Tema 10 (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Tecnologia farmaceutica I
Año del apunte 2016
Páginas 9
Fecha de subida 20/06/2017
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Profesor: Manuel

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    Tema  10:  Comprimidos     Los  comprimidos  son  preparaciones  sólidas,  cada  una  de  las  cuales  contiene  una  dosis  unitaria  de  uno  o  más   principios  activos.  Se  obtienen  aglomerando  por  compresión  un  volumen  constante  de  partículas  o  por  otra   técnica  de  fabricación  adecuada,  tal  como  extrusión,  moldeo  o  criodesecación  (liofilización).  Los  comprimidos   están  destinados  a  la  administración  por  vía  oral.   Se  pueden  distinguir  varios  tipos  de  comprimidos  para  uso  oral:   -­‐  Comprimidos  no  recubiertos   -­‐  Comprimidos  recubiertos   -­‐  Comprimidos  efervescentes   -­‐  Comprimidos  solubles   -­‐  Comprimidos  dispersables   -­‐  Comprimidos  bucodispersables   -­‐  Comprimidos  gastrorresistentes   -­‐  Comprimidos  de  liberación  modificada   -­‐  Comprimidos  para  utilizar  en  la  cavidad  oral   -­‐  Liofilizados  orales     Antecedentes   Las  píldoras  y  pastillas  son  las  formas  farmacéuticas  más  utilizadas  a  lo  largo  de  la  historia.  Los  comprimidos   surgen  a  partir  de  1860,  con  la  guerra  de  secesión  americana.  Cobró  auge  la  farmacia  militar.  Se  necesitaban   medicamentos  estables  y  de  rápida  fabricación.  Las  píldoras  y  pastillas  tenían  problemas  de  estabilidad.   Willian  Brockedon  obtuvo  la  primera  patente  de  comprimidos  de  CO3HK.  Patente  sobre  producción  de   píldoras,  pastillas  y  minas  de  lápices  de  grafito  por  presión  en  matrices.   Los  hermanos  Wyeth  registraron  el  término  ``compressed  tablet´´.     Ventajas:   1.   Dosificación  precisa  (incluso  fracciones  de  dosis)   2.   Facilidad  de  administración   3.   Facilidad  de  producción  a  escala  industrial   4.   Facilidad  de  transporte  y  almacenamiento   5.   Posibilidad  de  enmascarar  propiedades  organolépticas  desagradables   6.   Escasa  incompatibilidad  de  la  tecnología  de  compresión  con  principios  activos   7.   Elevada  estabilidad  del  medicamento   8.   Posibilidad  de  liberación  controlada   9.   Aspecto  elegante  y  versátil  del  medicamento  final   10.  Identificación  adecuada     Inconvenientes:   1.   De  carácter  farmacotécnico:  preformulación  compleja   2.   De  carácter  económico:  maquinaria  de  producción  y  equipos  de  control     Tipos  de  comprimidos   Los  comprimidos  son  generalmente  cilindros  compactos  cuyos   extremos  son  planos  o  convexos  y  cuyos  bordes  pueden  ser   biselados.  Pueden  llevar  hendiduras  para  su  división,  símbolos  u   otras  marcas.  Pueden  estar  recubiertos.   Formas  más  comunes:     -­‐  Redondos  planos.   -­‐  Biselados  planos:  son  los  más  comunes,  mejores  que  los  planos   porque  la  compresión  es  mucho  más  eficaz.  Obtenemos  ángulos   de  reborde  mucho  menores.  Si  son  ángulos  de  90º,  la  friabilidad   es  muy  elevada,  se  rompen  con  rozamiento.     1       -­‐  Bicóncavos:  para  recubrir.   -­‐  Lenticulares:  comprimidos  sublinguales.   Otras  formas:  rectangulares,  oblongos,  con  o  sin  línea  de  fracturación.       Técnicas  de  elaboración:  procesos  tecnológicos   Hay  4  etapas  en  la  elaboración  de  comprimidos:   1.   