INMUNO Tema 7.- Complemento (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2015
Páginas 10
Fecha de subida 12/03/2015
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El texto escito en azul y cursiva corresponde a anotaciones del Janeway (7ª edicion)

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INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Tema 7.- Via del complemento El complemento se descubrio porque un suero especifico era capaz de matar bacterias, y si se calentaba ese suero ya no habia lisis bacteriana. Pero no era realmente la capacidad de reconocer las bacterias lo que se destruia, solamente era la capacidad de lisarlas. Si cojiamos ese suero calentado especifico de una bacteria y lo recomponiamos con un suero normal no inmune, se recuperaba la capacidad de matar las bacterias.
No es mas que una serie de enzimas que se van activando en cascada que estan presentes en el suero y que son capaces de dar la accion efectora de los anticuerpos. Tambien van a dar capacidad de inducir inflamacion. Normalmente el suero del complemento esta inactivo y se activa cuando hay una respuesta inmune o a traves de otros mecanismos. Esta muy regulado porque tiene una gran potencia destructora.
Es muy antiguo filogeneticamente, esta presente consitutivamente y pertenece a la respuesta innata.
Participa tanto en respuesta innata como en especifica porque se activan antieupos. Mediara la fagocitosis. No solamente destruyen patogenos, sino que tambien destruyen inmunocomplejos que se forman en la sangre cuando se da respuesta inmune. Tambien median la inflamacion.
A traves de la liberacion de anafilotoxinas y a partir de la activacion de fagocitos sobretodo polimorfonucleares, neutrogilos y macrofagos. Se activan de forma consecutiva una tras otra. Estas producidos como proteinas inactivas y se van activando sucesivamente. Se producen principlamente por hepatocitos y otros.
Tiene tres vias de activacion: la via clasica, la via de las leptinas y la via alternativa.
La via clásica es a traves de la formacion de antigeno-anticuerpo.
La segunda es a traves de union de lectinas a patogenos, y la tercera es espontania y estabilizada por al rpesencia de superficie.
Todas estas vias activan el complemeto de forma similar, pudiendo tener inflamacion, destruccion de patogenos o opsonizacion que permitira la fagocitosis.
Los componentes del complemento tienen esta nomenclatura C+nº, y el numero puede ser subtipo a (soluble, permanece en suero) y el b se une a la membrana. Los componentes se sintetizan inactivos y cuando se activan los indicamos con una rallita por encima. Hay algunos libros que para el C2 siguen usando la nomenclatura antigua que es al reves. (en mis apuntes la linea por encima que significa proteasa activa la represento con color rojo)  INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Via clasica Comienza cuando el antigeno es captado. Esto activa el primer componente de la casacada llamado C1.
Cuando se da union antigeno anticuerpo se activaC1 y da C1s, que actua sobre el siguiente elemento C4, que separa C4b+C4a. A C4b se une el C2 y forma el dimero C4b2. Se vuelve a escindir por accion del C1s y da el C4b2b. Con la C3 convertasa el C4b2b adquiere una actividad enzimatica que le servirá para procesar el C3, dando C3b y C3a. C3b se une a esta C3 convertasa (que viene a ser C4b2b) y da lugar a C4b2b3b, que es la convertasa de C5. Esta actua sobre el siguiente cmponente de la cascada, el C5: que generara dos fragmentos: C5b y C5a. El C5b reclutara los siguientes componentes de la cascada; C6, C7, C8, dando lugar a C5b678. Esto recluta a C9, que polimerizara formando un poro en la membrana que lisara las celulas. El complejo final, llamado complejo de ataque de membrana, es C5b678(9)n.
Via de las lectinas La siguiente via de activacion comparte con la via clasica casi todo, excepto el inicio. A partir de la lectina de union de manosa MBL (que se unira a oligosacáridos de bacterias o virus), esta lectina une una serie de serin-proteasas. Esta MASP se activara y MASP actuara sobre C4, que de igual modo que en la via clasica se escindirá en C4a y C4b y la via continuará de igual forma. Ya no actuara C1 (almenos no de forma mayoritaria) y comienza la cascada hasta el final exactamente igual que antes. El C4b2 lo procesara otra vez la MASP2 dando lugar a la C3 convertasas, que es la misma que en la via clasica.
