2. PSICOFARMACOLOGIA BÀSICA (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Psicología - 4º curso
Asignatura Psicofarmacologia
Año del apunte 2015
Páginas 22
Fecha de subida 11/04/2016
Descargas 16
Subido por

Vista previa del texto

PSICOFARMACOLOGIA BÀSICA 1.1. Conceptes de psicofàrmac i de psicofarmacologia Psicofarmacologia. Ciència que estudia els fàrmacs que tenen una acció sobre el SNC.
Estudia:  característiques farmacocinètiques (vies i pautes d’administració)  accions farmacològiques (terapèutiques i adverses)  característiques farmacodinàmiques (a nivell molecular i cel·lular, on van els psicofàrmacs per fer els seus efecte si com es fan).
Per a estudiar aquests fàrmacs la psicofarmacologia treballa amb distintes tècniques, comuns per a diferents disciplines:  bioquímica. estudi de nous fàrmacs, molècules, disseny…  biologia molecular  models animals  assajos clínics, s’experimenta amb éssers humans La psicologia, la Psiquiatria i la Farmacologia són les principals disciplines relaciones amb la psicofarmacologia.
1.2. Antecedents històrics Primer període. Abans de la civilització grega.
Ús de substàncies amb propietats psicoactives associat a creences màgic-religioses. Indicacions terapèutiques de diferents substàncies amb propietats psicoactives. Evidències documentades: Los veda, El código de hammurabi.
Segon període. Civilització grega XIX.
Concepte d’un principi actiu amb acció curativa en les substàncies naturals. Malalties mentals associades a malalties de l’ànima (ex. possessió demoníaca en l’Edat Mitjana). S. XVI: introducció e la química en la medicina. S. XIX: aparició de la química moderna, detecció dels principis actius de les substàncies naturals.
Tercer període. s. XIX - dècada de 1970  Síntesi de diferents substàncies amb propietats psicoactives.
 Malalties mentals associades a patologies del SNC.
1  Dos tipus de tractaments: o Moral: ànima o Farmacològic: somàtic  Quimioteràpia simptomàtica  Quimioteràpia etiològica  dècada d’or (1950-1960). inici de la psicofarmacologia moderna (serendipitia).
 sals de liti (regulador de l’estat d’ànim, 1949) es provaren no pel seu efecte sobre els estats d’ànim, sinó per l’efecte físic sobre les persones. Es va veure que podien funcionar per pujar l’estat d’ànim.
 clorpromazina (antipsicòtic típic, 1952). 1r antipsicòtic comercialitzat, així com la ibiprabina (1r antidepressiu), s’estudià per les propietats antiestamíniques (antial·lèrgiques), a nivell d’efecte psicoatiu calma i serveix per relaxar. antipsicòtic típic de 1a generació.
 irripramina (antidepressiu tricíclic, 1955). també es provà per propietats al·lèrgiques, es va veure que activava. és el 1r antidepressiu tricíclic (estructura química).
 iproniacida (IMAO, 1957). apareix d’estudis relacionats amb depressió, fàrmac que ja no es comercialitza.
 clordiacepòxid (benzodiacepines, 1960) és l’única que es va provà en animals de laboratori, és poc potent.
En aparèixer a aquests es van començar a tractar a les persones recluses amb ells i, es van tancar molts centres de reclutament mental.
4t període. dècada de 1970- actualitat.
Farmacologia experimental, sintetitzats en base a coneixements existents ja sigui per mecanisme d’acció i efectes.
 coneixement el perfil farmacològica  coneixement l’efecte bioquímic sobre el SNC A partir d’aquí es sintetitzen nous psicofàrmacs.
ex. antipsicòtic atípic: risperidona (ritanserina + haloperidol) 2 Conseqüències de la dècada d’or per la implantació d’aquests psicofàrmacs Positives Negatives Desinstitucionalització i tractament ambulatori TB Indigència i presons Hipòtesis biològiques TM ús indegut dels psicòtrops Nosologia psiquiàtrica Il·legalitat dels psicòtrops Metodologia d’investigació clínica Poc ús de la psicoteràpia per tractament TM 1.3. Classificació dels psicofàrmacs Deniker (1977) Categories Tipus de fàrmacs Psicolèptics o sedants. disminueixen el to mental    Hipnòtics (barbitúrics, no barbitúrics) tranquil·litzants i sedants menors (bromurs, diacepines) neurolèptics (fenotiazines, tioxantens, buritofenones, reserpina) reguladors de l’humor (sals de liti) estimulants.
