5. Antianginosos (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 3º curso
Asignatura Malalties cardionefrològiques
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 01/05/2016
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usuario: albamorant TEMA 5: ANTIANGINOSOS La angina de pecho es un cuadro clínico básicamente de dolor. Este es: • Opresivo • Intenso • Torácico • Referido: a mandíbula o brazo izquierdo.
La causa principal es la falta de irrigación del músculo cardíaco. Dos tipos de angina: • De esfuerzo: aparece después de un esfuerzo y es una enfermedad progresiva. La causa son las placas de ateroma. La circulación coronaria se transforma en insuficiente a causa de las placas. Estas pueden producir un cuadro de infarto (trombosis arterial). La ateroma es muy frecuente en la circulación coronaria y es precoz, porque el endotelio se destruye por el impacto mecánico de los eritrocitos, donde hay curvas. Las estatinas no solo frenan la patología ateromatosa si no que también pueden reducirla. Si no se hace este tratamiento farmacológico esta enfermedad progresa.
• De reposo: sin esfuerzo (durmiendo por ejemplo). Detrás de esta angina de reposo se pueden esconder dos patologías: - Angina de esfuerzo muy evolucionada que se manifiesta en reposo: el paciente está en una situación terminal de la patología.
- Angina de Printz-Metal o vasoespástica: hay una VC de los vasos. De repente los pacientes hacen una angina sin evidencia clínica de placas de ateroma ni alteraciones en la coronariografía. La descarga de adrenérgicos es el causante de que las coronarias hagan estos espasmos. Estas son muy refractarias, no suelen contraerse espontáneamente, son de las más resistentes a hacer contracciones. Pero hay una serie de pacientes que pueden hacer estos espasmos intensos. En teoría las técnicas quirúrgicas no son útiles en estos pacientes.
La progresión de la enfermedad está relacionada con el esfuerzo.
FACTORES ANATÓMICOS La circulación coronaria tiene unas características muy especiales. Las coronarias son arterias que salen inmediatamente de la aorta. Tenemos dos: • Izquierda: rodea la aurícula izquierda e irriga la cara anterior del corazón (VI esencialmente), y va a la cara posterior.
• Derecha: rodea la aurícula derecha e irriga la cara posterior del corazón.
Hay una anastomosis entre la izquierda y la derecha. También encontramos bastante variabilidad anatómica respecto a la irrigación del ápex del corazón (unos irriga más la coronaria izquierda que la derecha, o a la inversa). Las coronarias se anastomosan produciendo irrigación de pequeños territorios por las dos arterias. Una persona deportista tiene más anastomosis. A estas se les llaman colaterales.
Del VI depende la función esencial del corazón, por lo que una isquemia de origen en la coronaria izquierda evolucionará más rápidamente hacia insuficiencia cardíaca. Las patologías de la coronaria derecha serán básicamente arritmias, porque en esta parte encontramos las fibras de His y los nodos de conducción.
Otra particularidad de la irrigación del corazón es su discontinuidad. Cuando el corazón se contrae la irrigación se colapsa, no hay. En diástole si que hay progresión sanguínea. El miocardio siempre vive una isquemia fisiológica y consume un 11% de oxígeno, a pesar de que solo le llega un 5% del VMC. Si a esta situación de mal irrigación le sumamos placas de ateroma o la tendencia a VC es más susceptible a presentar la angina de pecho.
usuario: albamorant REGULACIÓN FUNCIONAL 1. Sistema adrenérgico: arteriolas contráctiles con receptores adrenérgicos α y β. Producen contracción y es una circulación refractaria (dependiendo del paciente responde más o menos a los adrenérgicos, es variable la respuesta).
a) α: predomina en los troncos principales de la circulación (VC) b) β: predomina en las ramas secundarias periféricas (VD).
Esto se traduce en una contracción del tronco principal que se ve compensada de una VD de la circulación periférica. Esto es lo que sucede en la angina.
2. Adenosina: la producción de adenosina es proporcional a la isquemia. Si esta célula se muere, la adenosina se libera y tiene dos receptores: a) A1: disminuye el AMPc. Este se encuentra en el miocardio. Es lo mismo que el bloqueo del receptor β (disminuye el ritmo, fuerza de contracción, conducción…). Si el corazón se contrae menos consume menos oxígeno. Por tanto, lucha contra la isquemia.
b) A2: aumenta el AMPc. Se encuentra en la musculatura lisa de las coronarias. Es un VD, por lo que se dilatan las coronarias, aumentando el aporte de oxígeno.
Esto es un feedback negativo regulatorio para luchar contra la angina de pecho. La adenosina induce respuestas que van en contra de la angina de pecho.
No es útil administrar un agonista de estos receptores, porque la adenosina ya está luchando contra la angina de pecho (el sistema ya está al límite), sus receptores ya están ocupados. Si esto fracasa aparecerá ya la angina y no podremos hacer nada.
