malalties conformacionals (2014)

Resumen Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biotecnología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2014
Páginas 6
Fecha de subida 05/10/2014
Descargas 22
Subido por

Descripción

seminario

Vista previa del texto

MALALTIES CONFORMACIONALS Són associades amb la deposició generalment extracel·lular, en forma d’agregats insolubles, coneguts com a AMILOIDE, de, per altre banda, una proteïna soluble anomenada AMILOIDOGÈNICA. Actualment es coneixen unes 18 malalties conformacionals humanes, la majoria mortals (progressives i lentes). La proteïna és la causant de la malaltia, però la mort és causada perquè l’òrgan deixa de funcionar. Entre les quals hi ha: - - Amiloïdosis: una sèrie de malalties causades per la deposició d’una proteïna, sovint mutant, en òrgans com el cor, fetge i ronyó. L’amiloide interfereix amb la funció normal de la cèl·lula, resultant en la mort cel·lular i eventualment en la fallada de l’òrgan. No té res a veure amb la funció de la proteïna.
Malaltia d’Alzheimer: una malaltia neurodegenerativa que principalment afecta en l’edat adulta (cervell).
Encefalopaties espongiformes transmitibles (TSEs): una família de malalties neurodegeneratives, infeccioses, que es propaguen d’una manera molt inusual (cervell).
Les diferents proteïnes amiloidogèniques no estan relacionades i les seves estructures natives poden ser molt diferents, però les seves estructures amiloides tenen un nucli molt semblant format per diverses fulles β. Les amiloidogèniques tenen 2 conformacions estables radicalment diferents: la nativa i l’amiloide.
La proteïna contínuament es plega i es desplega, la tendència normal és de plegar-se, tot i que a vegades necessita ajuda: chaperona. Aquesta proteïna plegada té tendència a formar agregats, que poden augmentar de nombre i aleshores provoquen les malalties. També poden estar causades per alguna mutació de la proteïna inicial desplegada.
- Traducció no afectada: es forma la proteïna nativa.
Traducció afectada: la traducció d’ARN forma una proteïna alternada que pot dur a terme tres vies: o Es modifiqui a l’estat natiu espontàniament.
o Que s’uneixi a una chaperona; aleshores poden passar dues coses:  Que es formi l’estat natiu.
 Que la proteïna continuí alternada (*):  Es pot degradar aleshores la proteïna.
 La proteïna pot seguir alternada.
 Pot formar un agregat i amb això formar un amiloide i per tant la malaltia.
o Que la proteïna continuí alternada (*).
AMILOIDOSIS Moltes amiloidogèniques són formes mutants (mutacions puntuals) de proteïnes les quals es troben en forma natural. Per exemple: - - Lisozima: un enzim que hidrolitza la paret cel·lular bacteriana, en el cas de la amiloïdosis visceral familiar.
Transtirretina: una proteïna del plasma sanguini que funciona com a transportadora de la hormona trioxina, insoluble en aigua, i de la proteïna lligadora del retinol, en el cas de la polineuropatia amiloide familiar.
Firbinogen: precursor de la fibrina, que forma coàguls sanguinis, en la amiloïdosis renal hereditària.
Moltes d’aquestes malalties no s’esdevenen simptomàtiques fins a la 3a-7a dècada de vida i progressen típicament durant 5 a 15 anys acabant amb la mort del pacient. Són malalties hereditàries.
MALALTIA D’ALZHEIMER Condició neurodegenerativa principalment de l’edat adulta i vellesa. S’estima que afecta aproximadament el 10% de gent de 65 anys i aproximadament el 50% de gent per sobre dels 85 anys. Hi ha, no obstant una forma prematura que s’inicia al voltant dels 40 anys. Produeix un deteriorament mental devastador i finalment la mort.
Es caracteritza per presentar en el cervell abundants plaques amiloides envoltades de neurones mortes o en fase de morir (afecta a l’àrea de la memòria).
Les plaques amiloides consisteixen principalment de fibres amiloides d’una proteïna de 40-42 aminoàcids residus anomenada proteïna β-amiloide (Aβ). Quan formen agregats, els residus aminoàcids 1 al 17 es troben desordenats i els residus 18 a 40/42 formen una β-làmina-gir-βlàmina, mitjançant dues fulles β antiparal·leles, formades pels residus aminoacídics 18-26 (β1) i 3142 (β2).
