Tema 3: Organización del genoma eucariótico (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura Biología Molecular de Eucariotas
Año del apunte 2014
Páginas 12
Fecha de subida 21/10/2014
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Biologia Molecular de Eucariotas TEMA 3: ORGANIZACIÓN DEL GENOMA EUCARIÓTICO EL TAMAÑO DE LOS GENOMAS Pueden ocurrir duplicaciones de partes del genoma e incluso duplicaciones del genoma completo: secuencias repettvas, etc. El tamaño del genoma no siempre está relacionado con la complejidad del microorganismo.
Muchas plantas tenen un genoma mucho más grande que el humano, hecho que signifca que no están tan relacionadas la complejidad y la medida del genoma como podríamos pensar en un primer momento.
Una planta que solo se puede reproducir en condiciones de alta humedad y vive en un clima seco, donde la época de lluvias es muy corta. Para ella será benefciosa tener un genoma pequeño porque de esta manera se replica antes y se asegurará más descendencia.
El genoma más grande que se conoce es el de una planta.
Sabemos que las plantas tenen muchas secuencias repettvas, hecho que hace aumentar mucho la cantdad de material genétco.
GENOMA HUMANO Un gran porcentaje del genoma humano (45%/50%) es repettvo. Una manera de inactvarlo es metlarlo. Sin embargo algunos elementos transponibles se escapan de la regulación y se ha visto que estan asociados a diferentes enfermedades como algunos tpos de cáncer.
PSEUDOGENES: los pseudogenes son genes inactvos.. pueden proceder de la duplicación de un gen que va a acumular una serie de mutaciones y se va a volver inactvo. Tedremos el gen normal actvo y el seudogen inactvo. Es un seudogen porque si lo secuenciamos, a partr de la secuencia veremos homología con algún gen del genoma con algunas regiones o bases variadas, el porcentaje de identdad entre las bases es alto, pero este es inactvo por algun motvo.
1 Biologia Molecular de Eucariotas RNT: regiones no traducidas DNA intergénico: • puede consistr en repetciones en todo el genoma. Es decir, repetciones que no se localizan en un cromosoma en partcular sino que puede haber varias repetciones por varios cromosomas. Tambien se pueden llamar repetciones dispersas. Se pueden llamar elementos trasponibles ◦ Elementos LINE: (long interspersed elements) son elementos que trasponen mediante un RNA intermediario, es decir, el elemento está insertado dentro del genoma, se va a transcribir en RNA y este RNA se va a retrotranscribir mediante una transcriptasa inversa se volverá DNA, que se insertará en otro lugar.
◦ Elementos LTR: tenen una transposición o un movimiento que es replicatvo (copia de si mismo y se inserta en otro lugar, de manera que va aumentando). El mecanismo de retrotranscripción es muy parecido al LINE, pero a nivel de estructura son diferentes. Estos tenen LTR (long terminal repeat). Las LTR son secuencias terminales repetdas a cada lado de un gen. Son más cortas que el gen que rodean, pero se llaman long porque son los elementos trasponibles más grandes. (si la del lado 5' empieza por CTGA...TT, la del lado 3' también empezará con CTGA y acabará con TT).
Si las de los dos lados son exactamente iguales signifca que hace poco que se han movido, porque también se pueden producir mutaciones en uno de los lados si hace mucho tempo que se han insertado en una región.
◦ Elementos SINE:(Short Interspersed elements) son igual que los LINE pero son LINE que han perdido una parte de su secuencia. Pueden ser o no actvos, pero el hecho de que les falten partes de su estructura necesarias para moverse no implica que no se muevan. Son elementos que tenen una homología muy alta con los LINE y pueden benefciarse de las proteínas que utlizan estos para la transposición que ellos no pueden producir, y trasponer.
Son los elementos trasponibles más abundantes de nuestro genoma. Y las más frecuentes dentro de estos son las secuencias ALU.
◦ Transposones de DNA: el término transposon hace referencia a los transposones del DNA. Los otros se llaman transposones del RNA.
▪ DNA: el mecanismo de transposición no es el de copia y pega, sinó que el mecanismo es corta y pega. Signifca que estos elementos se escinden de donde están y se meten en otro lugarSi queremos ser precisos los transposones solo son los de DNA. Donde estaba el elemento trasponible queda un agujero, asi que se utliza como molde el otro cromosoma que tene elementos móviles (se copia de ahí y se pega, de manera que ahora tenemos 3 copias de lo mismo en lugar de 2).