   antidepressius (tricíclics, IMAO) estimulants de la vigilància (amfetamines) altres (corticoides, àcid fosfòric, vitamina C) Psicodislèptics o pertorbadors. alteren el to mental   al·lucinògens (LSD, psilocibina, mescalina) estupefaents (derivats morfina, cocaïna cannabinoides) embriagants (alcohol, èter, dissolvents)  Psicoanalèptics o augmenten el to mental  i Classificació en funció del que feien amb el to mental 3 HIPNÓTICOS-SEDANTES Y ANSIOLÍTICOS.
 Hipnòtic-sedants (tractament dels trastorns de la son i ansietat), són molt additius i propicien depressió del SNC. tot i que també són ansiolítiques.
o Barbitúrics (fenobarbital) o Clometiazol (es dóna com a tranquil·litzant i està en desús) o Paraldehíd (no comercialitzat) o Bromurs (no comercialitzat, una de les 1es substàncies que s’utilitzaren com a hipnòtics i sedants).
 Ansiolítics o Benzodiacepines (Diacepam) també són substàncies hipnòtic-sedants o Atípics noradrenèrgics (propranolol) mecanisme d’acció que implica a la noradrenalina, el propranolol s’utilitza per a tractar les fòbies socials, tenen un efecte principal sobre l’ansietat perifèrica, tremolor de mans, suor, taxa cardíaca, etc.
o Atípcs serotoninèrgics (Buspirona) substàncies que tenen efectes ansiolítics a través de la serotonina, neurotransmissor implicat en els processos ansiosos.
Algunes substàncies com el Prozac són els millors ansiolítics al mercat però es classifiquen com a depressius.
ANTIPSICÒTICS.
 Típics o de 1a generació. 1 mecanisme d’acció o Clorpromacina.
o Clotiapina o Flufenacina o Haloperidol o Levomepromacina es comporta com els de 2a generació o Perfenacina o Sulpirida o Zuclopentixol 4  Atípics.
o 2a generació. 2 mecanismes d’acció DHT2  Clozapina (antipsicòtic classificat de 2a generació pel mecanisme d’acció, però és dels anys 60, té eficàcia sobre la psicosis resistent (retractàries) a tractament amb antipsicòtics, pot ser mortal per això va estar retirada del mercat - modifica els globus blancs fent que es quedi sense defenses- (si s’estudia i es veu que no es modifiquen els leucòcits es pot seguir el tractament, si sí es modifiquen cal finalitzar amb el tractament).
 Olanzapina  Paliperidona metabòlit actiu de la Prosperidona, té l’avantatge que no té procés metabòlic, té millor perfil hepàtic o  Quetiapina  Risperidona  Ziprasidona 3a generació.
 Aripiprazol (mecanisme d’acció lleugerament diferent) únic representant dels antipsicòtics de 3a generació.
ANTIDEPRESSIUS.
 Tricíclics (Imipramina) per estructura química, comportament semblant als tetracíclics. Més eficaços però amb molts secundarismes, dins TD greus  Tetracíclics (Maprotilina) per estructura química, comportament semblant als tricíclics.
 IMAO (Tranilcipromina) depressors de la amino oxidasa i degradador d’adrenalina, noradrenalin , serotonina...irreversibles  ISRS (Fluoxetina) inhibidor selectiu de la recaptació de la serotonina Prozac, per la qual cosa permet que hi hagi més serotonina a l’espai presinàptic → indicació ansiolítica TA. funcionen en la clínica com els tricíclics. TD major, T adaptatiu amb simptomatologia D i A, T.
