TEMA 4.1. Metabolismo de los glúcidos (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Bioseñalización y metabolismo
Año del apunte 2014
Páginas 18
Fecha de subida 17/11/2014
Descargas 25
Subido por

Descripción

Apuntes realizadas con el soporte de clase y con las explicaciones del docente.

Vista previa del texto

BIOSENYALITZACIÓ I METABOLISME Tania Mesa González 2º CURS BIOLOGIA UAB REGULACIÓ DE LA GLUCÒLISI I LA GLUCONEOGÈNESI Són vies que es troben regulades. Els mateixos activadors d’una via, inhibeixen l’altre.
Per tant estableixen una regulació del flux a través d’una ruta amb múltiples passos comuns.
La regulació es recíproca i coordinada.
Tenen tres passos irreversibles = limitants.
REGULACIÓ METABÒLICA: Els enzims es poden associar amb una proteïna reguladora, poden ser segrestats per compartimentització. L’acció enzimàtica esta controlada per reguladors al·lostèrics o per modificació covalent (principalment per la fosforilació).
Enzims que catalitzen els passos irreversibles a la glucòlisi:  Hexoquinasa  Fosfofructoquinasa  Piruvat quinasa 1. Regulació del flux a través d’una ruta amb múltiples passos: 2. Regulació dels enzims claus: a) Hexoquinasa i glucoquinasa, són isoenzims amb propietats diferents:  Glucosa + ATP  Glucosa-6-P + ADP Hexoquinasa: - Present a múscul - Km baixa per glucosa (~0.1 mM) - Inhibida al·lostèricament per glucosa 6P  Glucosa ⇒ energia  Glucoquinasa - Present a fetge - Km alta per glucosa (~10 mM) - NO inhibida per glucosa 6P - Inhibida per Fructosa 6P (translocació a nucli)  Glucosa ⇒ producció i distribució b) Fosfofructoquinasa 1: - Fructosa-6-P + ATP  Fructosa 1,6-bisP + ADP  Etapa limitant de la glucòlisi i la gluconeogènesi  Inhibida al·lostèricament per ATP i citrat  perquè hi ha molta energia.
 Activada per AMP i ADP (ATP + AMP  Enzim bifuncional (PKF2-FBPasa2), que té un domini quinasa i un domini fosfatasa.
 La fosforilació d’una Ser fa que l’enzim bifuncional tingui activitat FBPasa2-activa i PKF2 inactiva.
2 ADP)  Adrenalina augmenta [glucagó] i disminueix [insulina].
 A múscul, estimula glucòlisi.
 Efecte del glucagó: c) Piruvat quinasa: - Fosfoenolpiruvat + ADP  Piruvat + ADP  Activada al·lostèricament per fructosa 1,6-bisfosfat  Inhibida al·lostèricament per ATP  Inhibida al·lostèricament per Acetil-CoA i àcids grassos de cadena llarga  Regulació covalent per fosforilació:  La forma M no es veu afectada per fosforilació.
METABOLÍSME DEL GLICÒGEN: En el fetge pot arribar a ser fins i tot un 10% del pes y en el teixit muscular un 1%. De totes formes hi ha més glicogen en múscul que en fetge.
La glucosa que necessiten per falta d’aliment granuls s’obté del fetge dels de glicogen que son transportats de la sang.
GLICOGEN:  El glicogen és la forma d’emmagatzematge de glucosa dels animals i molts microorganismes.
 Les principals reserves de glicogen es troben al múscul esquelètic i al fetge i permeten subministrar energia durant aprox. 24h.
 El glicogen és un polisacàrid format per unitats de glucosa unides per enllaços α (1 4) i ramificacions α (1  6).
 Els punts de ramificació es troben separats per com a mínim 8 unitats de glucosa.
 Cada molècula de glicogen tindrà un extrem reductor i molts extrems no reductors.
 Diferenciem els extrems dels monosacàrids per la seva reactivitat. L’extrem reductor és aquell que té un potencial grup aldehid lliure.
GLICOGENÒLISI: DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN  Intervenen dos enzims: a) Glicogen eliminació fosforilasa: del s’encarrega residu terminal, de la per trencament de l’enllaç α-1-4.
b) Enzim desramificador: Té dos activitats: desramificadora o oligo α-1,6, glucanotranferasa, i de glucosidasa.
 Oligo tranferasa  Α-1,6-glucosidasa α-1,4,  Després de les diferents etapes de la glucogenòlisi el producte final en el fetge és la glucosa.
- La fosfoglucomutasa  permet la síntesi de glucosa-6P i és la connexió amb el metabolisme de la glucosa.
- La glucosa-6-fosfatasa  es troba en el fetge i contribueix a regular els nivells de glucosa a la sang.
 Activitat fosfoglucomutasa  La transformació de la glucosa-6P permetrà utilitzar la glucosa en altres vies metabòliques.