▪ RNA: usa el RNA para hacer una copia de si mismo y la copia se mete en otro lado.
La complejidad de un genoma se sabe cuando se secuencia. Pero las secuencias repettvas son difciles de ensamblar --> el genoma se secuencia por trocitos que se van juntando, por lo tanto, si un trozo tenen el fnal de uno y un poco más se ponen juntos, pero las secuencias repettvas estan en más de un sito, por lo tanto si el trocito se acaba en medio de un transponible no se sabe cuál es el siguiente. Entonces cuando se secuencia un genoma se pasa de los elementos transponibles. (ahorro de trabajo).
Curvas de fusión: son las curvas que se obtenen al medir la absorbancia de una molécula de DNA sometda a calor. Signifca que nosotros tenemos el DNA, lo sometemos a calor, la vamos aumentando progresivamente, de manera que se van rompiendo los puentes de H hasta que las dos cadenas se separan completamente. Este tendrá mayor absorbancia cuanto más separadas estén las dos cadenas.
2 Biologia Molecular de Eucariotas En cadena doble vemos que la absorbancia no aumenta. Pero a medida que se van separando va aumentaando la A. Llega un punto que suele ser el de infexión en que la mitad de DNA esta en cadena simple y la otra en cadena doble. Este punto se llama Tm. Al fnal llega un punto en el que todo el DNA se ha separado en cadenas simples y este punto es el da máxima absorbancia. Si comparamos las curvas de diferentes DNA podemos ver el contenido en GC, que está asociado al tpo de genes (las regiones genicas suelen tener contenido en GC más alto). Los diferentes tpos de bacterias , tenen diferentes tpos de absorbancia. Esto depende en gran parte de la cantdad de GC, si hay más, el DNA cuesta más de separar, porque entre estas dos moléculas hay 3 puentes de H.
CURVAS COT: según la curva se ve la cantdad de secuencias repettvas: son las curvas COT (C0 concentracion iniial de DNA y t es tempo). Hacen referencia a la velocidad de renaturalización.
Partmos de un DNA desnaturalizado y vemos lo que tarda en volver a juntarse. Se va disminuyendo la T.
Tenemos secuencias de copia única (genes), DNA medianamente repettvo (elementos trasponibles); DNA altamente repettvo (microsatélites).
Cuando desnaturalizamos el DNA lo que tardará más en encontrar su copia homóloga serán los genes, estos tendrán el tempo COT más alto, los segundos serán los microsatélites, porque hay muchos y son todos iguales, y fnalmente los que encontrarán antes su homólogo serán los elementos transponibles.
3 Biologia Molecular de Eucariotas DNA MEDIANAMENTE REPETITIVO Son elementos que estan disponibles en todo el genoma, llamados LINE i SINE, pero que algunas veces pueden estar en tándem (unos al lado de otros) pero suelen estar solo en tándem en lugares cercanos a los centrómeros etc.
DNA ALTAMENTE REPETITIVO • Es el que forma parte de los telómeros • Regiones heterocromátca: regiones no actvas de la cromatna que normalmente no tenen genes.
◦ Minisatélites (VNTR): ◦ Microsatélites: La mayoría son genes largos con • intrones: Son las unidades del genoma dentro de un gen que no se transcriben.
• exones: unidad transcripcional, todo se transcribe, aunque no todo se traduce.
• Regiones fanqueantes: regiones de DNA no codifcante que se eliminan justo antes de la transcripción del gen.
◦ Regiones promotoras: regiones de reconocimiento de la RNApolimerasa. Esta secuencia (CCAAT o TATA) se encuentra conservada en los diferentes organismos y en los diferentes tpos de genes. Estas siempre están en posiciones fjas respecto a la unidad transcripcional. Es necesario que un gen tenga las regiones promotoras, porque sino no tendrá la capacidad de transcribirse.
◦ Enhancer (potenciadores): a diferencia de los promotores, no tenen una posición fja (ni en -70, ni -120 ni nada entre los genes). Son variables y pueden estar muy lejos del gen que controlan (actúan a distancia), y normalmente actúan mediante un plegamiento del DNA, mediante el cual el DNA se dobla y estos quedan cerca del DNA que controlan. Su actuación suele ser aumentar la expresión del gen.
