Metabolismo de lípidos (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Oviedo
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 05/09/2017
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Metabolismo de lípidos Digestión y absorción de lípidos de la dieta Propiedades Los lípidos son un grupo de biomoléculas formadas principalmente por C y H, creando una cadena alifática (apolar) y otros componentes como O, N, P y S que le dan un carácter polar. Son por tanto moléculas anfipáticas, tienen una parte polar y una parte apolar.
No forman polímeros, se asocian entre si mediante fuerzas no covalentes, puentes de hidrógeno, pero nunca formarán superestructuras.
Debido a estas cadenas alifáticas los lípidos están fuertemente reducidos, por lo que son un muy buen combustible, pueden oxidarse para ceder e- que pueden llegar a la CR.
Uno de sus problemas es el almacenaje, debido a esto, a pesar de su poder energético, no son la 1ª fuente de energía del organismo, a favor de los carbohidratos. Cuando estos se agotan, en unas 24h, es cuando se pasa a los lípidos.
Funciones - - Reserva energética: principalmente los triacilgliceroles. Su estructura permite un almacenamiento muy eficiente. Se almacena en la grasa blanca.
Producción de calor: o termogénesis, también realizada por tiracilgliceroles. Se realiza en la grasa parda, tejido muy vascularizado y con unas mitocondrias especiales que producen calor en lugar de ATP, tienen unas proteínas desacoplantes que utilizan el gradiente de protones para este fin. Es fundamental en animales que hibernan, ya que no generan calor por ejercicio y necesitan mantener una cierta temperatura.
Aislamiento térmico: también triglicéridos. Todos tenemos una capa lipídica subcutánea.
Constituyentes de las membranas: los glucolípidos, fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol… Son absolutamente fundamentales ya que permiten aislar el interior celular del medio externo.
Otros: hormonas, vitaminas, pigmentos, detergentes, mensajeros… Lípidos de la dieta Con la dieta incorporamos entre un 20-40% de lípidos, de los cuales el 90% son triacilgliceroles (TAG) y el 10% restante fosfolípidos (PL), colesterlol (CL), esteres de colesterol (EC) ... Al menos un 1% del consumo total deben ser ácidos grasos esenciales, el linoleico (6) y el linolénico (3). No podemos sintetizar estos dos dado que no tenemos desaturasas para más allá del C9 de la cadena alifática.
Dependiendo de la procedencia los AG pueden ser mayoritariamente saturados o insaturados. Las grasas animales suelen contener más de lo primero (mantecaza) y las vegetales de lo segundo (aceites).
Las grasas trans, que tienen el doble enlace en esta conformación, no se encuentran naturalmente en ningún organismo, por lo que pueden alterar la estructura de las membranas o tener otras consecuencias. Se obtienen de forma artificial en procesos industriales al someter lípidos a temperaturas muy elevadas.
Digestión de lípidos Se produce en tres fases: 1º- En el estómago: actúa la lipasa lingual, que funciona mejor en el pH alto del estómago. No hace mucho, solo hidroliza un 10% de los TAG: 2º- En el lumen del intestino: las grasas se emulsionan por la secreción de sales biliares, moléculas también anfipáticas, y se forman micelas mixtas, en las que tenemos TAG en el interior y componentes proteicos en el exterior, que facilitan el acceso de las lipasas a los TAG.
3º- Intestino: se secreta la lipasa pancreática para los TAG, fosfolipasa A2 para los fosfoglicéridos y colesterol esterasa para los ésteres de colesterol.
Enzimas - Lipasa lingual: su pH óptimo esta entre 2 y 4. Rompe un solo enlace ester, en un extermo.
triacilglicerol + H2O  1,2-diacilglicerol + ácido graso libre Lipasa pancreática: hidroliza don enlaces ester a la vez. Se activa con la colipasa.