Llenado  de  la  matriz  (volumétrico)   2.   Enrase  (volumétrico)   3.   Compresión  por  punzón  superior  o  ambos   4.   Eyección     Podemos  hacer  granulación  o  compresión   directa.   La  granulación  puede  ser  húmeda  o  seca.     La  compresión  directa  implica  mezclado  de   principio  activo  y  excipientes  y  paso  directo  a   compresión.   Tenemos  ensayos  de  control  en  proceso  y  sobre   producto  final.       Granulación  previa   En  la  granulación  húmeda  por  el  procedimiento   clásico  es  largo  y  tedioso.     La  granulación  por  mezcladoras  de  alta  cizalla  o  por  lecho  fluido  son  más  rápidos.     Por  vía  seca  se  hace  una  precompactación  mediante  rodillos  enfrentados.     Tiene  más  calidad  el  granulado  obtenido  por  granulación  húmeda.     Se  recurre  a  la  seca  si  tenemos  sustancias  en  las  que  es  problemática  la  incorporación  de  agua.       Compresión  directa   Se  mezcla  principio  activo  y  excipientes  diseñados  para   compresión  directa.  Luego  se  pasa  directamente  a   comprimir.   Ventajas:   -­‐  Menor  tiempo  de  fabricación.   -­‐  Menos  gastos  de  mano  de  obra.   -­‐  Menor  gasto  energético.   -­‐  Menor  número  de  equipos  necesarios.   -­‐  Menor  espacio  útil  requerido.   -­‐  Mejora  la  estabilidad  del  producto  final.         2       Inconvenientes:   -­‐  Mayores  problemas  de  segregación.  Mezclamos  micronizados  (no  fluyen  bien)  con  excipientes  para   compresión  directa  (fluyen  bien).  Por  eso  tenemos  problemas  de  separación  de  mezclas,  el  tamaño  de  las   partículas  son  muy  dispares.   -­‐  Limitación  de  dosis  de  principio  activo  porque  tenemos  que  añadir  lubrificantes.  Con  un  principio  activo   convencional  no  se  puede  pasar  del  30%  de  principio  activo.  Necesitamos  un  70%  de  excipiente  para  poder   corregir  las  propiedades  del  principio  activo.     -­‐  Mayor  coste  de  excipientes.   -­‐  Mayor  dependencia  de  un  proveedor.   -­‐  Preformulación  más  dificultosa.     Ensayos  de  preformulación  en  compresión  directa   1.   Límites  de  dilución.  Se  hace  una  tabla  en  la  que  se  ven  diferentes  proporciones  de  principio   activo/excipientes.  Se  ve  el  límite  de  dilución.  Se  estudia  cómo  es  el  proceso  de  compresión  de  la  mezcla,   características  de  los  comprimidos  finales  (dureza,  friabilidad,  velocidad  de  disolución).     2.   Compresibilidad  de  excipientes  puros.  Tenemos  en  una  gráfica  la  fuerza  de  compactación  y  la  dureza  del   comprimido.  Nos  interesa  una  pendiente  mayor.  Con  pequeñas  fuerzas  de  compresión  aplicadas,   obtenemos  un  aumento  muy  grande  de  la  dureza  de  los  comprimidos.  Se  hace  con  los  excipientes  puros  y   con  las  mezclas  obtenidas.  Si  un  comprimido  comprime  bien,  se  obtienen  comprimidos  muy  estables  con   fuerzas  de  compresión  relativamente  bajas.     3.   Compresibilidad  de  mezclas  principio  activo/excipiente.  Se  representa  la  dureza  obtenida  a  una  presión   constante  frente  al  porcentaje  de  principio  activo.  Al  aumentar  el  porcentaje  de  principio  activo,  la  dureza   obtenida  es  menor.  A  más  principio  activo,  menos  excipientes,  que  son  los  que  comprimen  bien.  Se   estudia  un  mismo  principio  activo  con  varios  excipientes.     4.   Facilidad  de  desmezcla.  