Via alternativa La tercera via es un poco mas distinta. Comienza con la lisis espontánea de C3 en suero. El componente C3 da C3a y C3b. Si no encuentra una superficie donde unirse el C3b se desactiva y la via no continua.
Si se une a superficie sigue la cadena: se une el C3b a la membrana, recluta el factor B, dando C3bB.
Este con el factor D forma C3bBb+Ba. Por accion de la properdina (P) se estabilizara la C3 convertasa C3bBbP. Esta procesara masivamente C3 dando separando C3b que por accion de la C5 convertasa seguira la ruta igual que las otras dos cadenas.
La C5 convertasa es distinta dependiendo de la via de la que provenga: si C3 se ha escindido por actuacion de la C1s o la MASP2 la C5 convertasa será C4b2b3b. En cambio, si la C3 se ha escindido por actuacion de la C3bBbP la C5 convertasa sera C3b2Bb.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Estructura de C1q Una molécula C1q consta de 18 cadenas polipeptídicas dispuestas en seis hélices triples de tipo colágeno, cada una de las cuales contiene una cadena A, una B y una C. En las macromoléculas C1, C1q interactua con dos moléculas C1r y dos de C1s. Cada monómero C1r y C1s contiene un dominio catalítico con actividad enzimática y un dominio de interaccion que facilida la union con C1q o entre sí.
Esta union de C1q solo se producira cuando el anticuerpo una a su antigeno, y necesita la union de dos o mas porciones a Fc para iniciar la cascada del complemento por activacion del C1. Esto implica que normalmente se requiere una superficie que tenga unidos muchos anticuerpos para que el C1q pueda avtivarse. Normalmente en el suero no se activa el complemento por proteinas solubles a menos que hayan formado inmunocomplejos (redes de union antigeno anticuerpo). C1q activa C1r que a su vez activa C1s. Las dos inmunoglobulinas que permiten la activacion del complemento son la IgM y la igG. La igM (pentamerica) cuando se une a su antigeno cambia de conformacion y permite la activacion. La igG solo tiene un sitio Fc de union y por tanto se necesitan muchas moleculas de igG cercanas unidas a su antigeno para que se active C1q y se inicie la cascada del complemento.
Las moléculas solubles de anticuerpo IgG no activaran C1q, por lo que es necesaria una superfície celular para la activacion: necesita un cambio conformacional de Fc. Ello implica que el complemento no se activa en sangre, salvo los IC.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Union del complemento a las Igs: vía clasica La via clasica se inia por union de C1q a un anticuerpo en la superficie bacteriana.
La IgM pentamérica une varios epítopos idénticos en la superfície del patógeno y permite la union de las cabezas globulares de C1q al Fc.
Múltiples moléculas de IgG unidas a la superfície del patógeno permiten la union de C1q a varios fragmentos Fc.
La union de C1q activa al C1r asociado, que se convierte en una enzima activa y fragmenta C1s, generando una serinproteasa que inicia la cascada de la vía clasica del complemento.
Inicio de la via cásica: la C3 convertasa En escindirse el C4, C4a queda libre y C4b se une a la superficie. El C2 queda suficientemente cerca del complejo C1q y C1s escinde el C2 en C2b y C2a. Con esto se forma C4b2b y asi obtenemos la C3 convertasa. Esta coje C3 que esta presente en el suero, lo escinde en C3a y C3b y el C3b quedara unido a la C3convertasa o quedara libre y se unira a la superficie de microorganismo.
En resumen, la via clasica de activacion del complemento genera una C3 convertasa que desposita grandes cantidades de moléculas de C3b sobre el agente patógeno.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Inicio de la via de las lectinas La via de las lectinas comienza con la union de lectina-manosa.
MBL es una proteina plasmática de fase aguda de la familia de las colectinas, con dominios de union a carbohidratos de tipo lectina-C. Se encarga de unir residuos de manosa, fucosa y otros CHO (carbohidratos) de glicoproteinas y polisacáridos microbiaons presentes en patógenos y estructuras complejas (mananos).
Sus funciones son de opsonizacion y de activacion del sistema del complemento.
Requerira una superficie en que los carbohidratos esten expuestos de una forma que espacialmente permita la union de todo el complejo. La lectina de manosa se asocia a estas proteasas MASP1 y MASP2 que serian los analogos a C1r y C1s respectivamente. La lectina de union de manosa MBL seria la analoga al C1q estructural y funcionalmente. Se da la activacion de las serin-proteasas que procesan C4, dando C4b que se fija a la sueperficie permitiendo la union de C2 y su procesamiento a C2b, dando la C3 convertasa.
