Regulació fetge (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Tema 7: Regulació metabòlica del fetge El fetge és la glàndula de l’organisme dedicada a ser el centre de control i d’integració metabòlica, que consumeix el 30% de l’energia de l’organisme.
Funcions en el metabolisme energètic del fetge El fetge té una alta capacitat metabòlica, que li permet dur a terme quasi totes les vies metabòliques energètiques, a excepció de l’ús de la LPL i la degradació dels cossos cetònics. El fetge a més, es troba en una situació ideal per ser el centre integrador metabòlic, ja que rep directament els nutrients absorbits del intestí per la vena porta i les principals hormones glucèmiques, i una irrigació arterial per la artèria hepàtica, que li aporta oxigen.
Per entendre correctament aquest tema cal revisar el tema 1 on es parla de l’estructura histològica del fetge i del fenomen de la zonació hepàtica.
Regulació del metabolisme dels glúcids Regulació del glicogen La glucoquinasa té cooperativitat positiva per la glucosa i la glucosa-6P no la inhibeix, però si que ho fa de manera indirecta la fructosa-6P, ja que activa la GKRP una proteïna que capta a la GK i la transporta al nucli on s’inactiva. Aquest procés és inhibit per la glucosa. A la vegada GLUT2 presenta una Km més alta per tant és molt difícil de saturar.
El metabolisme del glicogen és força semblant al del múscul, amb algunes proteïnes equivalents com és el cas de GL per GM, o les isoformes de la glicogen sintasa amb dos llocs de fosforilació diferents. Una diferència important és la presència de la PTG que actua com la GL però uneix a la GSa al grànul de glicogen.
On veiem les diferències importants és en el paper de la insulina, ja que afavoreix la unió de la PP1 a la GL i la desfosforilació de la GSa inhibint la PKA i la GSK3 a través de la PKB i la PDE3, que també redueix els nivells de cAMP. La síntesi de glicogen es dóna per dues vies, una via directa en els hepatòcits perivenosos, ja que capten més glucosa; i una via indirecta en els hepatòcits periportals, ja que capten més compostos C3, ja que al ser més aeròbics poden obtenir l’ATP necessària de la GNG amb la oxidació de NEFA, per exemple. Aquí la forma de glicogenina que trobem és la glicogenina 2, que promou la formació de macroglicogen, i un ha començat el procés de formació del grànul de glicogen. La glicogenina 2 és capaç de sortir del grànul i iniciar de nou el procés, per tant la relació glicogenina/glicogen és molt més petita.
El glucagó actua per la via adrenèrgica activant la PKA. Malgrat tot això el principal regulador és la glucosa, actuant a diferents nivells, com afavorint la sensibilitat de la GFa a la PP1, fent que el grup P és més accessible, i inhibint l’acció de la GKRP. La glucosa 6-P al seu torn afavoreix la desfosforilació de la GSa i la unió amb la PTG . La degradació del glicogen com hem vist s’activa per la via adrenèrgica pel glucagó (PKA) i per l’adrenalina per la via del PIP (calci), és a dir, que els missatgers secundaris són els mateixos que en el múscul, però les funcions es reparteixen entre aquestes dues hormones.
Regulació de la GNG i la glucòlisi La gluconeogènesi tot i estar en una fase absortiva es duu a terme si hi ha precursors, i aquesta glucosa es deriva a glicogen; i es deixa la glucosa perquè la captin els hepatòcits perivenosos. Per dur a terme la GNG, el factor energètic no és un problema ja que tenim energia de sobres, i sobretot els glucocorticoides promouen la GNG. La GNG i la glucòlisi són vies inverses i s’activen uns enzims o uns altres en funció de les necessitats del individu, com s’observa en l’esquema.
Hi ha dos tipus de regulació, la d’efectes directes i la d’efectes indirectes. La piruvat carboxilasa té com efector al·lostèric obligat l’acetil-CoA, i també modifica l’activitat de l’enzim la relació ATP/ADP. Aquest enzim es regula a mig-llarg termini per la seva expressió i no es veu inhibit pels nivells d’OAA, per tant en qualsevol circumstància en que estigui actiu sempre augmentarà la velocitat del enzim. Un punt molt controlat en aquestes dues vies és el cicle de substrat de la fructosa-6P i la fructosa 1,6-bisP. En la GNG, gràcies a la PKA s’activa la FBPasa i s’inhibeix la PFK-1 (via inhibició la PFK-2 i permetent l’acció de la FBPasa-2) a la vegada que la piruvat quinasa; i en una situació de demanda energètica; la principal via de regulació de la PK1 és per la fructosa 2,6-bisP que actua com a factor al·lostèric positiu de la PFK-1 i negatiu de la FBPasa. En altres teixits la regulació és diferent, i pot no involucrar la PFK-2 en un paper principal, com en el múscul esquelètic.