Tracilglicerol + 2 H2O  2 monoacilglicerol + 2 ác. grasos libres Fosfolipasa A2: fosfoglicérido + H2O  (1-acil) lisofosfoglicérido + ác. graso libre Colesterol esterasa: ester de colesterol + H2O  colesterol + ác. graso Absorción y reesterificación En el lumen intestinal se encuentran todos los productos que acabamos de ver. Estos son absorbidos por los enterocitos y una vez dentro tenemos que reesterificarlos. Puede parecer un proceso un poco redundante, pero si no no seríamos capaces de absorberlos y además el proceso de reesterificación nos permite añadir AG de síntesis propia, creando lípidos que tal vez no seríamos capaces de absorber sin más. El proceso de absorción esta también facilitado por las sales biliares.
La reesterificación supone un gasto de energía, hay que activar los AG, lo que se realiza añadiéndoles un acilCo-A mediante la acilCo-A sintetasa. La familia de enzimas que catalizan las reacciones de reesterificación son las acilCo-A transferasas.
- AcilCo-A sintetasa: AG + coenzima + ATP  AG activado + AMP + PPi Tras esto el pirofosfato se hidroliza con la pirofosfatasa.
AcilCo-A aciltransferasa: o Monoacilglicerol: 2-monoacilglicerol + AG activado  1,2-diacilglicerol o Diacilglicerol: 1,2-diacilglicerol + AG activado  triacilglicerol o 1-(acil)lisifosfoglicérido  fosfoglicérido o Colesterol  éster de colesterol Transporte de lípidos Estos medios de transporte, llamados tienen estructura de micela mixta, lo que permite aislar la parte hidrofóbica hacia el interior, quedando en el exterior la cabeza polar. Estas micelas con mixtas porque tienen lipoproteínas, llamadas apolipoproteinas, y son las que permiten la interacción de la micelas con las células a las que se dirigen.
También son capaces de activar enzimas, lo que supone la transformación de los lípidos que transporta.
Clases de transportadores - - Según densidad: de menos a más densos tenemos o Quilomicrones: las más grandes y menos densas, las de mayor contenido lipidico o VLDL: Very Low Density o IDL: Intermediate Density o LDL: Low Density o HDL: High Density Según función: o Transporte de lípidos de la dieta: los quilomicrones o Transporte de lípidos de síntesis endógena: VLDL, IDL, LDL o Transporte de colesterol inverso: para su eliminación, HDL Proteinas importantes - - Lipoproteína lipasa: se encuentra inactiva en las paredes sanguíneas y son activadas por las apolipoproteinas, en concreto por la apoC-II. Realiza hidrólisis de TAG completa, dejando 3 AG libres. El glicerol restante va al hígado para síntesis de nuevos TAG u obtención de energía. Los TAG en sangre son transportados por la albúmina a los tejidos periféricos.
Funcionan con quilomicrones, VLDL y IDL, los cuales iran perdiendo TAGs y aumentando en densidad, pasando a quilomicrones remanentes, IDL y LDL respectivamente.
Lecitina-colesterol aciltransferasa: (LCAT) es activada por la apolipoproteina apoA-I, exclusiva de las HDL. Este enzima esterifica colesterol. Fosfatidilcolina + colesterol  lisofosfatidilcolina + éster de colesterol.
- Proteinas tansportadoras de lípidos en el plasma o Albúmina: transporta AG libres en sangre.
o Prot. Transportadora de ésteres de colesterol: (PTEC) transporta ésteres de colesterol desde las HDL a las otras lipoproteínas. También puede llevar algún TAG.
o Prot. Transportadora de fosfolípidos Metabolismo de quilomicrones Se sintetizan en la mucosa intestinal a partir de los lípidos de la dieta. Estos QM nacientes están formados por un 98% de lípidos, de los cuales un 90% son TAG, y un 2% restante de proteínas, entre las que destacan apoB-48, que realiza el ensamblaje, apoC-II y apoE, encargada de llevar los QM al hígado. Se liberan de los enterocitos por exocitosis, pasan al linfa y finalmente a la sangre.