1  IRN (Reboxetina) inhibidor de la recaptació de noradrenalina. efecte selectiu sobre el trastorns afectius. Es comercialitza com a psicoestimulant pel TDAH Tomoxetina  Duals. inhibeixen la recaptació de 2 sistemes de neurotransmissió o ISN (Venlafaxina) serotonina i noradrenalina. TDgreus o IRND (Bupropion) noradrenalina i dopamina. classificat com a AD però durant molt temps al nostre país no tenia la indicació, s’utilitzava per deixar de fumar, però cursa amb simptomatologia ansiosa-depressiva  Altres o NASSA (Mirtazapina) antagonistes de la noradrenalina i serotonina, són alliberadors d’ambdós neurotransmissors. mecanisme d’acció dif. dels vist fins ara. TDmoderat + combinació perquè tenen mec. d’acció d’altres, s’utilitzen en cotractament, per potenciar l’efecte antidepressiu.
o ASIR (Trazodona) AD antagonistes de la serotonina inhibidors de la recaptació de serotonina, per tant, acció serotoninèrgica. AD amb propietats mitges, moderades a baixes, que s’utilitza per ser una substàncies amb fortes efectes sedants i s’utilitza en situacions que pot haver baixada d’estat d’ànim i  Cronobiològic (Agomelatina) antidepressiu cronobiològic, regula molt bé la variació de la simptomatologia depressiva durant el cicle circadià (estacions de l’any, moment del dia) agonista de la melatonina (aspectes d’afectivitat que apareixen al fosquet). antidepressiu comercialitzat REGULADORS DE L’ESTAT D’ÀNIM.
 Sals de liti. substància àmpliament prescrita però amb molts controls i amb molts efectes secundaris. fàrmac d’elecció per a la mania aguda. contraindicació: problemes de ronyó, TB o poca consciència de malaltia  Anticonvulsionants clàssics. disminueixen les convulsions. bon funcionament per regular l’estat d’ànim però amb efectes secundaries.
o Carbamacepina.
o Valproato (Valtropina) i derivats 24  Nous antiepilèptics. substàncies amb menys efectes 2is i efectivitat per a mantenir estable l’ànim o Gabapentina o Lamotropina o Oxcarbarmacepina o Topiramato SUBSTÀNCAS D’ABÚS I DEPENDÈNCIA.
 Psicoestimulants (activen SNC) o Cocaïna o Amfetamines (psicofàrmac) o Metilfenidat (psicofàrmac) per TDAH o Nicotina (psicofàrmac) estimulant del SNC o Metilxantines (psicofàrmac) conformen part de complexes farmacològics amb propietats psicoestimulants   Depressors (inhibeixen SNC) deprimeixen la respiració, COMA o Alcohol o Opiacis farmacològicament parlant els més forts o Substàncies volàtils (coles, pintures) Psicodislètics (Alteren) distorsionen percepció o Al·lucinògens. tolerància completa, fins que no desapareixla tolerància no hi ha efecte. poca capacitat addictiva. L’entorn canvia.
o Drogues de síntesis *perfil estimulant, entactògen. Algun grup de substàncies que tenen aquestes pripietats que produeixen distorsió de l apercepció social, síntesisi de tipus amfetamínic (derivats d’amfetamines) que produeixen l’efecte de distorsió de relacions socials (entactògen). efecte principal psicoestimulant o Cannabinoides perfil depressor. poden classificar-se com a depressors per les caract.
farmacològiques, però també produeixen distorsions de la percepció (espai i temps) al·lucinacions visuals i auditives rarament a dosis habituals.
25 o Fenciclidina (PCP) anestèsic amb propietats al·lucinògenes NOÒTROPS I ACTIVADORS COGNITIUS. incideixen sobre aprenentatge i memòria  Nosòtrops smart drugs, no reverteixen dèficits d’ap i mem però si faciliten els processos intel·lectuals. davant un problema cognitiu no serveixen. retiren radicals lliures (retiren substàncies tòxiques) no tenen efecte secundaris ni tòxics. substàncies antioxidants i promouen el funcionament del cervell.
 o Piracetam o Piritioxina derivat vitamina B6 o Melatonina mecanisme específic o Vit C i E Vasodilatadors afavoreix elglux sanguini cerebral o  Antagonites canals de calci o  Nimodipino glutamatèrgics o  Codergocrina Memantina quan s’estan dan procolinèrgics el pronòstic és millor.
procolinèrgics utilitzats en les demències (Alzheimer) el dèficit progressa però s’alenteix quan ja no hi ha acetilcolina al cervell ja no actuen el fàrmacs o Donepezilo o Galantamina o Rivastigmina 26 1.4. Farmacologia de la sinapsis Sinapsi electroquímica. Quan es despolaritza la membrana neuronal s’afavoreix el PA (canvi polaritat), a mesura que hi ha un det. voltatge entren càrregues a la neurona, es promou el PA i det. càrregues → l’emmagatzematge de NT a les vesícules sinàptiques es produeix exocitosi i el NT surt a l’espai sinàptic. A la neurona postsinàptica és rebuda per un receptor.