La piruvat quinasa presenta una forma activa (desfosforilada) i una forma inactiva (fosforilada). La fosforilació es duu a terme per la PKA i potenciada per l’alanina i l’ATP; i la desfosforilació per la PP2A i és promoguda per PEP i la Fructosa-1,6-bisP. A més la reacció en si és inhibida per l’alanina.
El control transcripcional de la GNG és força complex ja que involucra l’actuació tant del glucagó com de la insulina. El glucagó, via PKA, activa al FT CREB i que juntament amb el FT FOXO-1 promouen la transcripció dels enzims claus de la GNG. La insulina, a la vegada per la via de les MAPK i per la PKB promouen l’activació del FT SREBP-1c, que promou la síntesi dels enzims glucolítics. A més PKB inhibeix l’acció de FOXO-1, per tant quan la insulina sigui alta, per més que hi hagi glucagó, no hi haurà síntesi d’enzims gluconeogènics.
Tot i això si que es dóna GNG ja que hi ha un pull d’enzims ja sintetitzats, per tant el que comentaven de la formació de glicogen a partir de GNG durant el període absortiu si que es dóna a terme; i l’únic enzim de la via que no trobem és la G6Pasa, que està molt reprimit i per tant només s’expressarà en períodes postabsortius; cosa que té sentit, ja que per fer glicogen només necessitem glucosa-6P.
Regulació d’altres vies glucídiques La via de les pentoses-P és molt important en el fetge, ja que es necessita molt NADPH alhora de la lipogènesi i la colesterolgènesi. La fase oxidativa de la via, s’ha vist que s’autoregula a partir dels nivells de NADPH que hi ha, i s’ha vist que a llarg termini, les dietes hiperglucídiques potencien la via de les pentoses-P; ja que han d’emmagatzemar els sucres sobrants en forma de TAGs.
La via del glucoronat, és una via que permet formar el glucoronat, que és un derivat glucídic que permet la síntesi de sucres complexes com l’àcid hialurònic, de la vitamina C i de la destoxificació de xenobiòtics, ja que al unir-se i formar els conjugats beta-glucurònics, els solubilitza i són expulsats per la orina Regulació del metabolisme dels lípids La síntesi d’àcids grassos pot tenir com a precursors els carbonis dels glúcids, el lactat o alguns AA. A la vegada aquests NEFA és poden degradar per la via clàssica dels mitocondris i per la via dels peroxisomes.
Les fonts de NEFA del fetge provenen dels romanents de les lipoproteïnes, i els de síntesi endògena de manera preferent; i inclús poden absorbir NEFA que van lligats a l’albúmina.
Regulació de la síntesi de TAGs i lipoproteïnes La glicerol-3P acil transferasa incorpora un glicerol-3P i un NEFA per fer un MAG, i així fins arribar al TAG. Aquest enzim es troba en dues isoformes, una al RE i una altra al mitocondri, essent aquesta última la única regulable, la insulina promou la seva transcripció i el glucagó l’inhibeix.
La síntesi de lipoproteïnes és similar en el fetge i en el intestí, però es diferencien en que la síntesi de VLDL és contínua i els lípids són endògens. Quan hi ha QM, la síntesi de VLDL cau, per així evitar saturar la LPL, i això s’aconsegueix per la inhibició de la insulina de la traducció del mRNA de la apoB100 i per la inhibició de la maduració dels VLDL. A més juga un paper molt important la relació dels NEFA saturats (SAT) i dels NEFA poliinsaturats (PUFA). Aquests últims sempre tenen un origen exogen, i per tant serveixen com indicador de l’origen dels lípids.