Inicio de la via alterativa: C3 covertasa La via alternativa comienza con la hidrolisis espontanea de C3 (esta hidrolisis se puede iducir por la sperficie de microorgainsmos qe liberen endotoxinas, peptidoglicaons, etc). Si C3 no tiene un sitio donde anclarse se inactivara la via. El C3b une el siguiente componente de la cascada (factor B) y el factor D generara el Bb, que quedara unido dando C3b,Bb (C3 convertasa alterativa). Esta C3convertasa-alternativa proteolizara C3 dando lugar al deposito de uchas moleculas de C3b en la superficie del agente patogeno. Estabilizada por la properdina P: C3b,Bb,P.
C3b opsoniza al patogeno  CR1. Tambien amplifica la vía clasica.
Asi, tenemos un mecanismo totalmente analogo a la via clasica. El papel de C2 lo juega el factor B y el papel de C1s lo forma el factor D, y la convertasa C4b2b es en este caso la C3b, Bb. Una vez la C3 convertasa escinde en C3a y C3b, se forma la convertasa de C5: C4b2b3b en el caso de la via clasica, y C3b2,Bb.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB C5 covertasa: la fijacion de C5 inicia la etapa final Aqui es donde comienza la formacion del complejo de ataque. Tenemos tres vias que se activan por tres mecanismos totalmente distintos, con componentes que pueden ser comunes o no, hasta la formacion de las convertasas que daran lugar fundamentalmente al complejo de ataque que rompera las celulas. C3b opsonizara y sera un elemento fundamental en la fagocitosis. Y fragmentos solubles (c4a, C3a y C5a, que son anafilotoxinas o mediadores inflamatorios).
La fase final es la escision de la C5 en C5a y C5b (esta escision la lleva a cabo C2b o Bb). C5a queda como mediador inflamatorio, y C5b inicia el ensamblaje de los componentes finales del complemento (sin unirse covalentemente, a diferencia de C3b y C4b). Por tanto, C5b recluta a C6, C7 y C8 que se anclan a la membrana. Con este complejo se inicia la formacion de poros pequeños. A esto se une el C9 y se forma un poro que atraviesa la bicapa que permite el choque osmotico de la celula, y la siguiente apoptosis. Los componentes finales del complemento tambien se llaman MAC.
Activacion del complemento: esquema resumen Formacion del complejo de ataque a la membrana MAC C5b une C6, C7 y C8 sucesivamente. C7 penetra en la membrana, anclando el complejo. C8 se une, forma un pequeño poro (de unos 10 Amstrongs) y recluta a C9, induciendo su polimerizacion. Se da la formacion de MAC que promueve la pérdida de iones y lisis celular.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB La eficiencia de la lisis depende del patogeno Este canal es muy eficiente pero no en todos los organismos: el complejo de ataque a la membrana no es capaz de atravesar las bacterias gram positivas, que tienen una estructura mayor de superficie. De tal forma que las gram positivas, las encapsuladas y algunas negativas no llegan a ser lisadas por el complejo de ataque de membrana (MAC). Aun asi si que son obsonizadas y por tanto podran ser capturadas para la fagocitosis.
Induccion de la respuesta inlfamatoria Los fragmentos del complemento C3a, C4a y C5a actuan sobre receptores especificos para producir respuestas inflamatorias locales. Cuando se producen grandes cantidades o se inyectan por via sistemica, inducen un colapso circulatorio generalizado, lo que produce un sindrome parecido al choque, similar al que se observa en una reaccion alergica sistemica que comprende anticuerpos IgE.
Esta reaccion se llama choque anafiláptico, y por consiguiente estos fragmentos pequeños del complemento se llaman anafilotoxinas. De los tres, C5a tiene la actividad biológica específica más alta.
Los tres actuan sobre el musculo liso y aumentan la permeabilidad vascular, pero C5a y C3a tambien actuan sobre las celulas endoteliales que revisten los vasos sanguíneos para inducir moléculas de adhesion. Además, estas dos pueden activar celulas cebadas que se encuentran en tejidos submucosos para inducir su degranulacion y la de mastocitos, que liberaran mediadores como histamina y TNF alfa, que causan permeabilizacion vascular, contraccion del musculo liso para aumentar el flujo sanguineo y la extravasacion.