Una vez en sangre, gracias a apoC-II se activa la lipoproteína lipasa y se van hidrolizando TAG, los QM van cambiando de composición y pasan a ser QM remanentesN. También se cede colesterol a los HDL que se encuentran en sangre para que estos los transformen en ésteres de colesterol, y a cambio el QM recibe de estos ésteres.
Como conclusión del proceso, una vez pasados por la sangre los quilomicrones tienen –TAG y +EC, y de esta manera se incorporan al hígado gracias a la apoE.
Metabolismo de VLDL – IDL – LDL Los tres transportan lípidos de síntesis endógena.
- - VLDL: formados por 90% lípidos, de los cuales solo el 50% son TAG, y un 10% restante de apolipoproteínas, principalmente apoB-100, que permite la interacción con tejidos periféricos, apoC-II y apoE. Su maduración es similar a la de los quilomicrones, con apoC-II activa la lipoproteína lipasa, lo que hace que reduzca su cantidad de TAG, y también recibe EC del HDL. Pasan a ser IDL, con –TAG y +EC.
IDL: parte de ellas van directamente al hígado, el resto sigue transformándose, perdiendo más TAG y ganando más EC hasta pasar a considerarse LDL. Estas son incorporadas a tejidos periféricos y son la principal fuente de transporte de colesterol, lo que s conoce como “colesterol malo”.
Metabolismo del HDL Este se conoce como “colesterol bueno”, ya que se encarga de su eliminación. Se sintetiza en hígado e intestino, tiene muchísima más proporción de proteínas, hasta el 50%, entre las cuales están apo-1, que activa la lecitina-colesterol aciltransferasa, apoC-II y apoE. Es importante destacar que carecen apoB de ningún tipo, por lo que no pueden entregar colesterol a tejidos periféricos. Cuando son nacientes las HDL tienen en su mayoría fosfolípidos y prácticamente nada de colesterol ni EC, este lo van recogiendo de otras lipoproteínas y tejidos.
Mediante receptores SR-B1 recogen colesterol directamente de las células. El apoA-I también favorece la endocitosis para que el HDL se cargue aún más en el interior de las células. Los EC proceden de la activación de la LCAT por apoAI, parte de estos EC como ya hemos visto pasan a otras lipoproteínas y el resto vuelven al hígado para ser excretados por el tubo digestivo, con las sales biliares, o sirven para la síntesis de estas mismas.
Es por esto que se dice que las HDL realizan un transporte inverso del colesterol, porque lo llevan para ser excretado.
Utilización de combustibles lipídicos Movilización desde el tejido adiposo Los lípidos están almacenados en el t. adiposo en forma de gotas lipídicas y necesitan ser transportados a los tejidos donde se van a consumir. Estas gotas lipídicas tienen una estructura micelar mixta, tanto lípidos como proteínas. En su interior se encuentran los lípidos completamente hidrofóbicos como los TAG y los EC, y en la parte externa encontramos los anfipáticos. La proteína que más destaca es la perilipina.
La lipólisis implica la hidrólisis de los TAG en los adipocitos mediante 3 lipasas que actúan de forma consecutiva: - TAG-lipasa: degrada el triacilglicerol. Es sensible a hormonas, ella regula esta ruta. (Toda la regulación depende de hormonas, no hay indicadores de concentración de lípidos en sangre, como ocurria con la glucosa) DAG-lipasa: degrada diacilglicerol MAG-lipasa: degrada monoacilglicerol El resultado es glicerol que se dirigirá al hígado y 3 AG libres que irán a tejidos de gran demanda energética, transportados por la albúmina.
Los lípidos son las moléculas con mayor poder energético, en el cuerpo hay 100 veces más reserva de energía en lípidos que en glúcidos.