Es  importante  el  cálculo  de  los  índices  de  mezcla  y  los  perfiles  de  mezcla-­‐ desmezcla.  Nos  interesa  ver  si  después  hay  proceso  de  desmezcla  o  no.       Características  de  los  excipientes  de  compresión  directa   -­‐  Estado  cristalino   -­‐ Mezcla  adecuada  con  principio  activo  y  otros  componentes   -­‐  Tamaño  de  partícula  adecuado   -­‐ Fluidez  de  la  mezcla  final   -­‐  Forma  esférica   -­‐ Capacidad  de  compresión  según  tamaño   -­‐  Baja  humedad   -­‐  Densidad  adecuada   -­‐  Precio  razonable.   Nos  interesa  que  sea  plástico  para  que  se  deforme  y  dé  lugar  a  una  forma  nueva.     Las  celulosas  dan  lugar  a  comprimidos  muy  resistentes  porque  son  comprimidos  muy  plásticos.  Se  disgregan   muy  bien.  Su  problema  es  que  absorben  agua  y  pueden  propiciar  inestabilidad  en  los  comprimidos.   Las  lactosas  son  de  disolución  más   lenta  que  las  celulosas.  Son   totalmente  solubles  en  agua.     Los  almidones  se  usan  como   disgregantes  de  compresión  directa.   Van  en  proporciones  muy  bajas.     Las  sales  inorgánicas  como  el  fosfato   cálcico  fluye  y  comprime  bastante   bien.  Tienen  muy  poca  humedad.  Se   usan  para  principios  activos  muy   sensibles  a  la  humedad.  Son  muy   poco  plásticos,  se  comprimen  por   fracturación.     Las  sacarosas  para  compresión   directa  se  usan  para  comprimidos  de   disolución  en  la  boca.       3       Máquinas  de  comprimir  excéntricas   Tienen  todo  montado  sobre  una  excéntrica.  Una  tolva  que  se  desplaza  hacia  la  parte  delantera,  se  llena  la   cámara  de  compresión,  se  comprime  por  parte  del  punzón  superior  y  hay  eyección  por  el  punzón  inferior.     Características:   -­‐  Matriz  fija   -­‐  Punzones  fijos   -­‐  Tolva  móvil   -­‐  Compresión  ejercida  por  punzón   superior     Ventajas:   -­‐  Facilidad  de  montaje  y  limpieza   -­‐  Posibilidad  de  elevadas  presiones   -­‐  Tolva  móvil:  aumenta  la  fluidez  de   formulaciones  de  flujo  pobre.   Mueve  el  material  a  comprimir.   -­‐  Posibilidad  de  trabajar  con  lotes   pequeños.   Inconvenientes:   -­‐  Baja  productividad   -­‐  Tolva  móvil:  posibilidad  de   segregación  de  materiales   -­‐  Deficiente  eliminación  del  aire   interpuesto   -­‐  Elevado  nivel  de  ruido.  Hay  que  aislarlo  acústicamente.   Puede  haber  varios  punzones  para  hacer  más  comprimidos  en  cada  ciclo  y  aumentar  la  productividad.     Máquinas  de  comprimir  rotatorias   Están  montadas  sobre  una  platina  circular  que  va  girando.  El  conjunto  formado  por  punzón  superior,  punzón   inferior  y  matriz  superior  es  la  estación.     Tenemos  una  tolva  que  descarga  sobre  la  platina.  Se  va  llenando  y  los  punzones  se  van  moviendo  gracias  a   unos  rodillos  que  les  obligan  a  bajar.  La  compresión  se  ejerce  por  los  punzones  superior  e  inferior.  La  ventaja   es  que  se  desaloja  mejor  el  aire,  la  compresión  es  más  eficaz.  Hay  un  rodillo  se  compresión  más  grande  y  otro   más  pequeño,  que  es  el  de  precompresión.  La  precompresión  facilita  el  desalojo  del  aire  de  la  matriz.     Hay  una  zona  de  llenado,  otra  de  enrase  donde  empiezan  a  bajar  los  punzones,  zona  de  precompresión,  zona   de  compresión  y  zona  de  eyección.       