Sempre que es parla de funiconalitat d’un NT parlem de resposta postsinàptica -funció-, sobre el receptors presinàptics -regulen -la síntesis, alliberació del NT, de forma inhibitòria (botons terminals).
Quan s’uneix a un receptor, la conseqüència química és l’apertura de canals iònics i entraran en la neurona det.
tipus d’ions (+ o -) PEPS o PIPS.
Químicament els fàrmacs actua sobre els receptors dels neurotransmissors:  Síntesis. Els NT es sintetitzen a partir de substàncies, les que ho permeten són els enzims, proteïnes catabòliques (afavoreixen síntesi o degradació) els enzims de síntesis. actuen bidireccionalment, llavors sempre s’ha de veure quin és el mecanisme d’acció per saber que passarà amb el NT. Si el fàrmac augmenta l’activitat de l’enzim de síntesis tindrem més NT. si s’inhibeix, n’hi haurà menys NT.
 Magatzem. fer que el NT s’emmagatzemi en les vesícules o no. La reserpina buida la dopamina adrenalina i noradrenalina de les vesícules sinàptiques.
 Alliberació electroquímica. fusió vesícules sinàptiques i per transp, la neurona al botó sinàptic trobem transp, proteïnes que actuen sobre el NT l’alliberen o recapten.
Resposta pre i postsinàptica / la majoria de fàrmacs actuen postsinàpticament.
 Recaptació la proteïna transportadora pot alliberar o recaptar  Degradació 27 Receptors.
Classe I. Ionotròpics (ex. Nicotínic colinèrgic, GABA). Estan associats a canals iònics i són de resposta ràpida.
Classe II.
Metabotròpics (ex.
D1-D5 dopaminèrgics).
Associats a processos metabòlics i de resposta lenta(atès que hi ha intermediaris). Les accions són a mig termini (síntesi i alliberació) i accions a llarg termini (regulació gènica).
Els receptors presinàptics influeixen en la síntesi i alliberació dels neurotransmissors (major o menor). L’efecte al final depèn d’allò que succeeix pre i postsinàpticament.
Els receptors postsinàptics donen una resposta postsinàptica: excitatòria o inhibitòria.
Els receptors poden ser: Agonista: s’incrementa la neurotransmisió Químic vs funcional Antagonista: disminueix neurotransmisió Competitiu vs no competitiu Agonista invers: complet vs parcial 28 L’agonista químic (complet) és una substància que mostra idèntica activitat sobre el receptor que el neurotransmissor.
L’antagonista químic (complet) és una substància que bloqueja l’acció d’un NT sobre el R. No té activitat sobre l’element que bloqueja. Té l’acció sobre el R.
Agonista químic post: augment de l’activació locomotora.
Agonista químic pre: disminueix l’activació locomotora (avisa d’un excés de NT, per tant, es deixa d’alliberar tant o de fabricar). Una altra forma de fer-ho és, en lloc d’enviar un agonista pre, un antagonista post. Funcionalment és el mateix (redueixen la neurotransmisió).
Antagonista químic post: disminueix l’activació locomotora (bloqueja la transmissió post, i per tant, disminueix l’efecte del NT)).
Antagonista químic pre: augmenta l’activació locomotora (perquè bloqueja els “sensors” que avisen que hi ha molt NT alliberat i, per tant, la pre segueix fabricant i alliberant, per la qual cosa arriba més NT a la post.
Agonista funcional. Mateix efecte que el NT sobre una funció determina. Pot actuar en llocs diferents (ex. antagonista presinàptic – agonista postsinàptic).