En condiciones de ayuno se libera glucagón y adrenalina, que activan los adipocitos para la movilización de lípidos. En condiciones normales no se movilizan los adipocitos, tienen que ser condiciones de estrés poco habituales. La regulación se produce por AMPc, que activa PKA, que fosforila la perilipiina, que cambia de conformación y permite al acceso de las lipasas a los TAG.
Uso en los tejidos Llevados por la albúmina, los AG pasan a la sangre y de allí al citosol de la célula que los necesite. Una vez dentro de esta, su proceso de oxidación se produce en la mitocondria, y se puede dividir en tres fases: 1.- Activación de los AG en el lado citosólico de la m.m. interna: mismo proceso ya visto, por unión de CoA, suponiendo un gasto de energía. Los AG atraviesan la m.m. externa sin ningún problema, pero si no son activados no pueden transportarse a la matriz.
2.- Transporte de los AG activados a la matriz mitocondrial: se realiza por intercambiadores acil-CoA/acilcarnitina. En la m.m. externa tenemos la acilcarnitina transferasa I que realiza acil-CoA + carnitina  acilcarnitina + CoA Con esta transformación el AG puede pasar la m.m. interna, y una vez en la matriz tenemos la acilcarnitina transferasa II que realiza la reacción inversa. Hemos conseguido, pasar el acil-CoA del citosol a la matriz por medio de un producto temporal, la acilcarnitina.
3.- -oxidación en la mitocondria: consta de 4 reacciones que se repiten cíclicamente y en cada ciclo recortan el ác.
graso en 2C. Se llama -oxidación porque se oxida el carbono  de la cadena (el 3º). El ciclo se repite hasta degradar la molécula completamente. (ojo, un AG con 16C llevará 7 ciclos degradarlo, no 8, y asi sucesivamente). Con este proceso se forma FADH2 y NADH, que se dirigirán hacia la CR. Estas 4 reacciones son: - Acil-CoA DH: produce, como su nombre indica, un oxidación. Transforma FA en FADH2. Como resultado de la oxidación se forma un doble enlace en el AG. Palmitil-CoA  trans-2-enoil-CoA Enoil-CoA hidratasa: deshace el doble enlace y genera un hidroxilo.
trans-2-enoil-CoAL--hidroxiacil- CoA -hidroxiacil-CoA DH: otra oxidación, en esta caso usa como cofactor NADH.
L--hidroxiacil- CoA  -cetoacil-CoA Tiolasa: cataliza la ruptura -cetoacil-CoA  mirisitil-CoA (14C) + acetil-CoA BALANCE TOTAL: 1 palmitil-CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7CoA-SH + 7H2O  8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+ El acetil-CoA obtenido entrará en el ciclo de Krebs para producir aun más NADH y FADH2, ATP y GTP.
Tras el ciclo de Krebs, de un palmitil habremos obtenido 31NADH + 15FADH2 + 8ATP. Todos los NADH y FADH2 pasarán a la CR para obtener aun más ATP, en total de obtendrán 108. Si descontamos los consumidoc con la activación del AG (2ATP, pasar de ATP a AMP cuenta como 2) obtendremos 106 ATP.
Regulación - - Cuando ya tenemos mucha energía, la usamos para sintetizar AGs en el citosol. Como residuo de esta síntesis se obtiene malonil-CoA. Este será el encargado de inihibir la acilcarnitina transferasa I, impidiendo que entren AG en la mitocondria. No tendría sentido degradar a la vez que se sintetiza.
Inhibición de -hidroxiacil-CoA DH por [NADH] Inhibición de tiolasa por [acetil-CoA] Metabolismo de cuerpos cetónicos: acetoacetato y -hidroxibutirato Se sintetizan durante el ayuno prolongado o ejercicio intenso, para proporcionar energía a los tejidos que no pueden realizar la -oxidación, como el cerebro (La acetona se forma a partir de acetoacetato pero no se usa como energía).