Características:   -­‐  Matriz  móvil   -­‐  Punzones  móviles   -­‐  Tolva  fija   -­‐  Compresión  ejercida  por  punzón   superior  y  punzón  inferior     Ventajas:   -­‐  Elevada  productividad  (industrial).   -­‐  Mejor  compresión  y  desalojo  del  aire  al   intervenir  sendos  punzones.   -­‐  Posibilidad  de  precompresión  (2  rodillos).   -­‐  Tolva  fija:  menos  problemas  de  segregación.   -­‐  Bajo  nivel  de  ruido.   -­‐  Posibilidad  de  adaptación  a  comprimidos  multicapa.  En  una  primera  zona  se  llena  la  primera  mitad  y  en  la   segunda  zona  la  segunda  mitad.     4       -­‐  Menor  producción  de  polvo  (mejor  aislamiento)  y  contaminación  cruzada  (WIP-­‐CIP).  Cleaning  and  washing   in  place.  No  hay  que  desplazar  la  máquina  para  limpiarla.  Si  hay  cleaning  in  place,  la  limpieza  está  validada.  Si   hubiera  SIP  (sanitation  in  place),  serviría  para  productos  de  inyección  parenteral.   Inconvenientes:   -­‐  Mayor  dificultad  de  montaje  y  limpieza.   -­‐  Menor  presión  que  excéntrica.   -­‐  Tolva  fija:  problemas  con  materiales  de  fluidez  pobre.   -­‐  Más  difícil  trabajar  con  lotes  pequeños.     Es  difícil  cambiar  de  formato  para  hacer  comprimidos  más  o  menos  grandes  o  cambiar  de  forma.  Para  ello  hay   que  desmontar  las  torres  de  arriba  y  abajo  y  cambiar  los  punzones.     Hay  máquinas  de  comprimir  completamente  cerradas  que  funcionan  muy  rápidamente.     Hay  máquinas  instrumentalizadas,  con  sensores  de  presión  y  sistemas  de  grúas.  Se  puede  quitar  la  torre   entera  para  llevarla  a  la  zona  de  limpieza,  se  coloca  un  formato  nuevo,  se  ajusta  y  así  casi  no  se  pierde  tiempo   en  cambiarlo.     Máquinas  de  comprimir  rotatorias  de  alimentación  centrífuga     En  vez  de  tener  una  tolva  que  descarga  en  la  platina  rotatoria,  está  en  el  centro.   Se  dosifica  el  material  a  comprimir  por  fuerza  centrífuga  en  las  matrices  de   compresión.  La  tolva  libera  el  granulado  hacia  el  exterior  por  fuerza  centrífuga.   El  polvo  se  carga  por  una  ventana  de  la  matriz  de  compresión.     Su  ventaja  es  que  a  mayor  velocidad  tiene  la  máquina,  más  fuerza  centrífuga  y   más  rápido  es  el  llenado  de  las  matrices.  Tiene  mayor  productividad.  Son   máquinas  con  más  recovecos,  hay  más  posibilidad  de  contaminación  cruzada.   Para  solucionarlo  tienen  CIP  (cleaning  in  place).  Se  desmontan  y  dentro  de  la   caja  se  limpia  por  un  proceso  automatizado.       Mecanismos  implicados  en  el  proceso  de  compresión  Examen   La  compresión  es  una  operación  básica  muy  importante  en  tecnología  farmacéutica.  Se  utiliza  para   pulverización,  obtención  de  granulados  por  granulación  seca  y  obtención  de  comprimidos.  En  función  de  lo   que  queremos  conseguir,  necesitamos  un  material  plástico  o  elástico.     Si  hacemos  pulverización,  queremos  material  elástico.  Se  deforma  un  material  con  una  presión  cada  vez   mayor  y  el  material  se  rompe.  Se  vencen  las  fuerzas  creadas  en  el  interior  de  las  partículas  y  se  pierde  la   fuerza  de  deformación  elástica.  Llega  al  punto  de  fractura  y  su  pendiente  es  el  módulo  de  Young.     Con  un  material  plástico,  en  la  primera  zona  se  deforma  de  forma  elástica  (reversible).  A  partir  de  una  presión   límite  (presión  límite  de  comportamiento  elástico),  empezamos  a  tener  una  deformación  plástica   (irreversible)  hasta  que  llega  al  punto  de  fractura.  