Tema 7: Malalties genètiques humanes (2015)

Resumen Catalán
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Biotecnología - 3º curso
Asignatura genètica molecular
Año del apunte 2015
Páginas 5
Fecha de subida 21/04/2016
Descargas 12
Subido por

Vista previa del texto

Tema 7. Malalties genetiques humanes Classificació punt de vista molecular: totes les malalties són d’origen molecular, però algunes es classifiquen des de el punt de vista clínic  cada cop tenim més informació per poder fer classificacions moleculars.
- Exògenes: venen de l’exterior, no del propi organisme. Intoxicacions, malalties nutricionals (sobretot per carències), prions, infeccions. Hi ha gent més propensa a agafar malalties exògenes que altra.
Genètiques: degudes a mutacions que ens afectaran a la quantitat o funció d’una proteïna donant lloc a una alteració bioquímica que comportarà a una patologia més o menys severa.
o Cèl·lules somàtiques: cèl·lula amb una mutació  generació de clons (per exemple)  metàstasi o Cèl·lules germinals: les que s’hereten, l’organisme estarà malalt i tindrà la capacitat de transmetre aquesta malaltia  Mutacions puntuals: en una sola base o que afecta un sol gen  Mutacions mitjanes: expansions de tri-nucleòtids o de regions que es poden duplicar  Mutacions cromosòmiques: afecten a diversos gens. Es poden detectar amb cariotips.
Afecten a un fragment del cromosoma, estan molt relacionades amb naixements de bebès morts, avortaments en el primer trimestre (ja que afecten en molts gens i són molt més severes). Moltes d’aquestes mutacions fan individus no viables, són malalties menys freqüents però més severes.
- Numèriques: ens falla el nombre de cromosomes (trisomies i monosomies). Pot canviar dues coses: o canvi en un dels cromosomes del joc.
 Aneuploidia: nulisomies, monosomies, disomies, trisomies. Més freqüents, en la meiosi dels gàmetes, dependrà de si hi ha un error en el primer estadi de la divisió meiòtica i que s’emporti tot en cromosoma, en aquest cas quan hi hagi divisió hi haurà 2 gàmetes que tindran una cromàtida de més i dos que tindran una de menys. Pot ser que l’error sigui en la segona divisió, de forma que tindrem un gàmeta amb una cromatida de més i una de menys. Als que tenen de més  trisomies, als que tenen menys  monosomia o Si canvia tot el joc de cromosomes tindrem cèl·lules  Euplodia: haploïdia, diploïdia, triploïdia, poliploïdia (normalment degudes a males segregacions en la meiosi, o que un òvul és fecundat per 2 espermatozoides  triploidia). No son molt freqëunts Mixoploidia: barreja de poblacions amb diferents dotacions cromosòmiques, aquest problemes poden venir un cop la cèl·lula s’ha començat a dividir en l’embrió, de forma que algunes cèl·lules tindran còpies normals i altres tindran còpies alterades. Ocorre en les mitosis del desenvolupament embrionari.
- Estructurals: canvia l’estructura dins del cromosoma. N’hi ha de molts tipus, poden ser equilibrades (no es perd material cromosòmic però per exemple tenim una inversió  acostumen a ser menys greus, ja que la informació segueix estant, els problemes estan sobretot en la descendència perquè no es pot donar una bona recombinació homòloga), després hi ha altres tipus com petites delecions (Cri-du-chat) on hi ha pèrdua d’informació i ja són malalties més greus (no equilibrades). Hi ha molts més tipus. Són analitzables amb cariotips.
 Malalties nuclears: hi ha gens que codifiquen pel funcionament de la mitocòndria Malalties monogèniques nuclears: són les més fàcils de trobar i classificar ja que sol afecten en un gen. Poden ser mutacions autosòmiques recessives (fenilcetonúria, falla un enzim que ajuda al pas de fenilalanina a triptòfan, té un tractament mitjançant la dieta, sinó s’acumularia la fenilalanina i es produiria un retràs mental, anèmies falciformes, talassèmies, aquestes malalties es manifesten molt entre matrimoni de familiars) o autosòmiques dominants (generalment es mostren des de l’inici, s’hereten menys perquè hi ha problemes de fertilitat, la de Huntington es manifesta en etapes tardanes i molts cops quan ens adonem que la tenim ja hem tingut descendència). Lligades al sexe: cromosoma X (la dona pot ser homozigòtica o heterozigòtica, l’home seria hemizigòtic: sol té un cromosoma), també poden ser dominants o recessives i afecten més en els mascles, un exemple seria l’hemofília (cada 30 dones, 300.000 dones, síndrome del cromosoma X-fràgil: en cultiu per veure els cariotips es veu que el cromosoma X es trenca, no té res a veure amb que el cromosoma sigui fràgil en sí) i el cromosoma Y, de moment no es coneixen malalties, pot ser que en futur s’acabi detectant alguna cosa.