La seqüència del gen que codifica per Aβ revela que Aβ és un fragment d’una proteïna transmembrana de 770 residus anomenada proteïna precursora de Aβ (βPP) la funció de la qual es desconeix. Aβ s’obté de βPP a través d’un procés en el que intervenen 2 enzims proteolítics lligats a membrana anomenats secretases β i γ (o presentilines 1 i 2): β-secretasa talla el precursor de la neurona a un ritme més gran del que ho fa l’α-secretasa, per tant, la γ-secretasa també actua a un major ritme deixant lliure la βPP que quan s’acumula forma Aβ.
La formació de les plaques és un procés progressiu, almenys en les últimes dècades de vida.
Existeixen, però, variants rares del gen βPP amb mutacions en la regió Aβ que resulta en un inici prematur de la malaltia. Aquestes mutacions s’ha vist que afecten el processament proteolític de βPP d’una manera que incrementa la taxa de producció de Aβ.
Hi ha implicat un segon gen en la forma prematura de la malaltia: el gen de la apolipoproteïna E (apoE), implicada en el transport de colesterol. S’uneix fortament al pèptid β amiloide (Aβ). Una variant del gen apoE (apoE4) és un factor major de risc. Les víctimes d’Alzheimer amb la variant apoE4 presenten una densitat de plaques amiloides en el cervell més gran.
També sovint la malaltia està relacionada amb la presència de neurofibril·les intracel·lulars per oligomeritzacions de proteïna tau (proteïna associada a microtúbuls) en l’hipocamp (zona important de la memòria). La proteïna tau, en aquest cas de la malaltia de l’alzheimer, no està unida als microtúbuls, i per tant s’acumula a l’interior de les neurones, desfent el sistema de transport d’impulsos de la neurona i per tant destruint-la.
Amb la mort de les neurones el cervell disminueix de tamany.
Al cromosoma 21 es troba aquesta proteïna, per tant les persones que presenten el Síndrome de down pr esenten Alzheimer.
ENCEFALOPATIES ESPONGIFORMES TRANSMISSIBLES (TSE) Algunes malalties infeccioses que afecten el sistema nerviós central de mamífers van ser originalment classificades com a malalties causades per virus lents perquè trigaven mesos, anys o inclús dècades a desenvolupar-se. Entre elles es troben: - - - Scrapie: malaltia neurològica de bens i cabres. Es desenvolupa la malaltia al cap d’una anys. Es tracta d’una malaltia infecciosa.
Encefalopatia espongiforme bovina (BSE, malaltia de les vaques boges): similar a l’scrapie però en bòvids (vaques). És la conseqüència de que els grangers (sobretot de UK) alimentessin els vedells amb pinso d’animals morts. Aquests animals van ser menjats per humans que presenten la malaltia de Creutzfeldt-Jacob.
Malaltia de Creutzfeldt-Jacob (CJD): rar i progressiu desordre cerebral en humans (s’assembla al kuru). Malaltia esporàdica. Causada per una proteïna anomenada “piró”. Es presenta aproximadament en l’edat dels 60 (el pacient acaba morint en aproximadament 1 any). En les etapes inicials, els malalts pateixen fa lls de memòria, canvis de comportament, falta de coordinació i pertorbacions visuals.
Kuru: malaltia neurodegenerativa que es transmet per canibalisme ritual (es menjaven als éssers humans que es morien, per respecte, i d’aquesta manera es transmetien la malaltia).
Totes aquestes malalties són mortals i tenen símptomes molt similars, la qual cosa suggereix que estan relacionades: les neurones desenvolupen grans vacuoles que donen al cervell una aparença microscòpica similar a l’esponja. També es troben agregats insolubles de proteïna, en forma de bastonets. No hi ha símptomes d’inflamació ni febre la qual cosa indica que no s’ha activat el sistema immunològic.
L’estudi de scrapi es va accelerar en descobrir-se que hàmsters també desenvolupaven la malaltia però més ràpidament (una 60 dies desprès de la injecció). Stanley Pursiney va purificar l’agent scrapie en un alt grau de puresa i va determinar la seva naturalesa química.
L’agent scrapie (pirons) L’agent scrapie no és un àcid nucleic (virus, plàsmid, bacteri...) sinó que és una proteïna, ja que és inactivat per substàncies que modifiquen proteïnes però no per substàncies que modifiquen àcids nucleics. Aquest agent scapie (proteïna infecciosa) s’ha anomenat piro: proteinaceous infectious only particle.
La proteïna priònica (PrP) consisteix en 280 aminoàcids, majoritàriament hidrofòbics. Aquesta hidrofobicitat causa que la proteïna priònica parcialment hidrolitzada s’agregui en forma de bastonets i plaques. Es tracta d’una proteïna extracel·lular de membrana.