Tienen que ser sintetizados de forma específica en las mitocondrias del hígado. Su sustrato es el acetil-CoA, el mismo que acabamos de obtener por la oxidación de los AG. Este acetil-CoA se está acumulando por la oxidación y porque el OAA, en situaciones de ayuno, está ocupado sintetizando glucosa. Por tanto el acetil-CoA se desvía para esta ruta.
(esquema de las reacciones) El acetoacetato y -hidroxibutirato son entonces difundidos por sangre y llegan a los tejidos que los necesitan. Estos tejidos tienen -cetoacil-CoA transferasa (el hígado no la tiene), con la cual obtendrán 2 acetil-CoA.
La cetoacidosis es la concentración de cuerpos cetónicos demasiado alta en sangre. Es malo ya que acidifican la sangre, y puede provocar el coma o la muerte. (Problema común en la diabetes) Síntesis y almacenamiento de combustibles lipídicos Síntesis de AG Tiene lugar en 3 tejidos: hígado, t. adiposo y glándula mamaria. Todas las actividades enzimáticas están dentro de un complejo proteico, el complejo de la ácido graso sintasa. La síntesis se produce en el citosol, compartimento distinto de la oxidación ya que el producto de uno es el sustrato de otro. Requiere de acetil-CoA, NADPH y ATP. Solo se lleva a cabo cuando las condiciones son favorables energéticamente. Diferenciamos 3 etapas: - - 1. Transporte de acetil-CoA: la glucosa es su principal fuente,cuando hay suficiente energía. Se transporta por un intermediario, el citrato, fuera de la miticondria, a través de la lanzadera citrato/piruvato. El citrato se forma en la primera reacción del ciclo de Krebs, con la citrato sintasa, pero en vez de continuar el ciclo sale de la mitocondria y allí se vuelve a formar acetil-CoA mediante la citrato liasa y suponiendo un gasto de ATP.
En esta lanzadera para que salga el citrato, a cambio tiene que entrar piruvato. Esto se hace con el OAA que sobra tras liberar el acetil-CoA, que se transforma en malato mediante la malato DH y de este piruvato con el enzima málico (descarboxilacion). El ciclo en total consume 2ATP pero genera 1 NADPH.
2. Formación del malonil-CoA: es una carboxilación, mediante la acetil-CoA carboxilasa se añade 1 CO2. Este enzima es el principal regulador de la ruta de síntesis. Requiere de ATP y biotina como cofactor.
3. Reacciones del complejo AG sintasa: tiene 6 dominios de actividad enzimática y 1 dominio donador de grupos acilo (ACP). En mamíferos sintetiza ac. palmítico, para luego añadir o quitar longitud se usan otros enzimas.
El dominio ACP une grupos acilo gracias a su estructura equivalente al CoA, el gurpo fosfopantetina, que deriva del ácido pantoténico (vit B5). Tiene un sulfhidrilo final que permite establecer los enlaces tioester.
o Fase preparatoria: los sustratos se tienen que colocar en la posición adecuada. El malonil-CoA que acabamos de sintetizar se sitúa en el ACP y una acetil-CoA se une al primer dominio reactivo, KS.
Ambos se unen a sus sitios mediante enlaces tioester, catalizados por la acetil-CoA ACP transacilasa, otro dominio reactivo.
o Fase de síntesis: al igual que la -oxidación, son ciclos de 4 reacciones y en cada ciclo se añaden 2C hasta llegar al palmítico.
▪ -cetoacil-ACP sintasa (KS): condensa el malonil-ACP con la acetil-KS formando -cetoacilACP. Tenemos un carbono de más que se pierde en forma de CO2. Es el mismo carbono que añadimos cuando sintetizamos el malonilo, descarboxilamos co que antes habíamos carboxilado. Las tres reacciones restantes se enargarán de eliminar el O que nos sobra.