Quin defecte pot tenir el gen? Expansió de tri-nucleòtids en la malaltia de Hungtington, es produeix una expansió de CAG, el qual codifica per a la glutamina, s’ha vist que en una replicació normal de DNA tenim aquests tri-nucleòtids de glutamina (que es troben en la part codificant de la proteïna), el fenotip salvatge té uns 35 nucleòtids de Glutamina o menys  proteïna normal, plegament correcte i la seva funció normal.
De vegades, quan hi ha aquestes regions tan repetitives, en la replicació pot donar llocs a errors, es podria considerar aquesta regió com un microsatèl·lit, al haver errors pot formar-se una bombolla, com que s’aparellen igualment, la nova cadena tindrà 2 tri-nucleòtids més (2 aminoàcids de glutamina més), si són 2 no passa res, però si la bombolla es fa molt gran o es van acumulant això es pot anar ampliant, i quan tenim més de 40 aminoàcids de glutamina el plegament de la proteïna és incorrecte, quan es plega incorrectament s’acumula, forma uns agregats tòxics que s’acumulen i donen lloc a una malaltia neuro-degenerativa. En aquest cas són expansions de tri-nucleòtids codificants, de vegades poden trobar-se en zones no codificants però que són reguladores.
- o Cromosòmiques autosòmiques o Lligades al sexe  Malalties mitocondrials: defectes en el genoma dels mitocondris, són malalties complexes, ja que en una cèl·lula tenim moltes mitocòndries i per tant tenim moltes còpies del seu genoma.
Mixtes o multifactorials: efectes genètics i ambientals que influiran en el desenvolupament d’una malaltia, un exemple pot ser el càncer. Hi ha marcadors associats a malalties, parlem de riscs de desenvolupar una malaltia (no significa que l’hagis de desenvolupar).
Fenilcetonuria: pèrdua de funció Acondroplasia: mutació de guany de funció, actiu tot i no estar unit al seu lligant Arritmia cardíaca: mutació dominant-negativa, s’enverina la funció d’altres proteïnes: el canal es forma però no funciona SVAS: haploinsuficència Bases moleculars del càncer Proliferació descontrolada de les cèl·lules que ve donada per una sèrie de mutacions (un cúmul de mutacions), la majoria serà en cèl·lules somàtiques però també hi ha càncers germinals que donen una predisposició a patir càncer.
Els agents externs també influeixen en el desenvolupament d’aquesta malaltia. Quan hi ha metàstasi és un creixement descontrolat en diversos teixits. Es classifica segons els teixits i cèl·lules d’origen, tot i així les classificacions depenen de qui les fa, també es pot classificar segons la gravetat o tipologia (mirar la mida), i cada cop es fan més classificacions moleculars: quan sabem quina mutació és, és més fàcil classificar i donar una teràpia/diagnòstic concret, el canvi molecular ens ajuda a descriure millor cada càncer i donar-li una teràpia més adequada.
Tenim les cèl·lules normals unides entre elles i amb el teixit connectiu  primer hi ha una mutació que és la que comença a fer proliferació de cèl·lules, quan proliferen les cèl·lules diem que hi ha una hiperplàsia (prolifera aquell determinat teixit)  si s’acumula alguna altra mutació, s’arriba als tumors primaris o benignes (estan localitzats i es poden extirpar i per tant, controlar)  si s’acumulen encara més mutacions (de gens de relacionats amb el cicle cel·lular, apoptosi), passem al tumor maligne o neoplàsia (quan hi ha el cúmul), no sol farà que les cèl·lules proliferin, sinó que les mutacions estan lligades a la metàstasi, al fet que puguin anar a altres teixits, perquè també muten proteïnes relacionades amb l’adherència, amb la degradació de la matriu extracel·lular (les cèl·lules contingudes escaparan més fàcilment a través dels vasos sanguinis), proteïnes relacionades amb l’angiogènesi (vascularització dels teixits, tenim uns capil·lars o vasos sanguinis i mitjançant mutacions, es pot fer que aquests vasos es dirigeixin cap als teixits que presenten càncer, hi ha senyals que indueixen la formació de vasos sanguinis: aquests podran transportar les cèl·lules cap a altres llocs de l’organisme  mutacions ens molècules senyalitzadores), de forma que les cèl·lules que s’han després, a través dels vasos sanguinis aniran als altres teixits i es formarà el tumor secundari o metàstasi.