Regulació lipogènesi/lipòlisi La mobilització dels àcids grassos es diferent que la tradicional. Els TAGs s’emmagatzemen en les cèl·lules d’Ito, i no presenten les lipases típiques i es recorre a un mecanisme d’autofagocitosi, on intervé una lipasa lisosomal, per tant, es passa per la digestió cel·lular per acabar alliberant els NEFA. És un procés poc estudiat. En un estat d’alimentació, la transcripció dels gens corresponents a la lipòlisi estan inhibits, però en dejuni, promogut pel glucagó s’activa l’expressió.
A la vegada la ACC està regulada a curt termini, pels diferents punts de fosforilació que presenta, i en funció de la quinasa la fosforila en un punt o un altre i li dóna més o menys activitat, com s’observa en l’esquema. A llarg termini la insulina, per la via de les MAPK activa a diferents FT que promouen l’expressió dels enzims hipogènics, però això és inhibit per la relació SAT/PUFA si es molt petita, ja que indica que hi ha molts lípids exògens.
A curt termini la insulina té un efecte inhibitori sobre la producció de VLDL , ja que FOXO-1 es necessari per la producció de VLDL i és inhibit per la PKB, però la síntesi de TAG si que és activa, i és quan decau aquesta insulina que es produeix la síntesi de VLDL i el seu alliberament, per així evitar la saturació de la LPL.
Regulació de la β-oxidació Pel que fa a la degradació dels NEFA el pas limitant, és l’entrada dels àcids grassos al mitocondri, i està regulat d’una manera similar que en el múscul. La CPT-1 és inhibida per nivells alts de malonil, i l’acil-CoA inhibeix a la ACC.
La cetogènesi es veu augmentada quan hi ha molta disponibilitat d’acetil-CoA i els nivells OAA són baixos degut a la GNG (en el cas del dejuni). En el moment que la insulina intervé en el metabolisme, bloqueja la CPT-1 per un augment de malonil-CoA i la cetogènesi caurà enpicada.
El fetge pot dur a terme dos tipus de β-oxidació, la mitocondrial i la peroxisomal. La principal diferència rau que aquesta segona es dedica sobretot a NEFA amb la cadena de més de 20 carbonis i altres NEFA rars, i per això presenta diferents enzims. A més en el cas del peroxisoma presenta dues vies diferents, la constitutiva i la induïble. Per veure més diferències, consultar la taula del costat.
En un estat normal la via peroxisomal és al voltant d’un 5%, però quan la dieta és rica en PUFA s’activa el factor de transcripció PPAR-α, el qual promou la via induïble del peroxisoma, i llavors augmenta el % d’aquesta via, cosa que afavoreix també a la reducció dels TAGs que podrien estar formant VLDL. Cal destacar que no tot el NEFA és degradat en el peroxisoma, normalment quan s’arriba a l’estat d’octanoïl-CoA, aquest surt del peroxisoma i va al mitocondri. Això és degut a que en el peroxisoma no hi ha FAD i per tant es perd poder reductor per cada volta, ja que es destina a la producció de peròxid d’hidrogen, per augmentar el poder detoxificador del peroxisoma. A més en el peroxisoma es dóna el procés de degradació d’àcids biliars i d’altres xenobiòtics que són perjudicials per l’organisme.
Regulació del metabolisme proteic Els aminoàcids es poden obtenir directament de la dieta, i alguns es poden donar per síntesi pròpia. A la vegada poden ser metabolitzats en amoníac, que acabarà donant urea; i un esquelet de carboni que derivarà al cicle de Krebs.
Hi ha una alta disponibilitat d’aminoàcids en la fase absortiva o durant el dejuni, i l’entrada d’aquests es estimulada tant per la insulina com pel glucagó, tot i que aquest últim estimula el cicle de la urea.
Regulació del catabolisme AA La transaminació consisteix en transferir un grup amino d’un AA a un cetoàcid, per convertir el primer en cetoàcid i el segon en AA. Normalment aquest pas conté un pas intermediari, que és cedir en un primer moment el amino al cetoglutarat perquè aquest sigui qui en últim terme el cedeixi al cetoàcid d’interès.
Per eliminar el grup amino, és necessari una desaminació oxidativa, que es duu a terme en la matriu mitocondrial, i produeix un NADH o un NADPH en funció del AA i la isoforma, però normalment qui té més activitat és la glutamat DH.
Aquesta està regulada positivament per l’ADP i negativament per l’ATP, el GTP, i el NADH.