L’agent scrapie (PrPSc) té la mateixa seqüència d’aminoàcids que la proteïna priònica normal i idèntica composició química, descartant-se canvis post-traduccionals. Això indica que difereixen en les estructures secundàries i/o terciàries. En ser l’agent scrapie insoluble no s’ha aconseguit esbrinar la seva estructura, però s’ha determinat que les conformacions de ambdues proteïnes són molt diferents: la proteïna PrP normal té un alt contingut en hèlix α (30%) i baix en fulla β (3%), mentre que l’agent scrapie té un menor contingut en hèlix α però un molt alt contingut en fulla β (45%). Aquestes regions de fulla β, riques en aminoàcids hidròfobs, tenen una gran tendència a agregar i formar bastonets i plaques amiloides. Per tant, l’agent scrapie és una variant conformacional estable de la proteïna PrP normal. L’agent scrapie és molt resistent a les proteases, especialment el nucli ric en fulles β, a diferència de la proteïna PrP normal.
La proteïna priònica (PrP) és un producte normal d’un gen cel·lular àmpliament expressat (especialment en neurones), amb una funció desconeguda. La proteïna priònica es troba tant en cervell d’animals infectats com en animals sans i el gen prp es transcriu a nivells similars en ambdós tipus d’animals. A més a més, es troben gens prp en tots els vertebrats, inclús en humans, i també en invertebrats. Això suggereix una funció important i conservada.
Curiosament, ratolins knockout 1(KO) pel gen prp semblen normals i tenen descendència normal. Si bé hi ha evidències de que presenten anormalitats neurològiques amb l’edat. L’scrapie requereix la presència de la proteïna PrP normal. Els ratolins KO per prp no presenten símptomes d’scapie desprès d’administrar-los l’agent scapie, obtingut d’un animal mort d’scrapie.
D’aquestes i d’altres dades científiques surt la hipòtesi priònica de la causa de la malaltia: l’agent scrapie indueix la conversió de l’agent PrP normal en agent scrapie per interacció molecular.
Actuaria, per tant, com un catalitzador (autocatalitzador) del procés de plegament incorrecte de la proteïna nativa.
Això implicaria que la ingesta de teixit infectat amb l’agent scrapie pugui ser una font de l’agent scrapie sense ser completament digerida pels enzims digestius. Algunes d’aquestes molècules poden arribar al cervell i començar un cicle de conversió de la proteïna PrP normal en agent scrapie, formant els agregats i produint la simptomatologia característica (kuru, BSE i els casos de CJD en persones joves apareguts com a conseqüència de les vaques bojes). Només es necessita que l’agent scrapie reconegui la proteïna PrP normal. La humana reconeix la humana (kuru), la de vaca reconeix la humana (crisi humana de les vaques boges), la del be reconeix la de vaca (vaques boges), però la de be no reconeix la humana (durant anys s’ha menjat bens amb scrapie i no ha passat res).
1 Un ratolí knockout o ratolí KO és un ratolí modificat per enginyeria genètica perquè un o més dels seus gens estiguin inactivats mitjançant una tècnica knockout.
Formes mutants de la proteïna pirònica (PrP) produeixen malalties piròniques: s’ha trobat mutacions en el gen prp en tres malalties neurodegeneratives molt rares que són hereditàries dominants: CJD familiar, Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) i Insomni familiar fatal (FFI).
Es creu que en aquests casos les mutacions en la proteïna pirònica faciliten la formació de la conformació rica en fulles β augmentant així la probabilitat de produir agregats insolubles en les neurones i per tant la malaltia.
D’acord amb la hipòtesi pirònica: - - - Les malalties esporàdiques com CJD (1 persones per milió per any i d’edat superior als 65 anys) apareixeria a partir de l’espontània però infreqüent conversió de quantitats suficient de proteïna pirònica normal a l’agent scrapie per a produir reacció autocatalítica d’isomerització conformacional.
La BSE va aparèixer com a conseqüència de l’alimentació de vaques amb pinsos fets amb cadàvers d’animals diversos (probablement entre ells algun cas de BSE esporàidca o be algun scrapie).
Casos de CJD prematurs haurien aparegut com a conseqüència de l’ingesta, anys abans, de productes bovins infectats amb BSE.
L’scrapie vindria causat per l’aparició d’una mutació en el gen prp de bens que augmentaria la probabilitat de conversió entre la proteïna pirònica normal i l’agent scrapie.
El kuru seria produït pel consum del cervell de víctimes de CJD transmissible, originat, probablement, per un primer cas de CJD esporàdic.
...