Neoplàsia: nou creixement.
- Molècules carcinògenes: són agents ambients, factors químics, que causen càncer, la gran majoria són mutàgens Mutàgen: agent que fa una mutació Tipus de mutacions: la vida mitjana de les cèl·lules és molt variable, hi ha un recanvi que està format per un creixement de noves cèl·lules i una eliminació de les antigues  homeòstasi: bona regulació entre la proliferació i una mort cel·lular programada (apoptosi). Els gens que estiguin involucrats en aquest processos, faran que aquesta homeòstasi es dirigeixi cap a un augment de la proliferació o una disminució de l’apoptosi.
- Gens involucrats en el cicle cel·lular: en promoure el cicle cel·lular Gens involucrats en frenar el cicle cel·lular: estat aquiescència (cèl·lula es pot aturar i diferenciar), si es redueixen els gens que frenen, hi haurà més proliferació Reducció dels gens que fan apoptosi Gens responsables: - Oncogens: s’activa la proliferació. És quan tenim una mutació en un proto-oncogen (gens normals de control del cicle cel·lular que quan muten i passen a induir la proliferació descontrolada s’anomenen oncogens), donant una divisió cel·lular descontrolada. Hi ha els que activen la proliferació, la mutació d’aquests el que farà és l’activació descontrolada d’aquests gens (guany de funció), la proteïna es mantindrà activa independentment dels senyals de regulació (en situacions normals té senyals que fa que s’aturi) o Control positiu: muten i faran un guany de funció, estaran sempre actius (els que hi ha explicats a dalt)  Factors estimuladors del creixement (PDGF): són factors que senyalitzen quan una cosa ha de créixer, aquests es secreten en moment necessaris, però si sempre s’estan secretant, el teixit proliferarà més inclús quan no calgui  Receptors de factors estimuladors del creixement o altres hormones: els receptors que reben els PDFG, poden estar actius independentment si reben un senyal o no (augment de funció).
Els receptors actuen canviant la conformació quan s’uneixen a un lligand, aquests transmeten senyals a partir de proteïnes  Proteïnes de transducció de senyals: transdueix senyal des de el receptor fins factors de transcripció intermedis  Ras: proteïna GTPasa, es carrega a partir d’una altre proteïna amb un GTP, i Ras quan té el GTP unit s’activa, canvia la conformació i és capaç d’enviar un senyal a una altre molècula efectora de la cèl·lula (cascades de senyalització), té capacitat d’hidrolitzar en GTP que es transformarà en GDP i s’alliberarà un P, quan té un GDP unit canvia de conformació i ja no passa senyal cap a l’interior. La mutació d’una sola base d’aquest gen (en la regió estructural, podria ser en una reguladora), es causa una alteració en un sol aminoàcid (posició 12, 13 o 61), només unes mutacions molt específiques faran que aquest Ras sigui un oncogen. L’aminoàcid canvia l’estructura lleugerament i el que passa és que el GTP no es pot hidrolitzar, impedint la seva funció GTPasa, si no s’hidrolitza el GTP la proteïnes Ras sempre està activa i sempre estarà senyalitzant que s’ha de proliferar  Factors de transcripció: s’uniran al promotor i activaran la proliferació de gens implicats en la proliferació  gens sempre actius, sempre proliferació descontrolada  Myc: controla molts gens reguladors del cicle cel·lular, aquí hi ha mutacions que s’ha vist que fan amplificacions del gen. Poden haver replicacions que no es queden en tàndem, sinó que formen una espècie de concatèmers en els cromosomes. Hi ha amplificacions de gens determinats, Myc activaria uns gens que fan el cicle cel·lular, o si això s’amplifica pot haver fins a centenars de còpies, s’amplifica tant que s’activa la transcripció desmesuradament, de forma que les proteïnes que haurien d’estar regulada per un únic factor de transcripció, estan regulades per moltíssims i es lia parda.
 Proteïnes relacionades directament amb el cicle cel·lular: mutem el gen final, no un gen que forma part del cicle  A partir de G1 es pot sortir i anar a les cèl·lules quiescents (check-points), aquest chek-points estan controlats per les ciclines (es controlen en el moment de la transcripció) o les quinases depenent de ciclines, aquestes actuen en conjunt, les quinases fosfoliraran altres proteïnes efectores i aquestes proteïnes activaran la divisió cel·lular, en diferents fases es transcriuen diferents ciclines (s’eliminen i es transcriuen de noves), les quinases depenent de ciclines en conseqüència també canviaran). Quinasa fosforila proteïnes efectores que indueixen la proliferació. També hi ha inhibidors de les quinases dependents de ciclines, en aquest cas serien els gens supressors de tumors (els que frenen que això tingui lloc). Les ciclines i les quinases dependents de ciclines es poden considerar proto-oncogens, les proteïnes efectores que activen també es poden considerar, i els inhibidors són els supressors de la proliferació.