• Regiones no codifcantes de los extremos 5' y 3'.
4 Biologia Molecular de Eucariotas GENES COMPLEJOS gen de la tropomiosina. En azul claro aparecen los intrones. (en ninguna de las transcripciones aparecen porque no se transcriben, y teóricamente quedan los exones).
• Exones consttutvos: son los exones que están siempre presentes en todas las transcripciones • Hay otros exones que pueden estar o no estar. Este gen va a dar lugar, a partr de estos exones que se transcriben o no, a los diferentes tpos de tropomiosina presentes en diferentes tpos de células del cuerpo. Para músculo estriado, liso, mioblastos, etc, son diferentes. Això signifca que con un único gen se pueden codifcar diferentes tpos de proteínas.
Genes compuestos por partes de otros genes Es como si fueran genes que derivan de otros. En este caso son genes que son muy parecidos en la secuencia, pero todos están presentes. En este caso: LDL receptor gene, C9 complement gene y EGF precursor gene. En estos casos, las secuencias son práctcamente iguales.
La parte blanca representa los intrones, y las partes amarilla, lila y azul que representan los exones. El LDL receptor gene presenta homología con otro gen, que es un gen para el crecimiento epitelial; es decir, se ha visto que coinciden algunos intrones.
Los intrones, como son frecuencias no codifcantes están menos sometdos a la evolución. Por eso normalmente los intrones acumulan a lo largo de la evolución más cambios que los exones, porque si se modifcan los exones puede signifcar mutaciones peligrosas.
EJEMPLOS DE GENES QUE CONTIENEN DENTRO OTROS GENES • snoRNA: RNA funcional que actúa como ribozimas. Cortan otros RNA para que sean funcionales. (RNA de transferencia).
Los genes que codifcan para estos RNA proceden de intrones de otros genes.
• GEN DE NF1: Gen de la neurofbromina. Es un gen supresor tumoral (cuando no funciona bien tendremos neurofbromatosis, que tene diferentes manifestaciones clínicas, entre las cuales se encuentra el cáncer). Este gen está formado por muchos intrones y exones. Dentro de uno de los intrones (intron 27), este también se transcribe y da lugar a dos RNA, es decir, este intron actúa como gen. Se pueden producir dos tránscritos, uno cuando se transcribe una cadena y otro cuando se transcribe la otra, es decir, tenemos dos proteínas; pero normalmente estas dos proteínas actúan al mismo tempo ◦ Aunque se transcriban, se contnúan llamando intrones porque se hace en relación al gen grande, es decir, para el gen grande son intrones porque no se transcriben, pero para los genes pequeños son exones porque sí se transcriben (es un gen compuesto por un solo exón).
• Gen del Factor VIII: El factor VIII es un gen que codifca para un factor de la coagulación sanguínea. En este gen hay un intrón que también va a actuar como el exón de otros dos genes, porque se van a transcribir las dos cadenas y cada RNA va a dar lugar a una proteína diferente, y en este caso las proteínas no tenen nada que ver con la coagulación sanguínea.
5 Biologia Molecular de Eucariotas • Gen RB1: Gen del retnoblastoma. Es un supresor tumoral, es importante que la proteína codifcada por este gen sea funcional, porqué sino se produce un tumor en el ojo (se produce en niños). Un intrón de este gen actua como exón de otro, y en este caso transcribe en dirección contraria a la que transcribe el gen RB1.
GENOMA HUMANO DNA ALTAMENTE REPETITIVO • • • DNA satélite clásico: solemos referirnos al DNA centromérico:El grado de repetción son de 100 a 5000 kb.
Minisatélites: La longitud del fragmento de repetción va de 6 a 24 pares de bases ◦ Telomérico: son los que forman los telómeros.
◦ Hipervariable: son las regiones subteloméricas (las que se encuentran justo debajo de los telómeros.
Microsatélites: La diferencia con el minisatélite es la longitud. Cuando la repetción solo llega hasta 4 lo consideramos microsatélite.
Dentro de los genes hay repetciones que se pueden considerar microsatélites.
El aumento de estas pueden estar relacionadas con algún tpo de enfermedad.