El  límite  de  comportamiento  elástico  se  conoce  como  PY   (presión  límite  de  deformación  plástica).  Por  encima  de  esta,  el  proceso  de  deformación  plástica  empieza  a   rendir,  se  deforma  la  partícula  de  forma  eficaz.       Si  estudiamos  cómo  se  produce  la  deformación  de  partículas,  se  van  reordenando  en  la  matriz  de  compresión.   A  partir  de  la  PY,  tenemos  deformación  plástica  y  podemos  tener  procesos  de  fraccionamiento  o   reorganización.  Muchas  partículas  se  rompen  en  la  matriz  de  compresión.     Hay  muchos  modelos  matemáticos  desarrollados.     El  modelo  matemático  de  Heckel  estudia  la  disminución  de  la  porosidad.  Según  se  aumenta  la  presión,  va   disminuyendo  la  porosidad  del  material  (E).  Este  modelo  observa  que  la  caída  es  exponencial  (curva).     5       Tenemos  representado  E  respecto  a  la  presión,  el  lnE  frente  a  P  es  una  línea  recta.  Si  hacemos  el  ln1/E   respecto  a  P  tenemos  una  recta  de  pendiente  positiva.     A  presiones  muy  bajas,  no  tenemos  una  línea  recta  adecuada.  A  partir  de  una  presión,  que  es  cuando   empezamos  a  tener  un  comprimido,  tenemos  una  deformación  plástica,  ya  sí  es  recta.  Se  ajusta  al  modelo   matemático  de  Heckel.  Si  vemos  el  ln1/E  cuando  se  retira  el  punzón,  obtenemos  una  línea  de  retorno  que   puede  tener  diferentes  formas.  Nos  interesa  la  zona  de  deformación  plástica  (recta).   Si  hacemos  la  ecuación  de  la  recta,  hacemos  el  modelo  matemático  de  Heckel.       Si  tenemos  una  máquina  instrumentalizada,  se  pueden  recoger  experimentalmente  los  kilos  de  fuerza   aplicada  y  la  altura  (h).  Con  esto,  como  presión=fuerza/superficie,  obtenemos  una  ecuación  para  obtener  la   presión  a  partir  de  la  fuerza.     Wà  peso  del  material  real  (gramos  de  polvo)   Wteórico=r·∙V   La  porosidad  es  adimensional.     La  importancia  del  modelo  es  sobre  todo  desde  un  punto  de  vista  comparativo  de  varias  formulaciones.   Si  la  pendiente  es  elevada,  la  presión  límite  de  deformación  es  baja.  Es  un  material  muy  plástico,  fácilmente   deformable  y  bueno  para  comprimir.   Si  la  pendiente  es  baja,  la  presión  límite  de  deformación  es  elevada.  Es  poco  plástico,  muy  elástico  y   quebradizo.  Predomina  la  fragmentación.     En  la  representación  de  Heckel  hacemos  la  recta  de  regresión  para  sacar  la  PY.  Nos  interesa  que  a  presiones   bajas  el  material  se  empiece  a  deformar  eficazmente.  Si  tenemos  un  valor  de  pendiente  muy  elevado,  implica   que  la  presión  sea  muy  baja  (material  fácilmente  deformable).       Se  puede  coger  la  mezcla  y  separar  diferentes  fracciones  granulométricas.   Si  hacemos  una  separación  con  3  tamices  analíticos,  obtenemos  polvo  fino,  material  intermedio  y  material  de   tamaño  mayor.  Al  ser  el  mismo  material,  tenemos  siempre  la  misma  pendiente,  pero  no  van  por  el  mismo   camino.  En  la  parte  inicial  de  gráfica  se  están  reordenando  las  partículas.       6       En  la  gráfica  de  la  izquierda,  a  lo  largo  del  proceso   se  mantiene  el  tamaño  de  partícula.  En  la  de  la   derecha,  a  partir  de  una  cierta  presión  inicial  en  la   que  se  ordena  el  sistema,  todas  las  partículas  son   finas  porque  se  han  fragmentado.  