Tema 35 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 10
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  35:  Introducción  al  eje  hipotálamo-­‐hipófiso-­‐gonadal     Eje  hipotálamo-­‐hipófiso-­‐gonadal   En  el  hipotálamo  tenemos  las  neuronas  de  Kiss  que  generan  impulsos  que  liberan  la  hormona  liberadora  de   gonadotropina.  A  nivel  hipofisario  se  sintetizan  y  liberan  LH  y  FSH  que  tienen  diferentes  acciones  en  el   hombre  y  mujer.     En  la  mujer,  la  LH  es  responsable  del   mantenimiento  del  cuerpo  lúteo  y  liberación  de   progesterona.  La  FSH  es  responsable  de  la   estimulación  de  los  folículos  y  sintetizar   estradiol  que  por  retroalimentación  negativa   actúa  sobre  hipófisis  e  hipotálamo.  Además   producen  inhibina,  que  inhibe  la  síntesis  y   liberación  de  LH  y  FSH.   En  el  hombre  ocurre  lo  mismo.  Se  libera  FSH  y   en  las  células  de  Sertoli  generan  inhibina  para   inhibir  a  nivel  hipofisario.  La  LH  en  las  células  de   Leydig  sintetizan  testosterona  que  inhiben  a   nivel  hipotálamo  la  liberación  de  hormonas.   Hormonas  hipotalámicas   Hormona  liberadora  de  gonadotropinas  (gonadorelina  o  GnRH)   Es  un  decapéptido,  del  que  se  han  aislado  2  tipos  que  difieren  en  3  aminoácidos:   -­‐  Tipo  I:  es  responsable  de  los  efectos  neuroendocrinos.  Actúa  sobre  un  receptor  de  gonadotropinas  de  tipo  I.     -­‐  Tipo  II:  tiene  efectos  paracrinos  y  autocrinos  en  diferentes  tejidos  no  bien  definidos.  Actúa  sobre  el  receptor   tipo  II.   Se  sintetizan  en  el  núcleo  arqueado  del  hipotálamo  y  se  liberan  de  forma  pulsátil  en  la  hipófisis  (eminencia   media).  Se  controla  principalmente  por  2  sistemas:   -­‐  Inhibición  por  sistema  opioide.   -­‐  Estimulación  por  sistema  a-­‐adrenérgico.  Estimula  la  liberación  de  la  gonadorelina.   Los  receptores  de  GnRH  tipo  I  en  células  gonadotropas  hipofisarias  y  en  gonadales  están  ligados  a  la   fosfolipasa  C  (proteína  Gq/11).     -­‐  PLC  à  IP3  à  Ca  à  liberación  de  gonadotropinas   -­‐  PLC  à  DAG  à  PKC  à  estimula  la  síntesis  y  liberación  de  FSH  y  LH     La  acción  fisiológica  es  la  liberación  muy  rápida  de  FSH.  La  liberación  de  la  LH  se  produce  de  forma  más  lenta   porque  esta  hormona  necesita  sintetizarse.     Esta  hormona  tiene  receptores  en  la  hipófisis  y  además  se  han  identificado  receptores  en  las  gónadas  (en   células  granulosas  ováricas  y  en  células  de  Leydig  en  testículos).  Sin  embargo,  a  niveles  fisiológicos  no  son   capaces  de  estimularlas,  pero  sí  a  altas  concentraciones.   Se  libera  de  forma  pulsátil.  Cuando  se  da  un  pulso,  se  estimula  el  receptor  y  la  síntesis  y  liberación  de  LH  y   FSH.  Si  se  administran  de  forma  continua  análogos  de  esta  hormona,  hay  una  desensibilización  de  los   receptores.  Los  receptores  se  desactivan  y  no  se  manifiestan  los  efectos,  se  suprime  la  secreción  de   gonadotropinas.     Agonistas  de  GnRH   Depende  de  si  administramos  una  dosis  única  o  múltiples.  Los  medicamentos  difieren  en  algunos  de  sus   aminoácidos.  Lo  tenemos  en  diferentes  formas:  inhalatoria,  implantes  (inyecciones  que  hacen  un  depósito),   subcutáneo.   Cuando  administramos  estos  fármacos,  el  primer  efecto  es  el  de  exacerbación  transitoria  de  los  efectos   androgénicos  (``flare  up´´).  Con  el  tiempo  se  manifiestan  los  efectos  antagónicos  por  desensibilización.  Estos     1       fármacos  se  usan  en  los  primeros  días  con  fármacos  con  actividad  antiandrogénica:  ketoconazol,  flutamida  y   ciproterona  para  paliar  este  efecto  transitorio.     Indicaciones  terapéuticas   -­‐  Carcinoma  de  próstata  avanzado.   -­‐  Cáncer  de  mama  en  pacientes  pre  y  perimenopáusicas.   -­‐  Infertilidad  femenina.  Se  complementa  con  gonadotropinas  exógenas,  para  inducir  la  ovulación  en  técnicas   de  reproducción  asistida.     -­‐  Pubertad  precoz  central.  Para  inhibir  la  síntesis.   -­‐  Mioma  uterino  (fibroma  uterino):  para  paliar  los  efectos  derivados  de  una  estimulación  de  FSH  y  LH  durante   un  periodo  de  6  meses.   -­‐  Endometriosis  durante  un  periodo  de  6  meses.     Antagonistas  de  GnRH   Para  evitar  el  efecto  inicial,  se  han  comercializado  antagonistas.  Son  péptidos  que  se  unen  al  receptor  y   actúan  como  antagonistas  competitivos  de  los  receptores  hipofisarios  de  GnRH.  Provocan  una  supresión   reversible,  rápida  e  intensa  de  la  liberación  de  gonadotropinas  endógenas.  No  tenemos  el  efecto  inicial  de   estimulación  de  la  liberación  de  las  hormonas  porque  son  antagonistas.     Ganirelix  y  cetrorelix   Están  indicados  para  prevenir  la  ovulación  prematura  (picos  prematuros  de  LH)  en  mujeres  sometidas  a   hiperestimulación  ovárica  controlada.  A  veces  hay  riesgo  de  que  esta  ovulación  se  haga  de  forma  prematura,   estos  fármacos  lo  previenen.     Degarelix     Es  para  el  tratamiento  de  pacientes  varones  adultos  con  carcinoma  de  próstata  avanzado  hormono-­‐ dependiente.  Suelen  ser  carcinomas  dependientes  de  la  hormona  testosterona.     Gonadotropinas  FSH,  LH,  hCG   Son  3  hormonas  que  tienen  cadenas  similares,  una  a  y  otra  b.     Se  sintetizan  en  respuesta  a  la  hormona  liberadora.  LH  y  FSH  en  la  adenohipófisis  (células  gonadotropas).  La   hCG  se  sintetiza  en  la  placenta  (células  del  sincitiotrofoblasto),  una  vez  tenemos  la  fecundación.       Función   -­‐  Estimulan  la  gametogénesis  y  producción  de  esteroides  gonadales  en  mujeres  y  hombres.   -­‐  La  hCG  se  obtenía  inicialmente  de  orina  de  mujeres  embarazadas.   -­‐  La  menotropina  o  Hmg:  FSH  y  LH.  Se  obtenía  de  orina  de  mujeres  menopáusicas.   -­‐  Urofolitropina:  FSH  pura.  De  la  orina  de  mujeres   postmenopáusicas.   -­‐  Actualmente  hay  folitropinas  a  y  b  que  proceden  de  tecnología   recombinante.  Son  FSH  humanas  recombinantes   -­‐  Lutropina  a:  LH  recombinante.   -­‐  Corigonadotropina  a:  hCG  de  naturaleza  recombinante.   Las  obtenidas  a  partir  de  orina  han  pasado  a  estar  en  desuso.       Regulación   GnRH  va  a  la  adenohipófisis  para  liberar  LH  y  FSH.  Van  a  las   gónadas  y  sintetizan  inhibinas  (glucoproteínas)  que  inhiben  el  eje  a   nivel  hipotálmico  e  hipofisario.  Las  inhibinas  se  generan  en   testículos  y  ovarios.     Tenemos  también  una  retrolimentación  positiva  por  las  activinas.   Son  factores  paracrinos  que  se  sintetizan  en  el  ovario  e  hipófisis   posterior  que  estimulan  la  síntesis  y  secreción  de  FSH.     Además,  los  estrógenos  y  progestágenos  tienen  actividad  sobre   hipófisis  e  hipotálamo,  los  inhiben.     2       Acciones  fisiofarmacológicas  en  la  mujer   Durante  la  infancia  y  pubertad,  las  concentraciones  de  FSH  y  LH  son  bajas.  En  la  pubertad,  la  FSH  y  LH   aumentan  y  disminuyen  de  forma  cíclica.  La  FSH  controla  el  crecimiento  y  desarrollo  de  los  folículos  ováricos   (fase  folicular)  y  estimula  la  secreción  de  estrógenos  e  inhibina.  Hay  un  pico  de  FSH  y  LH  en  la  ovulación.  La   LH,  junto  con  la  FSH,  producen  la  ovulación.  Aumenta  la  producción  ovárica  de  progesterona.  El  cuerpo  lúteo   la  necesita  para  la  producción  de  progesterona  y  estradiol  tras  la  ovulación.     En  el  embarazo,  la  gonadotropina  es  la  responsable  de  mantener  el  cuerpo  lúteo.  Se  inicia  su  liberación  a  los  7   días  y  máximo  a  las  6  semanas.     Acciones  fisiofarmacológicas  en  el  varón   En  el  hombre,  durante  la  pubertad  aumenta  la  secreción  de  gonadotropinas.  La  FSH  estimula  las  células  de   Sertoli,  lo  que  mantiene  la  actividad  de  los  conductos  seminíferos  y  estimula  la  espermatogénesis.  