Si son secuencias no codifcantes y repettvas, nos permiten la identfcación de individuos (por ejemplo, para identfcar víctmas en medicina forense, como podría ser en atentados con un alto número de víctmas) Son secuencias que son muy variables, es decir, que es muy difcil que individuos que no estén emparentados tengan las mismas repetciones, y esto se puede observar en PCR, a partr de primers que emmarcan las regiones donde están los microsatélites.
Es casi imposible que dos individduos tengan el mismo patrón de marcas fngerprint. Normalment se una más de un marcador microsatélite, de 12 a 15 cuando se hace por ejemplo un test de paternidad (para estar más seguros).
Son muy fables.
6 Biologia Molecular de Eucariotas En la foto se pueden observar patrones de bandas de una família. Se puede observar como la primera hija y el primer hijo son hijos tanto de la madre como del padre, pero la segunda hija es solo hija de la madre, y el segundo hijo sería adoptado (o el tpico niño robado de las pelis de antena3 sábado tarde, la madre es una sicópata que robó un hijo en el parque de atracciones, cuidado con ella).
El número de repetciones puede variar. Porque esta secuencias repettvas pueden estar sometdas a recombinación ectópica.
También llamada recombinación desigual y recombinación no alélica. Cuando recombinan dos regiones equivalentes en cromosomas homólogos. No siempre se produce una recombinación alélica, ya que hay casos que no se encuentran en la posición correcta (no es exactamente lineal, uno está desplazado con respecto al otro).
La condición para que se produzca recombinación es homología de secuencias, por lo tanto se pueden recombinar porque hay muchas secuencias iguales.
7 Biologia Molecular de Eucariotas Replicaton slippage (deslizamiento de la replicación): signifca que la polimerasa va copiando, uusando una de las cadenas como molde. A veces (en regiones microsatélite) ocurre que la polimerasa pasa por el mismo sito dos veces. En este caso tendremos algunos cromosomas con una repetción más.
También ocurre al revés, que se pueden obviar algunas bases, por lo que se reduce la región.
CONSECUENCIAS FUNCIONALES • En regiones no codifcantes: cambios en el tamaño del cromosoma.
• En regiones codifcantes: cambios en la estructura y tamaño de la proteína.
Una enfermedad relacionada con el aumento de repetciones, es la corea de Huntngton (enfermedad dominante producida por una mutación). Se debe a un aumento del número de microsatélites dentro de la secuencia del gen. En el gen hay un número de tripletes que producen glutamina; la proteína es funcional hasta que el número de repetciones alcanza un determinado valor; cuando alcanza este valor la proteína ya no es funcional y se produce la enfermedad.
El hecho que en una secuencia de un gen haya repetciones hace más probable que se produzcan estos hechos.
A nivel individual es interesante saber el número de variaciones de un simple nucleótdo, lo llamado SNP (esnip) SNP: single nucleotde polymorphism. (>1% d'abundància). La idea es que tenemos el DNA secuenciado de diferentes individuos, con el cual se pretendía secuenciar el DNA en general. Actualmente se pretende secuenciar el DNA a nivel individual, de manera que se puede comparar entre individuos.
La variación a nivel individual muchas veces está centrada en los SNP. A veces se puede ver que, por ejemplo, la mayoría de personas que presentan un SNP, dan una respuesta positva a un tratamiento, y los que no lo tenen no; por lo tanto, se puede usar para estratfcar pacientes.
PROYECTO HAP MAP “mapa de Haplotpos” Pretende identfcar los patrones más comunes de variación de la secuencia de DNA humano en distntas poblaciones del planeta y facilitar la localización de genes relacionados con enfermedades.
8 Biologia Molecular de Eucariotas DNA MEDIANAMENTE REPETITIVO MÁS ABUNDANTE EN EL GENOMA HUMANO • • • SINE(s): Elementos nucleares cortos dispersos LINE(s): Elementos nucleares largos dispersos HERV: Retrovirus endógenos humanos. Estos son genoma de virus que se encuentra incluido dentro del genoma.
Normalmente corresponden a infecciones víricas antguas que se han transmitdo (muchos de ellos) a nivel evolutvo.