El  material  de  la   derecha  es  mucho  menos  plástico  que  el  de  la   derecha.       Los  perfiles  de  fuerza-­‐desplazamiento  representan  gráficamente  la  presión  ejercida  por  el  punzón  superior   con  respecto  al  desplazamiento;  a  mayor  desplazamiento,  más  fuerza.  Llega  un  punto  en  el  que  se  hace  la   compresión  y  el  comprimido  empieza  a  salir.  El  desplazamiento  permanece  constante  y  pierde  la  fuerza.     En  la  realidad  tenemos  pérdidas.   En  el  teórico,  el  área  bajo  la  curva  es  el  trabajo  de  compresión.       En  la  práctica  obtenemos  una  curva  de  más  o  menos  pendiente.  Según  se  desplaza  el  punzón,  se  registra  más   fuerza.  En  la  descompresión  se  libera  la  fuerza.  La  caída  no  es  vertical.     Quedan  definidas  3  zonas:   E1:  diferencia  entre  la  rampa  de  compresión  teórica  y  real.   Trabajo  perdida  por  rozamiento:  reordenamiento  de  las   partículas.   E2:  trabajo  de  compresión  eficaz.     E3:  trabajo  de  recuperación  durante  la  descompresión:  pérdida   por  recuperación  elástica.   Cuando  el  comprimido  sale  de  la  matriz  de  eyección,  no  puede   volver  a  entrar  porque  el  material  se  expande  un  poco,  se   recupera  elásticamente.  Es  lo  que  ocupa  E3.     Definimos  el  %  de  plasticidad.     E2  +  E3  -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐100%   E2  -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐  %P   Un  %P  cercano  a  100  significa  que  el  área  3  es  muy  pequeña.  Si  E3  es  muy  grande  con  respecto  a  E2,  tenemos   una  gran  fuerza  perdida  en  recuperación  elástica  del  material.  Se  utiliza  para  comparar  formulaciones.       Ensayos  de  control  de  calidad  de  comprimidos   Ensayos  en  proceso  (departamento  de  producción)   1.   Aspecto:     a)   Ausencia  de  moteado,  brillo  correcto,   integridad  del  comprimido,  biselado,   marcas…   b)   Dimensiones  (altura)  con  un  calibre.   2.   Control  de  peso:   a)   Pesada  individual  de  comprimidos  a  lo  largo   del  proceso  de  producción  del  lote.  Se  hacen   cartas  de  control  representando  el  peso   respecto  al  tiempo.  Hay  un  límite  más   restrictivo  que  lo  que  indica  la  Farmacopea.   Cuando  se  llega  a  la  zona  de  seguridad,  se   reajusta  la  máquina.  La  carta  de  control  se   guarda  con  la  documentación  del  lote  (batch   record).  Hay  que  guardarlo  durante  toda  la   vida  útil  del  medicamento  o  mínimo  5  años  desde  el  que  sale  al  mercado.     3.   Control  de  resistencia  a  la  fractura.  La  máquina  desvía  de  la  salida  un  número  de  comprimidos  para   calcular  la  dureza.  Si  se  determina  que  llegamos  al  límite  de  especificaciones,  se  para  la  máquina  y  se   reajusta.       7       a)   Carta  de  control  de  ``dureza´´,  expresada  en  N.   b)   Durómetro  diametral  con  precisión  de  más  menos  1N.  Puede  estar  acoplado  a  la  máquina  de   comprimir.   c)   Resultados  1  unidades:  valor  medio,  máximo  y  mínimo.     Ensayos  sobre  producto  terminado  (departamento  de  control  de  calidad)   1.   Aspecto:   a)   Ausencia  de  moteado,  brillo  correcto,  integridad  del  comprimido,  biselado,  marcas…   b)   Dimensiones  (altura).   2.   Uniformidad  de  masa:  se  hace  con  20  unidades  y  se  ve  la  desviación  respecto  al  valor  medio  de  estas   unidades.     