▪ -cetoacil- ACP reductasa: primera reducción, obtenemos D-hidroxacil-ACP y requiere de poder reductor, NADPH.
▪ -hidroxiacil-ACP deshidratasa: eliminamos el O en una molécula de agua y se forma un doble enlace como consecuencia. Obtenemos enoil-ACP.
▪ Enoil-ACP reductasa: reduce el enoil, consumiendo un NADPH. Hemos formado un acil-ACP de 4 carbonos, butiril-ACP.
Para volver a repetir el ciclo tenemos que pasar por la fase preparatoria. EL butiril lo movemos a la posición KS y en ACP metemos otro malonilo. Una vez el grupo de la KS se transfiere al ACP todas las reacciones se producen igual.
Una vez tengamos palmítico actuará el ultimo dominio, que tiene actividad tioesterasa. En total se realizarán 7 ciclos de síntesis.
Balance: 8 acetil-CoA (7 en forma de malonil) + 7 ATP + 14 NADPH Regulación La síntesis esta activa cuando hay suficiente energía y precursores. Se regula fundamentalmente la acetil-CoA carboxilasa, por medio de: - Fosforilación: inhibe la actividad del enzima, hace que se desintegre en monómeros. Por señales de baja energía como AMPK Insulina: regula positivamente, indica wue hay mucha glucosa y por tanto energía. Activa la proteína fosfatasa A2 que elimina los fosfatos.
Glucagón y adrenalina: regulación negativa Moduladores alostéricos: el citrato es positivo y el ác. palmítico negativo.
Metabolismo de eicosanoides Son moléculas de 20C poliinsaturadas. Todas son moléculas bioactivas muy potentes que desempeñas funciones rápidas y de manera local, son como hormonas pero sin viajar. También se eliminan muy rápidamente. Participan en la inflamación, contracción de musculo liso (parto)… Los tipos principales son las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. La mayoría de ellos derivan del ác. araquidónico, que se sintetiza a partir del linoleico, un AG esencial.
Síntesis del ác. araquidónico Utilizaremos las desaturasas, ya que actuaremos sobre el lado de la cadena que si podemos modificar. Tiene lugar en el RE. Siempre hay que activar el AG con CoA.
- 6 desaturasa: añade el tercer doble enlace entre el C 6 y 7.
Elongasa: añade los dos C que nos faltan. Es un proceso bastante complejo, similar a la síntesis de AG. El donador siempre será malonil-CoA. Se introducen en la posición 5.
5 desaturasa: añade el doble enlace que nos falta. Resultado C20: 4  5, 8, 11, 14 Prostaglandinas Contienen un anillo de ciclopentano y un grupo hidroxilo en el C15. Sus principales funciones son la respuesta inflamatoria, vasodilatación, contracción de la musculatura uterina, inhibir la secreción ácida del estómago y promover la secreción de mucinas.
El principal enzima de su síntesis es la prostaglandina H sintasa (PGHS). Es un polipéptido con dos dominios enzimáticos, uno de ciclooxigenasa y otro de peroxidasa. La ciclooxigenasa forma el anillo de ciclopentano al introducir 2º. También añade un grupo O-OH. La peroxidasa reduce este grupo añadido.
De esta prostaglandina H2 resultante se obtendrán otras prostaglandinas (PGD, PGE…) y el tromboxano TXA2.
Implicaciones terapéuticas La aspirina inhibe la ciclooxigenasa de forma irreversible, por lo que impide la síntesis de prostaglandinas. Existen dos isoformas de la PGHS, la COX1 y la COX2. La primera es de expresión constitutiva y sintetiza las prostaglandinas del estómago mientras que la segunda es de expresión inducible, funciona en procesos inflamatorios. La aspirina inhibe ambas isoformas, por lo que podría resultar perjudicial en el estómago, formando úlceras.