Algunos datan de la rama Homo, etc. Son retrovirus, es decir, tenen la capacidad de pasar su RNA a DNA y pueden insertarse en el DNA del hospedador. La mayoría de los retrovirus no son actvos a nivel de transcripción y traducción. En humanos se ha visto que hay un retrovirus endógeno que sí es actvo; este partcipa en la formación de la placenta.
◦ Transmisión horizontal: los virus se pueden transmitr de una célula a otra mediante la transmisión horizontal, es decir, utlizando los procesos de la célula parasitada para producir sus proteínas.
◦ Transmisión vertcal: es la que tenen los retrovirus endógenos, solo pueden pasar a otras células a partr de la reproducción de la célula.
• LTR: no son muy abundantes pero la mayoría son retrovirus endogenos.
• Los transposones de DNA son poco abundantes • hay muchos LINE y SINE.
9 Biologia Molecular de Eucariotas Hemos hablado de las secuencias altamente repettvas y las medianamente repettvas.
Durante la evolución ha habido duplicación génica y algunos genes tenemos más de una copia, formando así familias multgénicas.
Van a codifcar para la misma proteína o para proteínas muy parecidas, íntmamente relacionadas. Ha habido mucha multplicción génica y hay muchos mecanismos: • Recombinación ectópica = no alélica: puede llevar a casos de duplicación génica. Por ejemplo tenemos un gen, y elementos transponibles por el genoma. (uno a un lado del gen, y en el cromosoma homólogo en el otro lado). Cuando se produce la recombinación ectópica, se aparean las regiones homólogas de los elementos transponibles, y tendremos un gen a cada lado, por lo tanto se va a duplicar.
• La RNApolimerasa:Si no funciona bien la limitación de donde acaba el elemento transponible y esta no para de transcribir, los genos que hubiera los transcribe, los pasa a DNA y se insertan en el genoma en otro sito.
ORIGEN DE NUEVOS GENES POR DUPLICACIÓN una producción mayor de la proteína A) Pérdida de gen: el gen se duplica, puede que una copia acumule mutaciones y deja de ser funcional. Tiene un gen actvo y un gen inactvo o pseudogen. Cuando secuaenciamos los ultmos sabemos qu es un gen pseudogen porque tene homologia con uno que es funcional, pero él no.
B) Divergencia funcional: se diferencian pero las dos contnuan siendo funcionales.
1. Neofuncionalización: Tenemos una copia del original que puede ser que reciba alguna mutación que no lo haga disfuncional, sino que pueda seguir codifcando una proteína, que será diferente de la original y por lo tanto va a tener una función muy diferente de la original.
2. Subfuncialización: las dos copias acumulan mutaciones donde acaban teniendo proteínas que se parecen entre ellas, que tenen unas funciones muy relacionadas, pero en diferentes células, o que tenen la misma función pero en diferentes puntos del ciclo, etc.
C) Robusteza genétca: Tenemos la duplicación de un gen ancestral y se mantenen las dos copias intactas. A partr de aquí vamos a tener Ejemplo de la funcionalización de la robusteza genétca: son proteínas muy relacionadas, son globinas.
Globina alfa: abundante desde la ´época prenatal hasta la postnatal.
Globina ß: su concentración aumenta mucho a partr del nacimiento.
Globina gamma: tene mucha afnidad para el oxígeno. En etapa prenatal el embrión va a depender del oxígeno provinente de la madre, por eso necesitamos unas globinas con mucha más afnidad, porque sinó el embrión moriría. Y por eso su cantdad disminuye después del nacimiento.
Se necesitan varios genes de la globina que codifquen para estos diferentes tpos de globinas, y esto se consiguió durante la evolución a partr de la duplicación de un primer gen.
10 Biologia Molecular de Eucariotas Las copias a partr de la ancestral han ido acumulando mutaciones. El gen que ha acumulado las mutaciones (representado por el rectángulo) del inicio, va a ser el ancestro del resto de mutaciones (incluidas duplicaciones) que ha recibido. Como se puede observar en el gen de la alfa y la ß globina, se han producido duplicaciones del gen inicial mutado (delante del gen mutado aparece una letra f) Finalmente, la rama del gen original dió lugar a la mioglobina, la mioglobina del músculo.