3.   Uniformidad  de  contenido.  Si  se  hace  este,  se  excluye  el  de  masa.  Se  hace  si  tenemos  poca  proporción  de   principio  activo  (menos  de  2mg  o  supone  menos  del  2%  de  la  masa  total).  Implica  la  determinación  de   principio  activo  que  hay.  Se  valora  el  contenido  de  comprimidos  identificados  individualmente.  La   uniformidad  de  unidad  de  dosificación  implica  todas  las  formas  farmacéuticas  sólidas  y  va  en  función  de  la   cantidad  de  principio  activo  declarado  en  la  etiqueta.     4.   Friabilidad:  se  hace  en  un  bombo  y  se  ve  la  pérdida  de  masa  en  %.  La  paleta  obliga  a  los  comprimidos  a   caer.  Valor  máximo  de  friabilidad  permitido:  1%.   5.   Disgregación:  capacidad  de  disgregación  en  fluidos  gastrointestinales.  Se  hace  con  cestillos  que  contienen   el  comprimido.  El  tiempo  de  disgregación  debe  ser  inferior  a  15min  para  comprimidos  convencionales.  Hay   equipos  dotados  de  sensores  magnéticos  y  determinan  automáticamente  el  tiempo  de  disgregación.     6.   Velocidad  de  solución:  si  hacemos  este  no  tenemos  que  hacer  el  ensayo  de  disgregación.  Estudiamos  la   velocidad  con  la  que  se  libera  el  principio  activo.  Tenemos  un   comprimido  dispuesto  en  un  vaso  de  características  determinadas  en   un  baño  termostatizado  que  está  en  agitación.  Se  toman  muestras   de  los  vasos  o  el  comprimido  está  en  un  cestillo.  En  ambos  casos  se   toma  una  muestra  y  hay  unos  límites  de  %  disuelto  de  la  cantidad   señalada.  Se  puede  hacer  tomando  una  muestra  puntual  o  muchas   muestras  a  lo  largo  del  proceso  de  disolución.  Se  hace  un  ajuste   matemático  y  se  hace  la  disponibilidad  in  vitro.  Estima  lo  que  ocurrirá   in  vivo.  Tenemos  parámetros  dependientes  de  un  modelo  y   parámetros  independientes  del  modelo.  Hay  un  tercer  modelo,  el   equipo  de  flujo  continuo.  Tenemos  el  comprimido  en  una  celda  en  la   que  se  está  introduciendo  un  medio  de  disolución  por  abajo   bombeado  por  una  bomba.  Pasa  por  una  celda  termostatizada.  El   líquido  atraviesa  la  celda  con  el  comprimido  que  se  disuelve  y  pasa  a   un  colector  de  fracciones.       Formulaciones  especiales  en  comprimidos   Son  comprimidos  de  liberación  modificada,  comprimidos  efervescentes  y  sublinguales.  Los  comprimidos   vaginales  son  una  fórmula  farmacéutica  que  está  sustituyendo  a  los  óvulos  vaginales  porque  son  más  fáciles   de  fabricar.       Comprimidos  efervescentes   La  reacción  de  efervescencia  se  basa  en  bicarbonato  sódico  o  potásico  en  presencia  de  un  ácido  orgánico  y   agua:  ácido,  base  y  agua.   La  reacción  ácido-­‐base  conduce  a  la  liberación  de  la  sal,  agua  y  CO2.  Se  disuelven  rápidamente  y  dan  una   solución  oral  de  reconstitución  extemporánea.       Elaboración  y  diseño  de  comprimidos  efervescentes:  precauciones   •  Control  de  la  humedad  ambiental:  HR  25-­‐35%.  Humedades  superiores  desencadenan  la  reacción  de   efervescencia.   •  Control  de  la  humedad  de  los  componentes:  máximo  0,1%.  A  veces  se  desencadena  la  reacción  de   efervescencia  de  forma  imperceptible,  lo  que  afecta  a  la  efervescencia  extemporánea.       8       •  Selección  de  excipientes  hidrosolubles.  