El ibuprofeno o el paracetamol nos más específicos para COX2 y inhiben reversiblemente, compiten con al araquidónico por el centro activo. Por ello la aspirina es más potente.
Tromboxanos Poseen un éter cíclico. El más destacado es el tromboxano A2. Es producido por las plaquetas y es fundamental en la coagulación como agregante plaquetario y en la vasoconstricción. Deriva, como hemos visto, de la prostaglandina, por lo que la aspirina también prevendrá la coagulación de la sangre.
El tromboxano B2 es una forma más estable pero inactiva, se produce a partir del A2 por hidrólisis espontánea.
Leucotrienos A diferencia del resto, son lineales. También derivan del araquidónico. Tienen 3 enlaces conjugados, de ahí el trieno.
Leuco viene de que se encuentran en leucocitos. Su principal función es la broncoconstricción (importancia en el asma) y también son vasodilatadores en procesos de inflamación. Destaca el leucotrieno A2.
La 5-lipooxigenasa inicia la reacción de oxidación.
Metabolismo del colesterol El colesterol tiene una grna importancia: modula la fluidez de las membranas celulares, es precursor de hormonas (progesterona, andrógenos, estrógenos…), ácidos biliares, vitamina D… Se sintetiza en el hígado y en el intestino principalmente, aunque todos los tejidos pueden sintetizar un poco.
Estructura Procede del acetil-CoA, tiene 27 carbonos, tiene un único hidroxilo (por lo que puede esterificarse), un único doble enlace y cuatro anillos: 3 de 6 y 1 de 5.
Etapas de la síntesis - - - 1. Sintesis de mevalonato: partiendo del 3acetil-CoA se pasa a mevalonato, de 6C. Etapas siguientes: o -hidroxi-metilglutaril- CoA: tiene lugar en el citosol, es un intermediario, ya visto en la síntesis de cuerpos cetónicos.
o Mevalonato: ye es reacción especifica de la ruta, la realiza la -hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). Al ser el primero regula toda la ruta. Se encuentra en el REl.
2. Sintesis de isopentenil pirofosfato: o isopreno activado, con dos grupos fosfato. Estos se van uniendo de 5 en 5 ¿????? Primero el mevalonato tiene que perder 1C, el del carboxilo. Para unir el pirofosfato al extremo OH se gastan 3 ATP 3. Sintesis de escualeno: se van uniendo isoprenos, sigue teniendo estructura lineal.
isopentenil-PP (C5)  geranil-PP (10C)  farnesil-PP (C15)  escualeno (C30) 4. Sintesis de colesterol: comienzan a formares los anillos, es muy complejo, se producen 27 reacciones.
Regulación - - - HMG-CoA reductasa: se regula de manera endógena y es la diana de las estatinas, usadas para regular los niveles de colesterol. Se puede regular a nivel transcripcional (largo plazo) y a nivel proteico (cotro plazo).
o Transcripcional: se activa por el factor de transcripción SREBP. Se une o no al gen según los niveles de colesterol. Si los niveles son atos un sensor se une a SREBP y la retiene en el RE, por lo que no puede migrar al núcleo y no se transcribe HMG. Si los niveles son altos ya puede viajar y activar la transcripción de la reductasa.
o Proteico: mediante fosforilación, idéntica a la acetil-CoA carboxilasa, las mismas señales que reflajan si hay mucha o poca energía. Por tanto si esta fosforilada esta inactiva. Regulación negativa por AMP, glucagón y adrenalina. Positiva por insulina.
Sintesis de receptores LDL: si no hay no se recoge colesterol de la sangre a las células, se inhibe la entrada de colesterol a las células cuando no se necesita más. Mutaciones en estos receptores pueden producir hipercolesterolemia.
Actividad de la ACAT: se regula el almacenamiento del colesterol. Se almacena esterificado, es decir, completamente hidrofóbico. La reacción la hace la acil-colesterol aciltransferasa (ACAT).
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