La  LH   estimula  las  células  de  Leydig,  lo  que  aumenta  la  testosterona  (necesaria  para  la  espermatogénesis  y  para   mantener  la  libido  y  los  caracteres  sexuales  secundarios).       Indicaciones  terapéuticas   -­‐  Infertilidad  femenina:  es  para  lo  que  más  se  usa.  Induce  la  ovulación  en  mujeres  con  anovulación  (clomifeno   +  hCG;  FSH  +  hCG).  Se  combina  con  otros  fármacos,  como  clomifeno.  En  caso  de  insuficiencia  lútea  y   reproducción  asistida  también  se  usa.   -­‐  En  varones  con  hipogonadismo  hipogonadotropo  estimula  la  síntesis  de  testosterona.   -­‐  Criptorquidia:  la  hCG  estimula  el  descenso  de  los  testículos.     Reacciones  adversas   -­‐  En  mujeres  en  reproducción  asistida  es  frecuente  el  síndrome  de  hiperestimulación  ovárica.  Hay  que  hacer   un  seguimiento  para  que  no  se  produzca.   -­‐  Embarazos  múltiples.   -­‐  Reacciones  alérgicas,  cefaleas  y  reacciones  en  el  lugar  de  la  inyección.   -­‐  Ginecomastia  (varones)   -­‐  Pubertad  precoz  en  varones  (niños).     Prolactina   Es  una  hormona  proteica  (198aas)sintetizada  en  las  células  lactotropas  hipofisarias  a  partir  de  una  pro-­‐ proteína.  Se  libera  de  forma  pulsátil,  tiene  un  ritmo  circadiano.  La  máxima  concentración  se  produce  durante   el  sueño.  Se  secreta  en  otras  zonas  también,  como  la  placenta  y  el  líquido  amniótico.     Se  regula  con  2  factores:   -­‐  La  TRH  estimula  su  secreción.   -­‐  La  dopamina  hipotalámica  es  inhibitoria,  a  través  de  receptores  D2.  En  algunos  casos,  se  ha  identificado  la   dopamina  como  el  factor  inhibitorio  de  la  liberación  de  prolactina.   La  prolactina  actúa  en  la  mama.  La  succión  del  pezón  tras  el  parto  activa  la  secreción  refleja  de  prolactina.     Función:   -­‐  Inducción  y  mantenimiento  de  la  lactancia.   -­‐  Controlar  la  producción  de  leche  (aumenta  en  el  embarazo).   -­‐  Inhibe  la  liberación  de  gonadotropinas  cuando  termina  el  embarazo.  Se  comporta  como  un  anticonceptivo   natural.  Por  eso  durante  la  lactancia  es  más  difícil  que  la  mujer  se  quede  embarazada.     En  la  hiperprolactinemia  (infertilidad,  problemas  sexuales  y  pérdida  de  masa  ósea)  hay  un  exceso  de  secreción   de  prolactina.  También  se  usa  en  la  supresión  de  la  lactancia.  Usamos  los  fármacos  que  controlan  la   liberación,  los  agonistas  dopaminérgicos  de  receptores  D2  de  células  lactotropas.  Los  principales  son   bromocriptina,  cabergolina  y  quinagolida.     Síntesis  de  hormonas  sexuales   Las  hormonas  sexuales  son  necesarias  para  la  concepción,  la  maduración  embrionaria  y  el  desarrollo  de   caracteres  sexuales  primerios  y  secundarios  en  la  pubertad.  La  testosterona  es  el  mayoritario,  aunque  no  sea   el  que  tiene  más  actividad  farmacológica.  A  partir  de  él  se  puede  sintetizar  estradiol.  Determinados  tejidos     3       tienen  una  enzima  que  lo  transforma  en  dihidrotestosterona.  Es   una  enzima  con  mayor  afinidad  por  los  receptores  de  andrógenos   y  además  se  fija  por  mayor  tiempo  de  permanencia.     Andrógenos   En  hombres  se  producen  en  las  células  de  Leydig  y  cápsulas   suprarrenales.  En  mujeres  los  andrógenos  se  producen  en  el   cuerpo  lúteo  y  corteza  suprarrenal.     La  pregnelonona  puede  sufrir  2  vías  que  confluyen  en  la   androstenediona.  La  5-­‐a-­‐reductasa  da  una  testosterona  más   activa.  Las  mujeres  tienen  aromatasas  en  determinados  tejidos   que  actúan  sobre  la  testosterona  y  dan  estradiol.   La  5-­‐dihidrotestosterona  es  la  responsable  de  los  efectos   androgénicos.  Tiene  mayor  afinidad  que  la  testosterona  por  los   receptores  androgénicos.     Regulación   Tenemos  la  hormona  liberadora  de  gonadotropinas  que  actúa   sobre  la  adenohipófisis.  Da  hormona  luteinizante  que  actúa  sobre   los  tejidos  para  dar  testosterona.  La  testosterona  circulante  actúa   por  regulación  negativa  sobre  la  liberación  hipofisaria  de   gonadotropinas.  