Control negatiu: hi ha gens anti-apoptòtics i pro-apoptòtics que estan en equilibri, si els anti funcionen sempre, no hi haurà mort cel·lular, ja que estem frenant la mort. Es poden considerar proto-oncogens, si es muten es consideraran oncogens Inhibició de l’apoptosi: hi ha senyals externs que diuen que una cèl·lula s’ha d’eliminar, els senyals passen per l’activació d’unes caspases¸ són proteases que tallen proteïnes, es tallen entre elles de forma que al final activen una nucleasa que fragmenta el DNA: hi ha moltes proteïnes implicades. També hi ha una via intrínseca, quan la cèl·lula detecta un estrès oxidatiu, de mal plegament de proteïnes, tots aquest senyals interns de la cèl·lula, mitjançant la via mitocondrial, també poden senyalitzar una apoptosi. En la mitocòndria s’allibera el citocrom C al citosol, aquest activarà les caspases, mitjançant també altres proteïnes intermèdies. Fins aquí activadores. També hi ha proteïnes que inhibeixen aquesta apoptosi (com en tot, hi ha un equilibri), alguns gens anti-apoptòtics són BCL-2 i otro de al lado.
Proto-oncogen / Pro-apoptòtics: si tenim mutacions en els gens que frenen l’apoptosi (proto-oncogens), independentment de l’estrès, es frenaran aquest processos i la cèl·lula no es morirà quan s’ha de morir - Gens supressors de tumors: no es pot suprimir la proliferació, el resultat final també és una proliferació descontrolada. Són els gens inversos d’abans, és a dir, els que tenen un control negatiu sobre la proliferació o els que tenen un control positiu de l’apoptosi. Normalment s’expressen amb caràcter recessiu, de forma que s’han de mutar els dos al·lels per a que hi hagi una pèrdua de funció. Hi ha senyalització per a que s’aturi la proliferació: o Factors inhibidors del creixement: no es poden unir al receptor, continua la proliferació o Receptors dels inhibidors de creixement: si muten i no poden reconèixer el senyal de que s’ha d’inhibir el proliferament, no s’atura la proliferació.
o Proteïnes de transducció de senyals o Factors de transcripció o Proteïnes directament involucrades en l’inhibició del cicle cel·lular o l’inducció de l’apoptosi  Rb: es regula per fosfo/desfosforilació i controla el cicle cel·lular, Rb és capaç d’unir-se a E2F (factor de transcripció que activa la transcripció de les ciclines), quan Rb està unit, segresta E2F i per tant E2F no activa el cicle cel·lular, però quan Rb es fosforila, hi ha un canvi de conformació i no s’uneix a E2F i aquesta última sí que activa el cicle cel·lular, hi ha quinases i fosfatases capaces de fosfo/desfosforilar Rb. Quan inhibeix no hi ha transcripció (no te fies de todo esto, mira algun llibre). Si E2F no s’uneix a RB, E2F sempre estarà activant la proliferació cel·lular  P53: està involucrat en cicle cel·lular i apoptosi (no són processos independents). S’activa en situacions d’estrès (poc oxigen, DNA de la cèl·lula danyat, quan hi ha menys quantitat d’un  determinat nucleòtid i al haver d’afegir-lo en la replicació s’insereixen errors). Si P53 no funciona, hi haurà molts problemes i hi haurà proliferació descontrolada o no hi haurà apoptosi quan toca.
P21: inhibidora d’una ciclina depenent de quinasa. Ciclines i CDK activen el cicle cel·lular.
Anti-apopotòtics guanyaven funció (proto-oncogens), ara tenim que els pro-apoptòtics tenen funció.
Acostumen a ser mutacions recessives: és probable que això esdevingui perillós quan ja hem heretat un al·lel mutat (aleshores les probabilitats de que es doni la mutació en l’altre al·lel són les mateixes, però tenim més predisposició)  càncers heretables (no heretem el càncer, sinó la predisposició). Es necessiten una mitjana d’unes 8 mutacions, per això s’acostumen a trobar càncers en edats més avançades.
Els càncers s’alimenten sobretot de glucosa. Si sabem la base molecular, la teràpia pot ser molt més dirigida.
...