 Activitat de la glucosa 6-fosfatasa  Diferenciem el destí de la Glucosa 6P producte de la degradació del glicogen segons el teixit: - En el fetge, tenim l’activitat Glucosa 6 fosfatasa. El fetge regula els nivells de concentració de glucosa sanguínea i distribueix la glucosa als altres teixits.
- En el múscul no tenim activitat Glucosa 6 fosfatasa, la Glucosa 6P quedarà retinguda dins les cèl·lules. El glicogen muscular s’utilitzarà com a reserva energètica pel propi múscul, proporcionant energia per a la contracció muscular.
SÍNTESI DEL GLICÒGEN:  Té lloc principalment a fetge i múscul.
 No és directament la via inversa de la glicogenòlisi.
 Es dóna la polimerització a partir d’unitats de glucosa.
 La ramificació del glicogen facilita la seva solubilització.
 Els extrems no reductors són el substrat dels enzims de síntesi i degradació, incrementant la velocitat del procés.
 Cada partícula de glicogen té aprox. uns 55.000 residus de glucosa.
Biosíntesi del glicògen:  Hexoquinasa: Glucosa + ATP  glucosa-6P + ADP.
 Fosfoglucomutasa: Glucosa-6P  glucosa-1P.
 UDP-Glucosa pirofosforilasa: Glucosa-1P + UTP  UDP-glucosa+2Pi.
 Glicogen sintasa: UDP-glucosa + (glicohen)n  UDP + (glicogen)n+1.
Síntesi de sucres-nucleòtids:  Les unitats de glucosa que s’incorporen al polímer de glicogen s’han d’activar prèviament com a una forma activada de la glucosa (UDP-glucosa).
 L’activació dels sucres és irreversible i allibera pirofosfat.
 Nucleòtid sucre: activació del C anomèric de l’hexosa per la unió d’un nucleòtid amb un enllaç ester-fosfat.
 La síntesi de glicogen implicarà una despesa energètica.
Glicogen sintasa: Es un enzim clau en la síntesi del glicogen, regulat per efectors al.lostèrics i per fosforil.lació.
 UDP-glucosa s’incorpora a la cadena de glicogen en l’extrem no reductor.
 Enllaça el C1 d’una glucosa activada (UDP-glucosa) amb el C4 de la glucosa acceptora.
 La cadena de glicogen en creixement ha de tenir com a mínim 8 unitats de glucosa (la glucogenina fa d’encebador de la síntesi).
Enzim ramificador: Actua un cop s’ha activat el glucosil1,4  1,6 transferasa.
 L’enzim ramificador transfereix fragments lineals de 6-7 residus de glucosa, des de l’extrem no reductor a un grup OH en posició C6 de la mateixa branca.
 Es trenca un enllaç α 1,4 i es forma un nou enllaç α 1,6.
 Enzim ramificador augmenmta els extrems no reductors del glicogen, facilitant:  Solubilitat de la molècula  Accés de la glicogen fosforilasa i la glicogen sintasa Glicogenina: iniciació de la síntesi del glicogen  Per iniciar una cadena és necessària la presència de la proteïna glicogenina, que actua d’”encebador” i que alhora té una activitat intrínseca glucosiltransferasa.
 En la primera etapa s’uneix una molècula d’UDP-glucosa a la glicogenina, aquesta primera etapa la catalitza l’activitat glucosil transferasa de la pròpia glicogenina.
 S’allarga la cadena inicial amb 7 residus més. En cada etapa la glucosa s’incorpora com UDPglucosa.
 La glicogenina queda unida a l’extrem reductor durant tot el procés.
 A continuació es forma un complex amb la glicògen sintasa, enzim que continuarà el procés de síntesi.
REGULACIÓ COORDINADA EN LA SÍNTESI I DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN.
La figura indica una situació fisiològica en la que la glicogen fosforilasa està activada i la glicogen sintasa inhibida.
Regulació de la glicogen fosforilasa: És un enzim subjecte a diferents mecanismes de regulació:  Modificació covalent reversible  es converteix en la forma menys activa (glicogen fosforilasa b) per acció de a fosforilasa fosfatasa1 (PP1). Pot ser reconvertida en la forma α per fosforilació per l’enzim fosforilasa quinasa.
Aquests enzims estan subjectes a un control hormonal, i a part, la fosforilasa quinasa muscular també s’activa quan augmenta la concentració de calci , como a resposta a un estímul nerviós.
 Regulació al·lostèrica  Nivells alts d’AMP (indicant que s’està gastant ATP) activen a la glicogen fosforilasa, mentre que nivells alts d’ATP la inhibeixen.
La glucosa és un regulador al·lostèric important de la glicogen fosforilasa hepàtica:  Quan la [glucosa] en sang sigui elevada, que es tradueix en un augment de la [glucosa] al fetge, la glucosa s’uneix a la glicogen fosforilasa que passa a forma b i s’inhibeix la degradació del glicogen al fetge.