La  FSH  regula  la  espermatogénesis.   La  prolactina  favorece  en  los  testículos  la  esteroidogénesis  (síntesis  de  testosterona)   testicular  y  la  espermatogénesis.     El  mecanismo  de  acción   La  testosterona  y  dihidrotestosterona   actúan  sobre  tejidos  específicos.  El   mecanismo  de  activación  es  similar  al  de   ER  y  PR.  La  testosterona  actúa  en  hígado   y  músculo.  A  nivel  de  testículos  actúa  la   dihidrotestosterona  por  la  5-­‐a-­‐reductasa.   Da  mayor  afinidad  y  estabilidad  en  la   unión  a  receptor.  Los  receptores  están  en   el  citoplasma.  Se  libera  una  proteína,  se   trasloca  al  núcleo  y  se  une  a  distintas   fases  para  activar  la  transcripción  génica.       Acciones  fisiológicas   -­‐  Diferenciación  sexual   -­‐  Espermatogénesis   -­‐  Estimula  la  libido   -­‐  Caracteres  secundarios   -­‐  Estimula  el  crecimiento  óseo   -­‐  Secreción  sebácea  (acné)   -­‐  Anabolizante:  desarrolla  los  músculos  y  la  fuerza  muscular.  Unos  derivados  de  testosterona  se  usan  mucho   para  dopaje.     Clasificación   Naturales:   -­‐  Testosterona   -­‐  5-­‐a-­‐dihidrotestosterona   -­‐  Androstenediona   -­‐  Dehidroepiandrosterona  (DHEA)   -­‐  DHEA-­‐sulfato  (DHEA-­‐S)     4       Sintéticos  (anabolizantes):   Mejoran  la  farmacocinética  y  farmacodinamia.   -­‐  Ésteres  de  la  testosterona:  propionato,  cipionato,  enantato  y  undecanoato  de  testosterona.  Favorecen  la   permanencia  de  la  testosterona  en  el  organismo.  Se  libera  más  lentamente.   -­‐  Derivados  alquilados:  danazol,  nandrolona,  estanozonol,  metenolona.  Son  los  que  se  usan  en  dopaje.       Farmacocinética   Los  de  origen  natural  son  inactivos  por  vía  oral  (metabolismo  presistémico).  Se  suelen  usar  por  vía  tópica  (gel,   parches)  o  parenteral  (intramuscular).  Se  crea  un  depósito  en  el  sitio  de  inyección  y  se  libera  poco  a  poco.   Con  los  sintéticos  se  aumenta  la  liposolubilidad  gracias  a  la  esterificación,  pero  se  suelen  dar  por   intramuscular.  Los  derivados  alquilados  (resistentes  al  metabolismo  hepático)  son  activos  por  vía  p.o.   Se  unen  bastante  a  proteínas  plasmáticas  (98%),  a  la  globulina  fijadora  de  hormonas  sexuales  (SHBG)  y  a  la   albúmina.     Efectos  adversos   •  Reacciones  adversas  virilizantes:   o  Irregularidades  menstruales  (mujeres).  Se  altera  la  relación  entre  las  hormonas  sexuales.   o  Oligospermia  o  azoespermia  e  infertilidad  (varones).   o  Mujer:  acné,  hirsutismo,  alopecia  y  musculatura  prominente.   o  Varones:  aumenta  el  volumen  de  la  próstata.   o  Ambos  sexos:  aumento  de  la  libido  y  agresividad.   o  Aumento  de  la  liberación  de  GH.   o  Hipotiroidismo.   •  Reacciones  adversas  estrogénicas:   o  Ginecomastia:  dosis  altas  de  estrógenos  en  sitios  como  la  mama.  Hay  mucha  aromatasa  que  transforma  la   testosterona  en  estradiol.   •  Reacciones  adversas  anabolizantes:   o  Resistencia  a  la  insulina  (hiperglucemia),  edemas  y  ganancia  de  peso  (reversibles).   o  Aumento  de  la  presión  arterial  (retención  hidrosalina).   o  Hemorragias  cerebrales  y  ataques  isquémicos  transitorios.   o  Aumento  del  hematocrito,  hay  más  probabilidad  de  trombosis.  Puede  ser  periférico,  pulmonar,  cerebral.       Usos  terapéuticos   •  Efectos  androgénicos  y  anabolizantes:   -­‐  Hipogonadismo  a  nivel  hipotalámico,  hipofisario  o  testicular.   -­‐  Por  el  efecto  anabolizante  se  pueden  usar  en  osteoporosis  senil.     -­‐  Personas  con  caquexia  (adelgazamiento  crónico  por  VIH  o  cáncer).  En  cánceres  no  hormono-­‐dependientes,   porque  estaría  contraindicado.  Mejoran  la  calidad  de  vida.   -­‐  Quemaduras  graves  que  suponen  estrés  y  aceleración  de  la  recuperación  postquirúrgica.  Mejoran  la   cicatrización  y  recuperación  de  los  grandes  quemados.     •  Endometriosis:  el  danazol  es  androgénico  débil  y  antiestrogénico.  