Duplicación génica que condujo a la visión tricromátca de los primates. (con tres colores bases) se ha producido a lo largo de la evolución por duplicación génica. Se produjo gracias a la duplicación de genes que estan relacionados con la síntesis de opsinas. Se han duplicado los ancestrales y han dado lugar a unas opsinas que previamente no existan, gracias a eso el ojo puede detectar longitudes de onda que previamente no detectaba, y es todo muy loki.
También ha habido duplicaciones de genes relacionados con las conexiones neuronales.
Se ha podido detectar en los últmos años la duplicación de un gen llamado SRGAP 2, implicado en las conexiones neuronales, que no estaba en los Australopithecus pero aparece en el género Homo, e implica un mayor desarrollo neuronal.
En imagen: Tambien tenemos genes relacionados que han tenido cambios evolutvos, y que aunque se parecen, tenen funciones diferentes, y es el caso de la alfa-lactalbúmina en las cabras y el gen de la lisozima en gallinas.
Lisozima: Actvidad antbacteriana. Los pollos no tenen lactoalbúmina pero los mamíferos sí tenen lisozima.
Lactoalbúmina: albúmina de la leche.
Después de la división entre aves y mamíferos, en los mamíferos se produjo una duplicación del gen, y uno de estos se modifcó hasta llegar a codifcar el gen de la lactoalbúmina. Por eso, estos dos genes se parecen mucho a nivel de cadena, pero codifcan para proteínas que no tenen nada que ver entre ellas.
11 Biologia Molecular de Eucariotas HOMÓLOGOS/ORTÓLOGOS/PARÁLOGOS • Genes ortólogos: son aquellos genes práctcamente idéntcos en dos espécies y que procede de un ancestro común, y que por lo tanto tenen la misma función.
• Genes parálogos: son aquellos genes de la misma espécie, que proceden de un mismo gen duplicado a lo largo del tempo en una misma espécie. Estos genes tenen funciones diferentes.
• Genes homólogos: es un término muy poco específco. Se aplica tanto para los ortólogos como para los parálogos.
ORIGEN DE LOS PSEUDOGENES Copias de genes no funcionales que estan ahí lokeando.
Una manera de que se formen pseudogenes es a través de transcripción inversa.
Esto signifca que en determinadas situaciones puede ocurrir que en las células haya disponible transcriptasa inversa de alguna infección vírica, etc. Esta lo que hace es pasar el RNA a DNA. Estos eventos no son comunes, pero puede ocurrir que si hay disponible transcriptasa inversa el RNAm de algo pase a DNA y se inserte en el genoma, por lo que dará lugar a un gen no funcional.
Por qué no será funcional? Un gen que se origina por retrotranscripción inversa será transcripcionalmente inactvo porque en el RNAm no están los promotores, salvo que se inserte en una zona donde existan previamente los promotores (de este modo no se convertrá en un pseudogen); pero la mayoría se convierten en pseudogenes porque las regiones con promotores no son tan abundantes.
La distribución de los genes humanos en otras especies = los genes ortólogos. Tenemos genes ortólogos que son comunes entre eucariotas y procariotas; entre animales y otros eucariotas, etc. Lo que no es importante, es solo para saber que tenemos una gran cantdad de genes ortólogos.
ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES metodología para determinar como se expresan los genes.
Microarrays o microchips de DNA.
Esta es una técnica que permite ver aquellos genes actvos o inactvos a nivel de todo el genoma. (Comparar el DNA de una persona sana y una enferma para ver qué genes se encuentran actvos en una y en la otra para poder comprovar dónde se encuentra la enfermedad) Microarrays son matrices sólidas de diferente composicion en placas que tenen como unas casillas donde se van a localizar los cDNA de diferentes genes. Por ejemplo la casilla 1A el gen de la actna, etc.
Tenemos, por ejemplo, un control en individuos sanos y el test de individuo enfermo. Por una parte metemos mRNA del sano en el sano, y extraemos el mRNA de un enfermo y lo pasamos a cDNA (mediante una transcriptasa inversa lo pasamos a DNA).
Se marcan los individuos sanos con un fuorocromo rojo por ejemplo, y los enfermos con verde. A partr de esto podemos ver, en un patrón de colores, qué genes se expresan en los individuos sanos y qué genes solo en los enfermos (o posibles variaciones). En este caso de rojo y verde, los genes en rojo se expresarían solo en el control, los amarillos se expresarían en ambos casos y los verdes se expresarían solo en el caso de los individuos enfermos.
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