 Per tant la forma hepàtica de la glicogen fosforilasa actua com un sensor de glucosa.
Regulació de la glicògen fosforilasa per modificacions covalent i regulació al·lostèrica: La figura indica la resposta del múscul a la arribada d’adrenalina i la del fetge a la arribada de glucagó. Les dues respostes activen la degradació del glicogen, en el cas del múscul la adrenalina facilitarà aport de G1P que entrarà a la glicòlisi (prèvia transformació a G6P) el que donarà ATP per la contracció. En el cas del fetge, significarà la sortida de glucosa a la sang.
Com ja hem comentat abans, les glicogen fosforilases de fetge i múscul són dos isoenzims amb propietats reguladores diferenciades: la forma muscular respon també a [AMP] i a [Ca2+] i la forma hepàtica als nivells de glucosa.
 L’activació de la degradació del glicogen (i inhibició de la seva síntesi) en en fetge i múscul per acció del glucagó i l’adrenalina.
Regulació de la glicogen sintasa: Com la glicògen fosforilasa, també la glicògen sintasa pot existir en forma fosforilada, glicogen sintasa b (relativament inactiva), i defosforilada, glicogen sintasa a (activa). La glicogen sintasa pot ser fosforilada per moltes quinases, però la més important és la glicogen sintasa quinasa 3 (GSK3), que la fosforila si abans l’ha fosforilat la caseïna quinasa II (CKII).
La conversió de la glicogen sintasa b a la forma a, està activada per la PP1 que remou els grups fosforil. Aquesta defosforilació està afavorida per la glucosa-6-fosfat i per la glucosa.
La insulina promou el pas de glicogen sintasa b a glicogen sintasa a (activa) activant a PP1 i inactivant a GSK3.
 La insulina promou la forma a de la glicogen sintasa, per dos mecanismes: fosforilant GSK3 (amb el que té menys activitat, deixant de fosforilar a la glicogen sintasa forma a) i activant PP1 (una figura posterior ens mostrarà com).
 Per tant, la insulina promou la síntesi de glicogen.
 La insulina promou l’activació de la PP1 i la adrenalina i el glucagó la seva inhibició.
 La fosforilació de GM per adrenalina, té l’efecte final oposat (inhibició de la síntesi del glicogen.
REGULACIÓ DEL METABOLISME DE CARBOHIDRATS AL FETGE: a) Després d’un menjar ric en carbohidrats  Augment de [glucosa] en sang, secreció d’insulina pel pàncrees, en fetge inactivació de GSK3 i activació PP1, activació de la glicogen sintasa i inactivació de la glicogen fosforilasa, l’augment de [glucosa] per l’entrada a través de GLUT2 porta a l’entrada de hexoquinasa IV des de el nucli al citosol, amb el que la glucosa es fosforila estimulant-se la glicòlisis i la síntesi de glicogen. En aquestes condicions els hepatòcits empren l’excés de glucosa en sang en sintetitzar glicogen, fins el límit del 10% del pes del fetge.
b) Entre menjades o després d’un dejuni llarg  Es secreta glucagó, que activa la PKA, que fosforila la fosforilasa quinasa, que a la seva vegada fosforila la glicogen fosforilasa. També la PKA fosforila a la glicogen sintasa. L’efecte serà promoure la degradació del glicogen i inhibir la seva síntesi. Apart, també s’inhibeix la glicòlisis a través de la inhibició de PFK-1 i PK. L’efecte és promoure la degradació de glicogen, producció de G6P i hidròlisi d’aquest donant glucosa, que va a la sang. Aquesta alliberació de glucosa només es dona als teixits que expressen glucosa-6fosfatasa: fetge i ronyons, principalment.
Mentre que en el fetge, el senyal del glucagó i el de l’adrenalina es tradueixen en activació de la glicogenòlisis (degradació del glicogen) i en activació de la gluconeogènesis (síntesi de glucosa); en el múscul (sense receptors pel glucagó), la adrenalina estimula la activació de la glicogenòlisis i la activació de la glicòlisis.
Integració del metabolisme quan els nivells de glucosa en sang baixen:  El glucagó estimula la degradació del glicogen quan el nivell de glucosa en sang és baix.
 L’adrenalina promou la degradació del glicogen en múscul i fetge per a subministrar combustible per la contracció del múscul.
Cooperació entre glicòlisis i gluconeogènesis durant un esprint:  En el múscul esquelètic la glucosa es metabolitzarà cap a CO2 i H2O o més probablement (si és un esprint) a lactat.
 En el múscul cardíac el lactat es convertirà en piruvat que es pot emprar com combustible (juntament amb glucosa).
 La gluconeogènesi tindrà lloc al fetge per assegurar que arriba prou sang al múscul, al cor i altres teixits.
...