Inhibe  la  liberación  de  la  FSH  y  LH  a  nivel   hipofisario.  Sin  acción  sobre  la  aromatasa.  Se  usa  para  endometriosis.   •  Anabolizante  no  autorizado:   -­‐  Masa  corporal  magra   -­‐  Fuerza  muscular   -­‐  Resistencia   -­‐  Velocidad     La  DHEA  se  está  vendiendo  mucho  como  suplemento  nutricional.  Lo  consideran  una  hormona   antienvejecimiento.  Le  atribuyen  muchas  acciones,  como  evitar  el  envejecimiento.  Pero  esto  no  está   demostrado.     Antiandrógenos   Inhiben  la  acción  de  los  andrógenos  en  las  células  diana.  En  patologías  en  las  que  hay  exceso  de  andrógenos.     •  Análogos  de  GnRH:  buserelina,  goserelina,  etc.  Son  agonistas,  pero  su  uso  continuado  desensibiliza  a  los   receptores.       5       •  Inhibidores  de  la  síntesis:  abiraterona.  Es  un  inhibidor  selectivo  de  la  17-­‐a-­‐hidroxilasa  comercializado   recientemente.  Es  inhibidor  de  una  enzima  de  la  cascada  del  colesterol.  Se  impide  que  se  forme  la   testosterona.   Están  indicados  para  cáncer  de  próstata.  Es  dependiente  en  muchos  casos  de  testosterona.  Tiene  mayor   crecimiento  a  más  testosterona.  Se  inhibe  la  producción  o  se  bloquea  su  acción.     •  Antagonistas  competitivos:   -­‐  Esteroideos:  ciproterona.  Tiene  varias  acciones.  Es  antagonista  competitivo  de  andrógenos  y  tiene  acción   progestágena.  Se  usa  solo  o  combinado  con  etinilestradiol  para  anticoncepción  hormonal.  Esta  asociación   que  está  comercializada  se  usa  mucho  como  anticonceptivo  oral.  Luego  se  vio  que  tenía  mayor  riesgo  de   trombosis  que  otros  anticonceptivos.  Se  usa  cuando  hay  hirsutismo  o  acné  andrógeno-­‐dependiente   moderado  o  severo  que  no  responda  a  tratamientos  tópicos  y  antibioterapia  (anticonceptivo  femenino).  Se   usa  como  anticonceptivo  en  mujeres  con  otras  características.     -­‐  No  esteroideos:  flutamida,  bicalutamida,  enzalutamida.  Son  antagonistas  más  puros  que  el  anterior.  Son   fármacos  que  bloquean  la  acción  de  la  testosterona  sobre  su  receptor.  Están  indicados  en  cáncer  de   próstata.     •  Inhibidores  de  la  5-­‐a-­‐reductasa  (tipo  1  y  2):  es  la  que  da  dihidrotestosterona  a  partir  de  testosterona.  Hay  2   fármacos:  finasterida  y  dutasterida.  La  finasterida  es  inhibidor  de  las  2  isoenzimas  (1  y  2),  que  tienen  distinta   localización.  El  otro  es  más  selectivo  del  receptor  que  está  en  la  próstata.  Se  inhiben  los  efectos   androgénicos  porque  se  impide  la  transformación  de  testosterona  en  5-­‐a-­‐dihidrotestosterona.  La  principal   indicación  es  la  hiperplasia  benigna  de  próstata.  Posteriormente,  por  la  acción  antiandrogénica,  se   comercializó  para  la  alopecia  androgenética.  Se  está  estudiando  a  aplicación  tópica  para  la  alopecia.  Son  2   fármacos  teratógenos.  No  lo  pueden  tomar  las  mujeres  embarazadas.  Teóricamente,  la  dutasterida  no  está   indicada  para  mujeres  con  alopecia.  Está  contraindicada  que  lo  manipulen  mujeres  o  farmacéuticas   embarazadas.       Reacciones  adversas   -­‐  Ginecomastia  (más  frecuente  con  flutamida)   -­‐  Dolor  (mastodinia)  y  tensión  mamaria   -­‐  Disminución  de  la  libido,  erección  y  eyaculación   -­‐  Oligospermia  e  infertilidad   -­‐  Sofocos   -­‐  Cefaleas   -­‐  Alteraciones  del  estado  de  ánimo   -­‐  Depresión       Estrógenos   Los  principales  estrógenos  naturales  son  17-­‐b-­‐estradiol  y  sus  metabolitos  (estrona  y  estriol).  El  principal   análogo  sintético  es  el  etinilestradiol  (para  anticonceptivos  orales).   Los  fitoestrógenos  son  no  esteroideas,  son  derivados  de  la  soja,  por  ejemplo.  Tienen  una  analogía  con  el   estradiol.  La  genisteína  es  una  de  las  principales  isoflavonas  de  la  soja.  Es  capaz  de  estimular  los  receptores   estrogénicos.     La  síntesis  es  a  partir  de  colesterol.  Hay  varias  vías.       