Antagonista funcional. Efecte oposat al NT sobre una funció determinada, pot actuar en llocs diferents (ex. agonista presinàptic – antagonista postsinàptic) 29 L’agosnime i l’antagonisme funcionals parlen sobre l’efecte que produexien sobre una funció determinada (incrementar-la o disminuir-la).
Antagonista competitiu: bloqueja l’acció d’un NT en el mateix lloc del R on aquest actua (s’uneix al mateix lloc que el NT, té una capacitat de bloqueig major, més potent).
Antagonista no competitiu: bloqueja l’acció d’un NT en un lloc diferent del R en què s’actua (capacitat de bloqueig menor, menys potència) Només parlem d’antagonista i no d’agonista perquè l’agonista té el mateix efecte que el NT, no competeix. En canvi, l’antagonista pot competir atès que sí que hi ha diferència si ho fa.
L’agonista parcial el fàrmac pot fer d’agonista o d’antagonista, és a dir, adaptar-se a les característiques de la transmissió, en funció de la quantitat de NT, però amb efectes menors. És més flexible, pot adaptar-se a les circumstàncies però amb menys potència. Si volen un agonismo serà més potets si utilitzem un agonista complet i, amb l’antagonisme igual.
Per que es pugui adaptar a les necessitats de la transmissió, ha de ser capaç d’unir-se en ambdós llocs (receptors pre i post).
Funcionalment ha de ser coherent, si ha d’actuar com a agonista, el paper que faci als R pre i post ha d’estar coordinat (és a dir, tindrà que fer funció d’agonista químic i antagonista químic on correspongui).
30 Agonista invers: substància que realitza sobre el R l’acció contrària a la del NT. També poden existir agonistes inversos parcials.
Per a una transmissió adequada, una de les variables a tenir en compte és la quantitat de NT, però també hi ha altres dos variables que són importants: la sensibilitat dels R i les quantitat de R. Es tracta d’una regulació dels 3 elements. Quan s’administra un fàrmac s’alteren aquests 3 valors.
En la regulació dels receptors:  Subsensibilitat o dessensibilització: disminució de l’afinitat per augment de transmissió o presència continuada d’un agonista.
 Supersensiblitat o hipersensibilització: increment de l’afinitat per disminució de la transmissió o presència continuada d’un antagonista.
 Perfil a la baixa. Disminució del nombre de receptors per augment de transmissió o presència continuada d’un agonista.
 Perfil a l’alça. Increment del nombre de receptors per disminució de la transmissió o presència continuada d’un antagonista.
La transmissió hipofuncional: consisteix en poc NT. Implica al mateix temps tenir uns R molt sensibles (la neurona s’adapta) i molts. La presència continuada d’un agonista funcional que incrementi la transmissió, aconsegueix un perfil a la baixa (quantitat de R baixa i baixa sensibilitat d’aquests, atès que augmentem la potència de la neurotransmissió. Perfil a la baixa La transmisió hiperfuncional: massa NT. Implica al mateix temps tenir uns R poc sensibles i en poca quantitat. Amb la presència d’un antagonista funcional que redueix la transmissió i l’efecte del NT, augmenta la quantitat de R i la sensibilitat també. Perfil a l’alça 31 Síntesis i Degradació: Acetilcolina (ACh).
Colina (lípid que s’ingereix en dieta) + Acetil-CoA (sorgeix de la respiració cel·lular) La Colina acetiltransferasa és una proteïna (enzim) de síntesi de l’ACh.
L’ACh té dos enzims degradadors (separen els elements): Acetilcolinesterasa és extraneuronal (AChE) i Butirilcolinesterasa.
Els fàrmacs per al tractament de la malaltia d’Alzheimer actuen sobre aquests enzims degradadors. La finalitat del fàrmac és inhibir l’enzim Acetilcolinesterasa (AChE) atès que degrada l’ACh.
El sistema colinèrgic, els cossos de les neurones es troben en àrees mesencefàliques o cervell posterior i van a parar a àrees de cervell anterior, neurones de projecció. D’aquests nuclis, l’important és el Nucli Basal de Meynert, atès que són les neurones degradades en la malaltia d’Alzheimer, i els malalts d’Alzheimer tenen menys neurones en aquesta zona del cervell. Aquest nucli va al neocòrtex (àrees hipocampals…) Els receptors són el nicotínic I (ionotròpic) i el muscarínic M (metabotròpic) L’Acetilcolina actua sobre el sistema autònom parasimpàtic, atès que és acetilcolínic.