Una altra reacció en la qual és important per la generació d’amoni a partir de la degradació de la glutamina i l’asparagina a glutamat i aspartat, per la glutaminasa i l’asparaginasa respectivament, al igual que l’alanina, ja que són tres aminoàcids que són essencials en el transport del nitrogen pel cos. La glutaminasa només es troba activa en fetge i cervell.
Nivells de toxicitat del amoni L’amoni és una substància neurotòxica ja que interfereix en el metabolisme energètic del cicle de Krebs, pot alterar el potencial de membrana de les neurones i interfereix en la síntesi de neurotransmissors. Pel que fa a la primera i tercera causa, tenen a veure amb el desplaçament de l’equilibri del α-cetoglutarat, glutamat i glutamina, desplaçant-ho cap aquesta última. La segona causa es degut a que els transportadors poden confondre l’amoni amb un ió Na+.
El llindar de toxicitat es sobre els 50 M, però els efectes molt greus tenen lloc a concentracions superiors a 200 M. En condicions normals la concentració en sang és de 10 M.
Cal mantenir unes concentracions estables d’amoni, ja que aquest també juga un paper important en el tamponament de la sang i en la producció de compostos nitrogenats. En el cas de tenir un excés d’amoni s’entra en hiperamonèmia, de la qual distingim dos tipus, la primària quan està afectat el cicle; i la secundària quan hi ha una producció excessiva d’amoni o problemes de retenció d’aquest a nivell hepàtic.
Regulació del cicle de la urea El cicle de la urea és la via metabolica per la qual ens permet eliminar l’amoni d’una forma segura, transformant-lo en urea. Presenta 5 reaccions, de les quals dues són mitocondrials i 3 citosòliques.
Per veure una explicació detallada consultar amb els apunts de Bioquímica metabòlica. A part de produir urea, el cicle serveix per produir precursors de la síntesi d’altres compostos nitrogenats, i té una estreta relació amb el cicle de Krebs, ja que produeix fumarat a partir d’aspartat (derivat del OAA).
Aquest cicle, a més comporta una despesa energètica, de 4 ATP però si fem el balanç net, al produir un NADH podríem estimar que costa 1 ATP, el que vindria a ser 0,5 ATP per cada N (15% de l’energia que podem obtenir de la degradació d’un aminoàcid). S’ha vist que hi ha altres teixits, a part del fetge que expressen alguns enzims del cicle de la urea com l’intestí i el ronyó fent una mena de cicle de la urea en dues parts.
El cicle és regulat per mecanismes a curt i a llarg termini. El primer dels casos és a través de la activació de la CPS-I a través del N-acetil-glutamat.
Els nivells d’aquesta molecula depen de l’activitat de la N-acetilglutamat sintetasa. L’activitat d’aquest enzim es veu influenciada per la presència d’abundant glutamat (tipicament en el catabolisme d’AA), de la presència d’acetil-CoA que actua com a cosubstrat i de la arginina, component del cicle de la urea que actua com a factor al·lostèric.
A llarg termini, una dieta hiperproteica estimula la expressió dels cinc enzims del cicle, ja que això promou l’alliberament de glucagó i activa el FT CREB. En canvi, quan hi ha molta proteòlisi endògena degut a estrès a llarg termini, promogut pels glucocorticoides; activen el FT GR que també promou la transcripció dels enzims. En aquest últim cas, en cas d’un dejuni a mig termini com es redueix la proteòlisi muscular, degut a l’aparició de cossos cetònics que actuen com a substrat energètic substituent a la glucosa, disminueix l’activitat del cicle.
Regulació del cicle intercel·lular de la glutamina El cicle de la urea es dóna típicament en els hepatòcits periportals que també tenen glutaminasa, i en els perivenosos disposen de glutamina sintetasa.
Aquest fet té sentit ja que la capacitat degradadora dels hepatòcits periportals és més elevada i per tant generen més amoni, i a sobre tenen glutaminasa, que es regula de manera similar al cicle de la urea.
El problema dels hepatòcits periportals és que el seu sistema és poc afí per l’amoni però té una gran processivitat, així que tot l’amoni que no sigui transformat en urea, serà captat pels hepatòcits perivenosos, i utilitzaran la glutamina sintetasa, que té una Km per l’amoni molt baixa per fer glutamina. Aquesta glutamina serà alliberada de manera segura en el torrent sanguini, i podrà ser capturada més tard per els periportals, o per altres teixits com el ronyó.
...

Tags: