4. Metabolismo de los nucleótidos (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Internacional de Cataluña (UIC)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Digestivo y Metabolismo
Año del apunte 2017
Páginas 7
Fecha de subida 16/06/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Metabolismo de los nucleótidos 1 INTRODUCCIÓN Los nucleótidos no solo estan restringidos a la funcion de transmision genetica tienen muchas otras funciones: - - - Transporte de intermediarios en síntesis de carbohidratos o lípidos Ej. UDP-glucosa - los monosacaridos de glucosa se añaden a la cadena de glucógeno. La glucosa que se añade se transporte mediante la UDP-glucosa que se incorpora a la cadena en crecimiento Componentes estructurales de coenzimas Ej. CoA, FAD(H)2, NAD(H)2, NADP(H) Segundos mensajeros de vías de señalización Ej. AMPc, GMPc - activación de la quinasa PKA, en su estado inactivo tiene dos subunidades cataliticas y dos reguladoras juntas que cuando llega el AMPc se une a las unidades reguladora y separa las subinidades catalíticas que se activan para hacer su función que al ser una quinasa fosforilará Transporte de energía Ej. ATP – tres grupos fosfato con dos enlaces de alta energía que al hidrolizarse se produce la energía suficiente para realizar diferenets funciones Nucleótidos: una base unida a un azúcar (ribosa), que tiene varios grupos fosfato.
Pueden haber 5 tipos de bases difrenets: guanina, citosina (DNA y RNA) , adenina, timina (DNA), uracilo (RNA). Luego existen las púricas (adenina, guanina, timina) y las pirimidinas (citosina, uracil).
Estas pueden sufrir modificaciones y es un mecanismo muy utilizado por virus que les da protección frente a nucleasas (proteínas que degradan ácidos nucléicos).
La unión de la base con una pentosa se llama nucleósido. En cuanto gana un fosfato se llama nucleótido.
De que sea DNA o RNA, depende de que en la base de la ribosa, en el grupo dos habrá un hidroxi o un hidrógeno. Aquellos nucleotidos con el grupo hidroxi será una ribosa, y lo que tengan en grupo H serán los ácidos deoxiriboso. Luego el C3 contienen un grupo OH que sirve para realizar un enlace fosfodiester que es el que une los nucleotidos entre ellos.
Por último con la unión de los fosfatos hablamos de nucleótidos que podemos distinguir entre los monofosfatos, difosfatos o trifosfatos. Esto es importante, ya que entre el fosfato numero dos y tres se produce un enlace de alta energía que al hidrolizarse da mucha energía para realizar funciones. Ej. ATP que cuando se rompen los dos grupos fosfato se liberan energía sufieciente/ caso de la fosfocreatina 2 SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PRUINA Los anillos de las purinas reciben sus átomos de: aa, CO2 y THF (tetrahidrofolato- referido a grupos metil).
La síntesis de los anillos se da sobre todo a nivel hepático. Todo viene de la ribosa-5fosfato que viene de la glucosa que la produce mediante la glucólisis que en sus primeros pasos da glucosa-6fosfato. Entonces si seguimos con la glucólisis que con unas reacciones obtenemos piruvato. Pero con este glucosa-6fosfato puede pasar a la vía de las pentosa-fosfato que lo que hace es a partir de la glucosa-6fosfato produce la ribosa-5fosfato.
Esta ribosa-5fosfato tiene una etapa que la lleva a cabo la PRPP sintetasa (5-fosforibosil 1-pirofosfato sintetasa) que da como producto el 5-fosforibosin 1-pirofosfato. Entonces lo importante de este enzima es que el PRPP sintetasa se activa por fosfato inorgánico (Pi) y se inhibe por ribonucleótidos de purina.
Cuando ya hay mucho producto final la enzima se inhibe. Esta reacción requiere energía, hay un consumo de ATP.
Luego el PRPP sufre muchas reacciones entre las cuales destacamos: - Tetrahidrofolato: necesitamos esto que deriva de la VitB9 que transporta grupos metil El producto final es la inosinamonofosfato (IMP) Hay muchos fármacos que actúan este vía: - Sulfamidas: fármaco que provoca la muerte de microorganismos sin producir muerte de células del huésped. Lo que hacen es inhibir la síntesis del tetrahidrofolato, por eso si tenemos un fármaco que nos inhibe esta síntesis lo ingerimos por la dieta, en cambio las bacterias si que lo sintetizan y por lo tanto les afecta.
- Metotrexarto: usado contra el cáncer y afecta al tetrahidrofolato en cuanto a que afecta a la activación de la vitamina que ingerimos de la dieta. Por lo que afecta al patógeno y al huésped también.
Si impido que la célula sintetice nucleótidos, inhibimos la multiplicación de las células con lo que son antitumorales.
La inosinamonofosfato (IMP) puede seguir dos destinos: - Formar AMP: monofosfato de adenosina- en este necesitamos energía que llega en forma de GTP, que vendrá de la vía opuesta.
Formar GMP: monofosfato de guanosina- en este necesitamos energía que llega en forma de ATP, de la otra vía.
Este mecanismo es para igualar la formación de cantidades de ambos nucleótidos.
Además, el AMP es capaz de inhibir su propia vía y el GMP es capaz de inhibir su propia vía con la misma finalidad que es conseguir cantidades iguales de ambas bases.
Estas bases solo tienen un fosfato con lo que tienen que sufrir fosforilaciones para añadir grupos fosfatos. Esto lo hacen unas quinasas: - - Monofosfatoquinasa: quinasa que actúa sobre el monofosfato, añade grupo fosfato a una base que tenga solo un grupo fosfato. Estas tienen especificidad de base que tenemos la adenilatoquinasa y la guanilatoquinasa. Esto nos da difosfatos.
Difosfatoquinasas: quinasa que añade grupo fosfato a un difosfato. Estas no son específicas, aunque hay varias, tanto a GDP como ADP.
3 SÍNTESIS DE PIRIMIDINAS Siguen vías totalmente distintas, ya que las de purina venían del PRPP, pero en cambio las de pirimidina obtienen sus átomos de la glutamina, aspartato y CO2.
A partir de estas tres fuentes el organismo obtiene los anillos de pirimidinas mediante el carbamoilfosfato.
Tenemos un enzima que es la carbamoilfosfato sintestasa2 (CPS-2) que coge la glutamina para formar el producto.
• • PURINAS: PRPP PIRIMIDINAS: carbamoilfosfato La carbamoilfosfato sintestasa2 se inhibe por UTP que es un producto final. En cambio, se activa por la PRP, debido a que se tiene que equilibrar las cantidades entre purinas y las pirimidinas.
Tenemos muchas reacciones que modifican a la carbamoilfosfato entre las que destacamos: - Formación del UMP Serie de reacciones de las cuales las tres primeras forman parte de un macro-complejo llamado CAD. Este engloba las tres primeras enzimas.
Las dos últimas reacciones forman también un macro-complejo que se llama UMP.
Hay una enfermedad que es la aciduria orótica que presenta que el paciente es deficiente de alguno de los dos enzimas del complejo UMP. Esto conlleva que no puedan metabolizar el orotato a UMP, se acumula orotato que puede llegar a la orina y puede ser uno de los mecanismos de detección. A parte puede llegar a la sangre y producir muchos tipos de alteraciones.
El producto final de esto es el UMP que solo tiene un fosfato con lo que tiene que ganar un fosfato gracias a una monofosfatoquinasa y nos da UDP. Gracias a una difosfatoquinasa pasamos al UTP.
Por otro lado, la citosina y la timina, tenemos una enzima que es la CTP sintasa (citosina trifosfato sintasa) que sintetiza citosina trifosfato que coge el UTP y añadiéndole un grupo NH2 acaba resultando CTP. Luego está al timina que no viene del UTP sino del deoxi-UMP (dUMP). Como la timina está en el DNA y queremos una deoxi tiene que venir de una molécula deoxi. Este paso se da para la timidilato sintasa que acaba formando de deoxitimidinamonofosfato (dTMP).
Fármacos: - Fluoroulacilo: análogo que engaña a la timidilato sintasa haciéndose pasar por un dUMP y la inhibe inerversiblemente. Con lo que las células que lo adquieran no podrán volver a sintetizar a la dTMP.
4 SÍNTESIS DE DESOXIRIBONUCLEÓTIDOS Lo que distingue a los desoxiribonucleótidos no tienen el OH en el segundo carbono, tienen solo una H.
Se tienen que eliminar el oxígeno del carbono dos, la ribonucleotidoreductasa lleva a cabo este proceso.
Este enzima coge el grupo OH y lo cambia por una H, elimina el oxígeno.
Este enzima es muy importante en la fase S del ciclo celular donde se da la síntesis de desoxiribonucleotidos. En este momento esta enzima elimina el átomo de oxígeno consiguiendo de ATPdeoxiATP, GDP-deoxiGDP, etc. Para ello la ribonucleótidoreductasa tiene dos grupos sulfhidrilo (SH), y lo que hace es que el SH coge los dos átomos de H frente a 1 de oxígeno que quiere quitar. Elimina el grupo oxígeno y mediante su aportación de dos átomos de H forma una molécula de agua. Elimina el átomo de oxígeno gracias a que ella pierde dos átomos de hidrógeno, con lo que la enzima necesita constantemente que el grupo sulfhidrilo se renueve para tener SH para que pase a S. Esto se consigue gracias a dos moléculas: tioredoxina y glutaredoxina que suplen constantemente la pérdida de H del grupo sulfhidrilo.
