Sobredosificacions de API. Està totalment prohibit, però pot haver situacions que et deixen fer una sobredosificació del 5% Ex: Api molt conegut, no es tòxic, no efectes adversos, i si permets afegir un 2% més de la formula, en comptes de 2 anys de període de validesa aconsegueixo 5.
Mai més d’un 5%.
6 CTRIGUERO · Parametres fisicoquímics i biològics · Procés de fabricació: S’ha de dir: faré compressió per via humida i argumentar perquè i s’ha de dir totes les fases del procés i avaluar que l’equip de cada fase es l’apropiat i argumenta-ho.
Esclat: entre el lot de laboratori inicial (1kg, 500 g) cap a 80, 100 kg i després a industria 300-500 kg Els escalats no son gratis, generen pertorbacions: l’equip no es escalable, l’operari de fabrica no es el mateix que el galènic, la quantitat d’excipient igual afecta a la fluïdesa  La Q8 diu que preparis qualsevol esclat · Packaging : Has d’argumentar perquè utilitzes un packaging primari o un altre (material d’alumini, protegit de la llum... ) QUALITY BY DESIGN És un annex de la ICH Q8 És una eina per fer els processos de desenvolupament més eficients (mes curts i/o més econòmics) Neix el Quality by design perquè la tecnologia en l’any 2014 no es la mateixa que al 1983. Tecnologia avançada ens permet fer millores.
Tecnologies: - DOE = Disseny d’experiments. Estadística actual és multifactorial: permet variar de cop n variables i obtenir resultats. Reducció de temps i de costos - RISK ASSESMENT: esteu obligats a utilitzar com a eina de decisió la Q9. S’ha d’aplicar.
- PAT= Process Analitical Technology  Es el conjunt de mètodes analítics que et poden donar resultats on-line, en linea, al moment.
Això va a fer els procés de desarrollo mes eficients.
Al final: ALLIBERACIÓ PARAMÈTRICA (A temps real)-> que ens autoritzin a alliberar a temps real.
Directament de la línia de blister al camió i al distribuïdor i al usuari final. Els controls finals s’han de fer però ja arribaran, no s’han d’esperar a anàlisis de CQ de producte final per alliberar.
Actualment hi ha molt poques alliberacions paramètriques, però es on volem arribar.
5 conceptes de Quality By Design: · QTPP (Quality Target Product Profile): Objectiu del nostre desenvolupament. Objectiu de qualitat de la nostra forma farmacèutica.
Ex: Perfil de dissolució · CQA (Critical Quality Attribute): atribut de qualitat que exigeixo al producte intermig amb objecte de complir el QTPP Ex: si vull un comprimit amb determinat perfil de dissolució, com haurà de ser el granulat per aconseguir el perfil de dissolució que vull · CPP (Critical Process Parameter): Quins paràmetres de procés he de posar a la maquina per obtenir aquest granulat de la CQA.
7 CTRIGUERO · CMA (Critical Matierial Atributte): Quins atributs ha de tenir la matèria prima per poder aconseguir el CQA del granulat.
· Design Space. : si agafes tots els valors de paràmetres de procés i tots els material atributes per aconseguir el QTPP. A aquets valors se’ls hi diu Espai de Disseny Conjunt de valors, resultats d’aplicar el Quality by design de paràmetres de procés, matèria prima i quality atributes de producte intermig que m’asseguren complir el QTPP · Control Space: Es una restricció autoimposada dels propis valors del Design Space.
8 ...