Los cambios inducidos por C5a y C3a reclutan anticuerpos, complemento y celulas fagociticas hacia el sitio de una infeccion, y el incremento liquido en los tejidos acelera el movimiento de celulas presentadoras de antigenos que portan patogenos hacia los ganglios linfaticos locales, lo que contribuye al inicio expedito de la respuesta inmunitaria adaptativa.
C5a tambien actua directamente sobre neutrofilos y monocitos (que pasaran a macrofagos) para aumentar su adherencia a las paredes de los vasos, su migracion hacia sitios de deposito antigenico y su capacidad para ingerir particulas.
Funciones de C5a: la anafilotoxina más potente La C5a es la anafilotoxina mas potente, que actua sobre macrofagos y sobretodo neutrofilos. Éstos activan sus granulos y se da estallido respiratorio y expresion de CR. Induce su adhesion al endotelio, lo que le permite salir del torrente circulatorio. Dirige la liberacion hacia los sitios de infeccion para los neutrofilos (quimiotaxis). Tambien induce la secrecion de IL1 y IL6 que median la inflamacion (inflamacion favorecida por la degranulacion de mastocitos y basofilos y la permeabilidad vascular).
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Receptores del complemento Hay una serie de receptores que interaccionan con los elementos del complemento, singularmente con el C3b, ya que es el mas opsonizante.
Receptor CR1 interacciona con C3b y C4b y formas inactivas de C3b. Este receptor presente en eritrocitos, fagocitos, celulas B o incluso en dendriticas foliculares mediara la fagocitosis, la eliminacion de inmunocomplejos y tambien puede considerarse un elemento de regulacion de la C3 convertasa.
El Cr2 (tambien llamado CD21) va a reconocer C3b o algunas de sus formas. Es un componenente del receptor de las celulas B, de forma que las ayuda a captar antigeno en los centros germinales. Además de en las celulas B, tambien esta presente en las celulas dendriticas foliculares.
EL CR3 es una integrina y tambien une C3b inactivo, media la fagocitosis y estara presente en fagocitos, celulas B y foliculares dendriticas.
El CR4 induce C3b inactivo, tambien media la fagocitosis, pero solo esta presente en macrófagos y neutrofilos.
El receptor de C1q (C1qR) estara mediando la union de inmunocomplejos a los fagocitos. Lo presentan las celulas B, los macrófagos, las plaquetas y celulas del endotelio.
Opsonizacion/fagocitosis de microbios Cuando se da la fagocitosis la union del receptor del complemento no es suficiente para una fagocitosis eficiente, y por tanto se requieren señales adicionales como receptores Fc o la activacion de granulocitos. Esta fagocitosis es esencial en la eliminacion de bacterias encapsuladas u otras resistentes a la lisis del complemento.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Eliminacion de inmunocomplejos Se formaran redes de antigenoanticuerpo que pueden ser opsonizadas por el C3b. Los hematies tienen receptores CR1 y son capces de capturar estos inmunocomplejos.
Estos llegaran al bazo y los macrofagos de aqui se lo roban literalmente a los hematies.
Proteinas reguladoras del complemento Todo el sistema esta muy regulado por proteinas reguladoras que actuan a diversos niveles de tal forma que se impida un daño propio. El inhibidor de C1 inhibe las proteasas C1r y C1s disociandolas de C1q.
El C4Binding-protein desplaza C2b, y a esto ayuda el cofactor i.
El factor H regula fundamentalmente la via alternativa. Disocia las convertasas de la via alternativa.
El MCP facilita la accion del factor i.
Hay otras proteinas que limitan el ensamblaje de proteinas de membrana, por ejemplo CD59 impide la union de C9.
Estas moleculas no las tienen las superficies de los microorganismos, sino que son nuestras propias celulas las que pueden evitar la destruccion por complemento. Asi, tenemos la funcion de destruccion, la fagocitosis (a traves de la opsonizacion) y la inflamacion a traves de las anafilotoxinas que activen fagocitos, macrofagos polimorfonucleares. Tambien ayudan en la respuesta especifica ya que el CR2 forma el receptor de las celulas B, ayudandola a capturar antigeno.
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