Síntesi i degradació: Catecolamines.
Hi han 3 principals catecolamines com a NT la dopamina, l’adrenalina i la noradrenalina.
La primera d’elles (dopamina) s’origina la tirosina, sobre la qual actua la Tirosinahidroxilasa (TH) i es crea la L32 Dihidroxifenilalanina, sobre la qual actua la Dopadecarboxilasa i sorgeix la Dopamina (DA), sobre la qual actua la Dopamin-β-hidroxilasa i es crea la Noradrenalina (NA), finalment, actua la Fentolamin-N-metiltransferasa i sorgeix l’Adrenalina (A).
Els enzims degradadors són: la Monoaminoxidasa (MAOA, MAOB) [substàncies com els antidepressius hi actuen, té 2 isoformes per polimorfisme genètic] i la Catecol-O-metiltransferasa (COMT).
El sistema dopaminèrgic està constituït per les àres mesensefàliques, l’àrea tegmental ventral -àrees mesocorticals i mesolímbiques [meso accumbens és una de les vies dopaminèrgiques implicades en la conducta addictiva]- i la substància nigra -nigroestriada i túberoinfundibular [en els antipsicòtics, es processen secundarismes]-.
Els receptors són el D1, D2, D3, D4 i D5 (M) són receptors metabotròpics, lligats a processos de segons missatgers. Cada receptor Té diverses formes amb activitats diferencials.
El sistema noradrenèric s’origina al locus coerulus (cervell mig-posterior) i àrea tegmental ventral, té vies descendents cap a la medul·la i cerebel com vies ascendents. Ens interessen ambdues. Quan parlem de psicofàrmacs veurem fàrmacs que actuen en SN que actuen en àrees corticals. Es projecten cap a l’amígdala, hipotàlem, tàlem, hipocamp i còrtex.
Els receptors són: Beta 1, 2, 3 (M) i Alfa 1, 2 -presinàptic, inhibeix la sínt i allib de noradrenalina- (M) Sistema nerviós autònom simpàtic Síntesi i degradació: Serotonina (5-HT).
Es sintetitza pel Triptòfan, la triptófanohidroxilasa (TH) donarà 5Hidroxitriptòfan que amb la 5-HT descarbxilasa donarà lloc a la Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) Els enzims degradadors són: 33 Els sistema serotoninèrgic, conté el nuclis de Rafe distribuïts per cervell mig i posterior, vies ascendents i descendents. Amígdala, hipotàlem, tàlem, ganglis basals, hipocamp i còrtex. Per tant, solapament en les àrees de projecció.
La Serotonina és la més emocional de les catecolamines, per tant, en trastorns de l’estat d’ànim serà la més implicada.
Els receptors són ionotròpic 5-HT3 i metabotròpics 5-HT1-5-HT7 Amb subtipus de receptors 5HT1A, 5HT1B…..
Síntesi i degradació de la melatonina (ML).
Es sintetitza a partir de la Serotonina (5-HT), que pel NAT es converteix en N-acetilsertonina i en Melototnina (ML 5-metoxi-N- acetiltriptamina) per la Hidroxindol-O-metil transferasa L’enzim de degradació és la 2,3-dioxigensa (en cervell i pineal) Síntesi i degradació de la Histamina (H).
La Histidina s’ingereix per dieta que sintetitza Histamina (H) amb la Histidinadescarboxilasa.
Té una funció vegetativa Els enzims degradadors són: Histamina-N-metiltrasferasa i Diaminooxidasa (DAO).
Els 2 principals de NT que són aminoàcids: Síntesi i degradació de l’Àcid gamma-amino-butíric (GABA).
Àcid gamma-amino-butíric principal sistema inhibitori de transmissió cerebral que es sintetitza a partir del Glutamat, per l’acció de l’àcid glutàmic descarboxilasa (AGD).
L’enzim degradador és Gaba-transaminasa (GABA-T).
34 Té dos tipus de receptors: GABAA ionotròpic -les substàncies que tenen acció gabaèrgica actuen sobre aquest, com ansiolítics, sedants i hipnòtics, agonistes funcionals del GABA- i GABAB metabotròpic Els sistema gabaèrgic actua com a inhibitori d’aferències i eferències entre l’escorça i el sistema subcortical.
Síntesi i degradació de Glutamat (Glu).
Principal sistema de transmissió d’excitació del SNC, s’origina mitjançant dieta (glucosa i altres nutrients) i mitjançant el metabolisme intermig (cicle de Krebs) es dóna l’àcid glutàmic o glutamat (Glu).
Els enzims degradadors són l’Àcid glutàmic descarboxilasa i la Transaminasa.
Sistema de neurotransmissió que es troba a moltes hipòtesis biològiques sobre els trastorns mentals, però no ho veurem, atès que no hi ha fàrmacs que el regulin.
El Glutamat pot estar acumulat en glia mitjançant la forma de Glutamina per l’efecte de la transaminasa, la glutamina es troba com a magatzem als astròcits i pot tornar a ser Glutamat per la glutaminasa.
Forma part de múltiples aferències i eferències, interneurones amb efectes excitatoris a nivell d’escorça i estructures subcorticals.
Té receptors metabotròpics, mGlu1-8 i AMPA, Kainato i NMDA -on actua la memantina- tenen formes metabotròpics i ionotròpicques.
El receptors NMDA metabotròpic és permeable al Ca+2, implicat en processos fisiològics de la neurona, quan existeix molt glutamat i aquests activa Rs NMDA es produeix l’excitoxicitat, per entrada massiva de Ca+2 a les neurones, provoca que la neurona es mori, aquest procés depèn d’òxid nítric (NO) el que fa és promoure més l’alliberació de glutamat, per tant, afavoreix la neurodegeneració. La hipòtesis biològica de l’ús de la memantina, antagonista -bloqueja canal- del R. Per tant afavoreix que no hi hagi tanta neurodegeneració.
El Mg+ és un antagonista del Glutamat.
35 L’òxid nítric (NO).
És una molècula inorgànica, de petita grandària, capaç d’atravessar membranes biològiques/neuronals, de vida mitja ultracurta (5-15’’) que es difon àmpliament (50-100mm) en l’espai neuronal i que és d’alta reactivitat.
S’allibera i actua en la neurona que actua Glutamat de forma que s’alliberi més glutamat, és una acció retrògrada, promou la neurodegeneració.
És missatger químic/biològic dels sistemes: cardiovascular, immunològics i nerviós.
Vascular perifèric i central. Juntament amb l’ACh i les cèl·lules endotelials actua com a factor - relaxant depenent d’endoteli. Factor vasodilatador (inestable, vida extremadament curta i inhibició amb hemoglobina).
- Immunològic. Excreció elevada i activitat inhibida dels nitrats.
- Nerviós.
Com a potenciador terapèutic, actua com a inhibidor: antidepressiu, ansiolític, antipsicòtic, addicions, qualitat de vigília i son (efecte hipnòtic i antiepilèptic) i sobre la neurodegeneració.
És objecte d’investigació atès que es pot modular la seva síntesi i degradació, però l’acció si que es difícil de modular.
2.5. Metodologia d’investigació en psicofarmacologia. Tipus de disseny experimental.
Tipus d’investigació i finalitats.
Hi han dos grans àmbits d’investigació, la preclínica i la clínica.
A nivell Preclínic hi han 2 tipus:  disseny de substàncies. estudi de nous composts (naturals i sintètics, anàlegs estructurals i dissenyats específicament)  models animals de psicopatologia. previsió de resposta clínica complexa i generalment no extrapolable. ex. penicilina. Solen tenir validesa preclínica. No hi ha cap fàrmac comercialitzat que no hagi passat per aquestes investigacions.
En Clínica es fan fases d’estudi clínic i s’agrupen en assaigs clínics.
L’evolució de la investigació en psicofarmacologia i farmacologia en general, hi ha el disseny i prototip i descobriment de la molècula, es passa a la investigació preclínica amb animals de laboratori, 36 s’investiga clínicament en humans mitjançant les fases d’estudi clínic (a partir de la 3a es pot obtenir la comercialització del producte, la darrera fase sempre és postcomercialització), es segueix un registre, s’anomena farmacovigilància.