Para  cuando  se  reconstituya.  Se  usa  polietilenglicol  de  peso   molecular  medio.  Los  lubrificantes  son  los  más  problemáticos.     •  Compresión  con  punzones  de  baja  adherencia:  recubiertos  con  teflón.  Los  comprimidos  efervescentes  son   muy  grandes.  Para  evitar  la  adherencia  se  usan  punzones  teflonados.     •  Envasado  en  humedad  controlada  y  con  envases  que  protejan  de  la  humedad.  No  se  usan  blísteres   convencionales  porque  estos  no  protegen  del  todo  de  la  humedad  ambiental.  Al  cabo  de  los  meses,  el  vapor   de  agua  atraviesa  el  polietileno.  Por  eso,  los  comprimidos  efervescentes  van  en  envases  de  doble  capa   aluminio-­‐aluminio.  Es  más  caro  que  con  el  polietileno.     •  Preparación  especial  de  los  granulados:  evitar  el  contacto  con  el  agua,  ácido  y  base.       Tenemos  varias  posibilidades  de  fabricación:   §  Granulación  por  vía  húmeda:  hacemos  2  granulados  por  separado,  uno  con  ácidos  y  otros  con  base.  Se   desecan  y  luego  se  mezclan  y  se  comprime.  También  se  puede  preparar  un  solo  granulado  sin  agua.  Se  usa   etanol,  que  evapora  muy  bien.  El  etanol  convencional  es  96º,  que  tiene  un  4%  de  agua  que  puede   desencadenar  la  reacción.  Se  usa  etanol  absoluto.     §  Granulación  por  vía  seca:  se  utiliza  ácido  cítrico  con  una  molécula  de  agua  (cristalizado).  Al  calentar   ligeramente  la  mezcla,  se  libera  la  molécula  de  agua,  que  es  suficiente  para  que  se  aglutine  y  se  forme  un   granulado.       Ensayos  específicos  de  formulaciones  efervescentes   La  única  diferencia  con  los  comprimidos  convencionales  es  el  ensayo  de  disgregación.  En  6  vasos  de  agua,  se   colocan  en  un  baño  termostatizado  a  20ºC  (no  a  37ºC).  La  disgregación  debe  ser  total  al  menos  en  5min  de  las   6  unidades.     Se  hace  un  control  de  cierre  de  los  blísteres.  Se  hace  el  vacío  y  si  hay  alguna  fuga  (entra  agua),  hay  borboteo.       Comprimidos  sublinguales   -­‐  Baja  dureza   -­‐  Disgregación  adecuada  815’     -­‐  Gran  superficie   -­‐  Sin  bordes  ni  esquinas.  Se  llaman  comprimidos  lenticulares.     -­‐  Mínimo  volumen   -­‐  Sabor  suave   La  ventaja  de  la  vía  sublingual  es  que  es  una  mucosa  muy  irrigada  y  no  sufre  efecto  de  primer  paso.  Está   indicada  para  tratamientos  de  emergencia.  Es  importante  a  efectos  tóxicos  porque  no  pasan  por  el  filtro  del   hígado.     Todo  el  principio  activo  que  se  disuelve  en  la  saliva,  se  traga.  Esto  no  sería  vía  sublingual.  El  efecto  sialagogo   es  cuando  se  disuelve  en  la  saliva  y  se  traga.  Se  evita  con  comprimidos  pequeños  y  no  muy  duros  (se   disgregan  fácilmente).  Si  es  grande  el  comprimido,  inmediatamente  empezamos  a  salivar.     Hay  algunos  comprimidos  diseñados  para  vía  sublingual,  los  liotabs.  Se  fabrican  por  liofilización.   Los  excipientes  más  utilizados  son  los  que  no  producen  sabor  en  la  boca  (edulcorantes).  Esto  desencadenaría   efecto  sialagogo.  Se  usa  la  lactosa  o  manitol.   Como  aglutinante  se  usa  goma  arábiga  o  goma  xantam.  Se  pueden  usar  derivados  de  celulosa,  como  la  CMC   (carboximetil  celulosa).     Como  lubrificante  se  puede  usar  cualquiera.       9   ...

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