Mecanismo  de  acción   Hay  2  tipos  de  receptor  estrogénico:  a  y  b.  Se  localizan  en  el   citoplasma  y  dentro  del  núcleo.  La  unión  del  ligando   endógeno  favorece  la  transcripción  de  determinados  genes.     Este  tipo  de  receptores  tienen  distinta  distribución.  En  mama   y  útero  predominan  los  a.  En  ovarios,  testículos  y  hueso  hay  a   y  b.  En  próstata  y  suprarrenales  hay  b.  Dependiendo  de  la   localización,  se  manifiestan  más  o  menos  efectos.   El  complejo  ER-­‐ADN  forma  homodímeros  o  heterodímeros.  Se   une  al  ADN  y  factores  de  transcripción  coactivadores  o   correpresores,  lo  que  regula  la  transcripción  génica.       6       Farmacocinética   Son  muy  liposolubles,  se  absorben  bien  por  todas  las  vías.  Los  naturales  se  inactivan  rápidamente  por   metabolización  hepática.  Se  han  modificado  y  se  hicieron  ésteres.  Se  fijan  a  la  globulina  fijadora  de  hormonas   sexuales  (SHBG)  y  albúmina.     En  hígado  dan  metabolitos  menos  activos  o  conjugados.  Los  conjugados  en  el  tracto  gastrointestinal  entran  en   el  ciclo  enterohepático.  En  condiciones  normales,  el  estradiol  se  metaboliza  y  se  conjuga  en  hígado.  En  el   intestino,  por  la  flora  intestinal,  se  rompen  los  conjugados  y  vuelve  a  entrar  en  el  ciclo  enterohepático.  Si   eliminados  la  flora  bacteriana,  rompemos  el  ciclo,  y  puede  haber  fallos  terapéuticos  (embarazos  no  deseados)   cuando  se  toman  anticonceptivos  orales  con  antibióticos  de  amplio  espectro.  Esto  está  cambiando  con  los   anticonceptivos  más  modernos.   Hay  vía  oral,  tópica,  transdermica  e  intramuscular.     Acciones  fisio-­‐farmacológicas   Su  acción  depende  de  si  estamos  a  dosis  fisiológicas  o  suprafisiológicas.   -­‐  Fisiológicas:  desarrollo  de  caracteres  sexuales,  ciclo  menstrual,  desarrollo  de  revestimiento  endometrial.   -­‐  Suprafisiológicas:  hiperplasia  del  endometrio.  El  uso  en  dosis  altas  de  estrógenos  lleva  asociado  un  riesgo  de   adenocarcinoma  endometrial.     Efectos  metabólicos:   -­‐  Disminuye  el  colesterol  total,  LDL  y  TG;  y  aumenta  el  HDL  (fisiológicas).  Cuando  en  la  menopausia  deja  de   haber  estrógenos  y  se  altera  el  colesterol.   -­‐  Disminuye  la  actividad  de  los  osteoclastos  y  aumentan  los  osteoblastos.  En  la  menopausia  hay  osteoporosis.   -­‐  Inducen  la  síntesis  de  proteínas.   -­‐  Aumento  de  factores  de  coagulación.  Aumenta  el  riesgo  de  tromboembolismo.  Se  aumenta  con  el  aumento   de  la  edad  y  si  son  mujeres  fumadoras.   -­‐  Disminuye  mucho  la  tolerancia  a  la  glucosa  y  aumentan  los  TG  (suprafisológicas).   Para  paliar  la  hiperplasia  endometrial,  cuando  se  necesita  un  tratamiento  hormonal  sustitutivo  (osteoporosis,   menopausia),  se  asocia  el  estrógeno  con  progestágeno  si  el  útero  está  intacto.  Es  para  disminuir  el  riesgo  de   cáncer  endometrial.  Si  en  la  mujer  se  ha  eliminado  el  útero,  se  podría  dar  solo  estrógeno.     Indicaciones  terapéuticas   -­‐  Tratamiento  hormonal  posmenopáusico  o  terapia  hormonal  sustitutiva  (THS).   -­‐  Hipogonadismo  primario.  Si  no  sintetizan  estrógenos.   -­‐  Anticoncepción.     Hay  estradiol  por  vía  oral  en  forma  de  ésteres  y  por  vía  transdérmica  (en  TSH).  Lo  más  usado  son  los  parches   transdérmicos.   Hay  estrógenos  solos  o  estrógenos  +  progestágenos.  Hay  terapias  continuadas  y  secuenciales  (periodo  de  solo   estrógeno  y  periodo  de  solo  progestágeno).   La  tibolona  tiene  actividad  estrogénica  por  2  metabolitos  que  se  forman  y  actividad  progestágena  y   andrógena  por  otro  metabolito.     Riesgos  de  THS   Se  hizo  un  estudio  para  ver  cuáles  eran  los  riesgos  asociados  a  estas  terapias  con  estradiol  solo  o  con   progestágenos.   -­‐  Cáncer  de  endometrio:  se  constató  que  había  asociación  entre  la  terapia  estrogénica  y  cáncer  de   endometrio.  A  mayor  tiempo  usado,  mayor  riesgo.  La  asociación  de  prosgestágenos  con  estrógenos,   durante  al  menos  10  días  al  mes  hace  desaparecer  el  riesgo  de  cáncer.   -­‐  Cáncer  de  mama:  cuanto  más  tiempo  se  usan  los  estrógenos,  mayor  riesgo  de  cáncer  de  mama  (>5  años).  Es   porque  es  estrógeno-­‐dependiente.  La  terapia  hormonal  solo  con  estrógenos  hay  datos  controvertidos.  La   terapia  combinada  aumenta  el  riesgo  de  cáncer.   -­‐  Cáncer  de  ovario:  aumenta  el  riesgo  tras  usarlo  10  años,  en  los  dos  casos.     -­‐  Riesgo  cardiovascular:  se  creía  que  esta  terapia  hormonal  sustitutiva  mejoraba  el  riesgo  cardiovascular.  Pero   se  demostró  que  no  tenía  un  efecto  protector.  No  mejora  con  el  tratamiento.   -­‐  No  reduce  las  cardiopatías  isquémicas,  incluso  las  puede  aumentar  en  el  caso  de  la  terapia  combinada.   -­‐  Aumenta  el  riesgo  de  ictus  (accidente  isquémico  cerebral)  ambos  tratamientos.     7       -­‐  Aumenta  el  riesgo  de  tromboembolismo  venoso  (TEV),  en  particular  durante  el  primer  año  de  tratmaiento  y   para  TH  combinada.   Por  eso  se  ha  restringido  su  uso  en  mujeres  menopáusicas.  Se  usa  solo  en  tratamiento  de  corta  duración  de   poco  estrógeno.     Antiestrógenos   •  Antagonistas  estrogénicos:     -­‐  Tipo  I:  moduladores  selectivos  del  receptor  estrogénico  (SERM).  Dependiendo  del  tejido,  dosis  y  ambiente   del  tejido,  se  comportan  como  agonistas  o  antagonista.  Los  principales  son:  clomifeno,  tamoxifeno,   raloxifeno,  bazedoxifeno.   -­‐  Tipo  II:  fármacos  de  estructura  esteroidea.  Son  antagonistas  puro  de  los  receptores  estrogénicos,  como   fulvestrant.   •  Inhibidores  de  la  aromatasa:  a  partir  de  la  testosterona  da  estradiol.  Impedimos  la  síntesis  de  estrógenos.   -­‐  Esteroideos:  exemestano.   -­‐  No  esteroideos:  aminoglutetimida,  anastrazol,  letrozol.     SERM   Se  comportan  como  agonistas  o  antagonistas  dependiendo  del  órgano  o  tejido,   afinidad  por  el  receptor  (a  o  b)  y  ambiente  hormonal.     Clomifeno:   Actúa  sobre  todo  a  nivel  hipotalámico.  Pasa  la  BHE  y  actúa  a  nivel  del   hipotálamo.  Se  comporta  como  antagonista.  Inhibe  la  retroalimentación   negativa  de  los  estrógenos.  Aumenta  la  liberación  de  la  FSH  y  LH.  Desarrollo   folicular  e  incremento  de  los  estrógenos.     Junto  al  ciclo  de  LH  y  FSH  provocan  la  ovulación.  Es  muy  utilizado  para  la   infertilidad  porque  induce  la  ovulación.  También  se  usa  en  anovulación,  ovarios   poliquísticos  y  amenorrea  tras  uso  de  anticonceptivos.     Tamoxifeno:   Se  comporta  como  antagonista  del  receptor  estrogénico  en  tejido  mamario.  Tiene  actividad  estrogénica   agonista  en  el  endometrio.  Si  actúa  como  antagonista  en  mamaria,  se  usa  para  cáncer  de  mama  estrógeno-­‐ dependiente.  Como  efecto  adverso  de  la  actividad  estrogénica,  da  hiperplasia  y  riesgo  de  cáncer  de  ovario.  Se   usa  para:   -­‐  Cáncer  de  mama  metastásico  en  mujeres  postmenopáusicas.     -­‐  En  mujeres  con  riesgo  de  cáncer  de  mama,  tiene  cierta  acción  preventiva.  Sería  un  tratamiento  profiláctico.   -­‐  Coadyuvante  tras  mastectomía  o  irradiación.     Raloxifeno:   Es  de  2ª  generación.  Se  comporta  como  agonista   en  hueso,  favorece  su  formación.  Se  usa  sobre   todo  en  osteoporosis.     Tiene  acción  antagonista  en  cáncer  de  mama  y   endometrio.     Bazedoxifeno:   Tiene  acción  agonista  en  hueso.  Es  para  el   tratamiento  de  la  osteoporosis.       Antagonistas  puros   Fulvestrant:   Se  une  de  forma  competitiva  al  receptor  estrogénico.  Además,  esta   unión  impide  la  degradación,  queda  más  tiempo  unido.  Se  usa  sobre   todo  para  cáncer  de  mama  en  mujeres  postmenopáusicas  con  RE+  de   segunda  línea.  Se  administra  por  vía  intramuscular  mensualmente.     