Per la fitoteràpia, també segueix un procés semblant, parlem de productes que són substàncies químiques, és un procés abreviat d’estudi per a obtenir autorització de comercialització.
El concepte d’investigació traslacional significa traslladar coneixements i tecnologia (diagnostica i terapèutica) des de les ciències bàsiques a les intervencions terapèutiques preventives i eficaces (brench to bedside). S’apliquen les conclusions de la investigació bàsica en subjectes humans directament. La tendència és aquesta per a evitar qüestions de tipus ètic.
De la i. bàsica es passa a la i. aplicada i si es donen les Hip. clíniques es passa a la pràctica clínica.
En investigació Preclínica 1 de cada 10000 substàncies estudiades es comercialitzen en clínica i el temps d’estudi és d’entre 5 i 15 anys.
L’objectiu és trobar substàncies:  de gran afinitat per a determinats R  cinètica adequada  T1/2 suficient per a l’efecte desitjat i no excessiva per a evitar l’acumulació.
 bona tolerabilitat (efectes indesitjables no greus)  estabilitat (actives per via oral) En clínica, tot assaig clínic avalua l’eficàcia (...) ha de seguir una regulació legal sobre com s’ha de fer, ha de tenir un protocol acceptat per un comitè ètic. Sempre han d’aparèixer:  nombre de subjectes  procediment  criteris d’inclusió i exclusió  tipus de medicació i dosis  programació de proves  duració El consentiment informat és obligatori en tots els asos, informant-se al subjecte sobre:  hipòtesi de la investigació (per què)  beneficis esperats  objectius  tractaments alternatius  substància (dosis i temps)  dret a abandonar l’assaig en qualsevol  riscos moment 37 Les fases d’estudi clínic són: Fase I Fase II 38 Fase III, si els resultats són adequats es rep l’autorització comercial.
Fase IV post-comercialització, farmacovigilància.
La tendència dels laboratoris és unificar els estudis amb el mateix disseny. El tractament amb efectivitat a Europa, amb placebo a Amèrica. Per tant, hi han diferències entre les fases I, II i III.
Estudi clínic Europeu.
Fase I. 1a administració d’un nou fàrmac en subjectes humans, grup molt reduït, voluntaris sans. L’objectiu és la seguretat i tolerabilitat -efectes adversos- de la substància i tractament. Es realitzen registres basals i amb fàrmacs neurofuncionals/rendiment/subjectius. corbes-dosi resposta Fase II. l’ad. a persones patologia per allò pretès que serveixi el fàrmac, grup reduït seleccionat (estables dins la cond. psicopatològica). L’objectiu és valorar l’eficàcia preliminar, seguretat i tolerabilitat de la subs. i tractament (costs-beneficis), marge posològic (corbes dosis-resposta).
Fase III. (18-65a) Assaig clínic controlat. estudi de noves substancies o tractament amb un grup més ampli de subjectes (1000-4000) seleccionats (per condicions psicopatològiques, no poblacions especials). Els objectius són confirmació de l’eficàcia, monitorització dels efectes secundaris, comparació amb altres tractaments (placebo o ja comercialitzat), i recollida d’inf. de seguretat. La finalitat és obtenir l’aprovació de les autoritats sanitàries (registre i comercialització).
Fase IV. Sempre en subs.comercialitzades o tractaments establerts. Es treballen amb grups amplis i entren poblacions especials, es treballa amb grups clínics (heterogeneïtat). Hi ha dos objectius principals: eficàcia i seguretat a llarg termini (efectes adversos poc freqüents: farmacovigilància) i noves indicacions terapèutiques (utilitat per a altres poblacions amb diferents patologia).
FDA, EEUU Allò que canvi bàsicament és la N, el nombre de subjectes a cada fase.
Fase I (20-80) seguretat i secundarismes Fase II (100-300) eficàcia i seguretat Fase III (1000-3000) confirmar eficàcia, 2ismes, comparar efecte del nou tract. amb fàrmacs ja establerts o placebo Fase IV () fàrmacs ja comercialitzats per a estudiar riscos, beneficis i usos òptims 24 25 ...