La ribonucleótido reductasa tiene dos subunidades: R1, R2, además tiene muchos sitios catalíticos y de regulación. Sufre regulación alostérica y es que a altos niveles de dATP se inhibe. El dATP es un producto final con lo que se inhibe la enzima que la produce, por el contrario, con ATP se promueve a la activación de la enzima para que forma dATP, etc.
Hay un fármaco: hidroxiurea que es un antitumoral que inhibe la ribonucleótido reductasa que inhibe la síntesis de deoxinucelotidos, inhibe la síntesis de DNA y consecuentemente que la célula se divida.
5 DIGESTIÓN DE NUCLEÓTIDOS Ingerimos una gran cantidad en la dieta, que primero sufren una proceso de desnaturalización a un bajo pH. Esto es que la doble cadena del DNA se separe, se desenrollen, etc. se exponen a las cadenas para poder ser degradadas. Después intervienen las nucleasas que cogen DNA desnaturalizado y cortan trocitos más pequeños. Luego las fosfodiesterasas que rompen los enlaces fosfodiéster que son los que unen nucleótidos entre sí. El resultado final serán mononucleótidos, la unidad estructural sola.
Este nucleótido 5-fosfato es una base, ribosa y un grupo fosfato que queremos separar y hay enzimas que se encargan de llevarlo a cabo.
El mononucleotido sufre la intervención de las nucleotidasas que eliminan el grupo fosfato. Entonces un nucelotido sin fosfato es un nucleósido que está formado por la base y por la ribosa que sufre la intervención de nucleosidasas que darán la base por un lado y la ribosa por el otro.
La base puede degradarse o sufrir un proceso de reciclaje. Luego la ribosa se puede utilizar para formar ribosa-5-fosfato que puede llegar a formar PRPP.
Esta degradación es diferente en purinas y pirimidinas.
• • Purinas formación de ácido úrico Pirimidinas reducción a CO2, entrando en el ciclo de Krebs para obtener energía Degradación de purinas: Mediante una serie de reacciones la adenina y la guanina obtenemos chantina y de aquí ácido úrico.
Si las personas tienen un defecto en la eliminación del ácido úrico, o generan mucho, puede precipitar en las articulaciones y formar gota que produce artritis.
Además de la gota está la inmunodeficiencia combinada grave que es multifactorial y uno de esos factores es la degradación de nucleótidos. Son los niños burbuja que tienen un déficit en la adenosinadesaminasa y se acumula adenosina. Tiene herencia autosómica recesiva y estos paceintes pueden llegar a tener el ATP incrementado 100 veces. Estos niveles tan altos de ATP acaba formando dATP inhibe a la ribonucleótido reductasa. Estos pacientes tienen una reducción en los otros deoxi-nucleotidos. No se presenta la misma gravedad en todas la células, las más afectadas son los linfocitos T y linfocitos B. Son niños que tienen que estar en condiciones totalmente reguladas para que no cojan infecciones.
Degradación de las pirimidinas: se obtiene CO2 y ciclo de Krebs ya que mediante una serie de reacciones la base se reduce, el anillo se rompe y se le quitan el CO2 y el grupo amino. El grupo amino se usa para la síntesis de alanina, pero finalmente obtenemos metabolitos que son intermediarios del ciclo de Krebs.
6 VÍA DE RECUPERACIÓN Las vías de recuperación son mecanismos que llevan a cabo las fosforibosil transferasas. Estas enzimas aprovechan los productos de procesos de degradación y forman nucleótidos enteros a partir de las bases.
Este mecanismo es muy seguro ya que si no eliminamos p.e. la guanina, el ácido úrico tiene reducida su síntesis. Se utiliza para formar GMP.
Luego en segundo lugar requiere muy poca energía, 80-90% menos que si lo sintetizamos de novo.
Podemos obtener nuevos nucleótidos gastando mucha menos energía.
Es muy eficaz en los tejidos limitados para producir nucleótidos de novo, este sistema de recuperación hace que se ahorren la síntesis de novo.
Estas vías de recuperación llevadas a cabo por las fosforibosil transferasa, dos a destacar: - APRT: adeninafosforibosil transferasa recicla la adenina HGPRT: hipochantina guanina fosfoadinosil transferasa recicla hipochantina (degradación de purinas) y guanina. Favorece a la no formación del ácido úrico.
Recuperan las bases para formar AMP, IMP, GMP, etc.
Hay una enfermedad que es el síndrome de Lesch-Nyhan que son pacientes con un déficit en la HGPRT.
Es una herencia ligada al sexo, cromosoma X, con lo que los hombres son más propensos. Como consecuencia si no son capaces de reciclar la guanina producto de la degradación se va a acumular. Esta puede llegar a producir gota (articulaciones), pero además si está en concentraciones muy elevadas va al SNC que produce retraso mental, mala coordinación y comportamiento autodestructivo en dedos y labios.
Esto último no se sabe por qué.
...

Comprar Previsualizar