8       Reacciones  adversas   -­‐  Acciones  antiestrogénicas:  sofocos,  náuseas  y  vómitos  (privación  de  estrógenos).   -­‐  Acciones  estrogénicas:  tamoxifeno  y  raloxifeno  aumentan  la  síntesis  hepática  de  los  factores  de  coagulación   y  de  antitrombina  III  en  mujeres  postmenopáusicas.     -­‐  Efectos  tóxicos:  tamoxifeno  provoca  cataratas,  retinopatías  y  pérdida  de  agudeza  visual  reversible  e   hipercalcemia  (1º  mes  de  tratamiento,  reducir  la  dosis).  Carcinogénico.     Inhibidores  de  la  aromatasa   La  aromatasa  es  una  enzima  que  está  en  tejidos  periféricos,  como  ovarios,  tejido  adiposo  testículos  y  mama.   Impide  la  transformación  de  andrógenos  en  estrógenos.  Se  dividen  en  esteroideos  y  no  esteroideos.   Se  usan  para  cáncer  de  mama  hormono-­‐dependiente  en  mujeres  postmenopáusicas.  Disminuyen  el  estradiol   circulante  en  mujeres  con  cáncer  de  mama  RE+.     Progestágenos   Los  más  importantes  son   progesterona,   medroxiprogesterona  y   megestrol.     Tienen  acciones   neuroendocrinas  y  sobre   estructuras  sexuales   femeninas:   -­‐  Modulación  de  la  liberación   de  gonadotropinas   hipofisarias.   -­‐  Supresión  de  la  ovulación   (potenciado  por   estrógenos).   -­‐  En  útero:  implantación  del  embrión  y  producción  de  la  secreción  viscosa  e  inhibición  de  gonadotropinas   (evitan  una  nueva  ovulación).  Si  no  tiene  lugar  la  concepción,  cesa  su  liberación  (menstruación).   Se  usan  como  anticonceptivos  en  monoterapia  o  asociados  a  los  estrógenos.  No  son  fármacos  puros.     Uno  de  los  riesgos  de  anticonceptivos  hormonales  es  retención  de  líquidos.  La  dospirenona  reduce  el  riesgo   de  retenciones  de  líquidos.       Antiprogestágenos   Mifepristona   Es  antagonista  de  los  receptores  de  progesterona.  Tiene  efectos  antiandrogénicos  débil  y  actividad   antiglucocorticoidea.  Durante  las  primeras  semanas  de  gestación  produce  el  desprendimiento  del  blastocito   (disminución  de  la  gonadotropina  coriónica  y  progesterona).  Se  usa  como  abortivo  durante  el  1º  trimestre  del   embarazo.  A  dosis  altas  en  el  síndrome  de  Cushing.     El  ulipristal  es  un  modulador  selectivo  de  lso  receptores  de  progesterona  (parcialmente  antagonista).     Anticonceptivos  hormonales   Anticonceptivo  ideal:.   -­‐  Dosis  bajas  de  estrógeno  y  progestágeno.   -­‐  Control  del  ciclo  menstrual.   -­‐  Buena  tolerabilidad.   -­‐  Mínimo  efecto  sobre  el  metabolismo  de  lípidos,  hidratos  de  carbono  y  parámetros  hemostáticos.     Clasificación   Anticonceptivos  hormonales  combinados:   •  Por  vía  de  administración:     9       o  Vía  oral:  estrógeno  (etinilestradiol)  +  progestágeno  (levonorgestrel,  desogestrel,  noretisterona).  21-­‐22  días   del  ciclo  y  descanso  6-­‐7  días.   o  Parche  transdérmico:  etinilestradiol  +  norelgestromina.   o  Anillo  vaginal:  etinilestradiol  +  etonorgestrel.   •  Por  composición:  monofásicos  (igual  cantidad  de  las  hormonas  durante  todo  el  ciclo),  bifásicos  (una   concentración  más  alta  que  otra),  trifásicos.     Anticonceptivos  unitarios  con  progestágeno:  cuando  están  contraindicados  los  combinados.   •  Vía  oral:  desogestrel:  en  lactancia.  Diariamente  a  dosis  bajas.   •  Vía  parenteral:  preparador  de  acción  prolongada  (depof).  Son  medroxiprogesterona  (intramuscular)  y   etonogestrel  (implantes  subcutáneos).  Hay  implantes  subcutáneos  que  tienen  acción  durante  4-­‐5  años.     Anticonceptivos  poscoitales:   El  levonogestrel  (``píldora  del  día  de  después´´)  se  debe  usar  antes  de  las  72  horas  posteriores  al  coito  para   que  sea  efectivo.     El  ulipristal  se  puede  usar  hasta  5  días  después  de  la  relación  sexual.     Tienen  riesgo  de  tromboembolismo  porque  son  dosis  muy  altas.  No  se  deben  usar  normalmente.  Es  de   emergencia,  para  usarlo  en  una  ocasión  puntual.             10   ...

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