FARMACOLOGÍA La angina de pecho es básicamente un problema de oferta y demanda: • Demanda de oxígeno: depende del miocardio • Oferta de oxígeno: depende de las coronarias La angina es un desequilibrio entre estos dos. Las opciones terapéuticas son: • Aumento de la oferta de oxígeno: VD las coronarias • Diminuir la demanda de oxígeno: bloqueadores β-adrenérgicos Hay fármacos que hacen las dos cosas: los antagonistas del calcio. Estos son hipotensores, antianginosos y antiarrítmicos. Los veremos más adelante.
ß-BLOQUEANTES Pueden ser: • Selectivos: los ß1 van bien en la angina de pecho. Este aumenta la fuerza cardíaca (ionotropía) aumentando la demanda de oxígeno, por lo que si lo bloqueamos mejoraremos la angina. También perderemos ritmo, frecuencia (antiarrítmico). Nos sirve para todas las patologías cardiovasculares. Bloquear ß2 no sirve (en el bronquio y coronarias), nos puede aparecer broncoespasmo (asma).
• No selectivos: no tiene ventajas para esta patología.
Ningún fármaco es selectivo. Por mucho que sea solo ß1 bloqueante puede haber también bloqueo ß2 por lo que hay que tener cuidado con los asmáticos.
Hay fármacos que son bloqueantes parciales. En la angina nos interesa que sea 0 agonista parcial. En un paciente con insuficiencia cardíaca, un ß bloqueante empeora la clínica, estaría contraindicado. Pero los ß bloqueantes tienen un componente cardioprotector por lo que a pesar de empeorar los síntomas en el paciente con insuficiencia cardíaca, no están contraindicados por este efecto. Los agonistas parciales los reservamos para estos pacientes, para no empeorar tanto su clínica como un agonista total.
usuario: albamorant La angina básicamente es una crisis que se debe de solucionar en el menos tiempo posible. Hay dos actitudes terapéuticas: • Tratamiento agudo: tratar angina de pecho cuando se presente • Tratamiento preventivo / profiláctico / crónico: intentar prevenir para que no vuelva a aparecer crisis. Los fármacos que reducen la demanda de oxígeno sirven para prevenir.
El receptor ß2 produce VD coronaria, por lo que un bloqueador ß nos bloquea la dilatación coronaria periférica solo. En la angina Printz-Metal están contraindicados los ß-bloqueantes, porque la irrigación periférica nos puede salvar el miocardio de la contracción del tronco. Por tanto, los ß-bloqueantes solo están indicados la angina de esfuerzo. Nunca dar con una angina de reposo, hasta que no descartemos una angina Printz-Metal.
El receptor ß1 estimula la producción de insulina, por lo que si se bloquea puede haber un efecto crónico a la larga hiperglucemiante, pudiendo empeorar la diabetes tipo II.
Candidatos ideales para tratamiento con ß-bloqueantes: • Relación clara entre ansiedad o actividad física con la angina de pecho • Hipertensión • Historia de arritmia supraventricular (originadas en el módulo auricular) o ventricular • Situación post IAM • Estado de ansiedad prominente Candidatos no óptimos para este tratamiento: • Diabetes tipo II • Asmático: prohibido el no selectivo. El selectivo con precaución, dependiendo de la gravedad del asma.
• Insuficiencia cardíaca no avanzada • Depresión Contraindicación absoluta: angina de Printz-Metal.
VASODILATADORES CORONARIOS Tenemos: 1. Nitratos orgánicos: - Nitrato de amilo - Nitroglicerina - Dinitrato de isosorbida (DNI) - Mononitrato de isosorbida (MNI) 2. Otros: molsidomina La que se debe de recordar esencialmente de la lista es la nitroglicerina.
NITROGLICERINA FG En el siglo XIX se observó que el nitrato de amilo, que es un gas, cuando se inhalaba causaba hipotensión y mejoraba la angina de pecho. Sirve para las situaciones agudas. Después de este aparece la nitroglicerina. Esta no aparece como fármaco, si no como explosivo. Se obtiene por la reacción de glicerol con ácido nítrico. Estos dos fármacos eran nitratos orgánicos y tenian efectos vasodilatadores coronarios.
La explosión se produce por la conversión de líquido a súbitamente gas. Años más tarde se descubrió como hacer la nitroglicerina más manipulable. Se combina con unos fósiles (diatomeas) de forma que se mezcla formándose dinamita.
usuario: albamorant FK Absorción: La nitroglicerina es una molécula extremadamente hidrofóbica (alto CR), por lo que su absorción a través de las mucosas y transdermal es óptima. Su biodisponibilidad por vía oral es del todo insuficiente debido a la barrera hepática. Esto explica que: • La forma clásica de administración sea la vía sublingual. La nitroglicerina es conducida de la vena sublingual a la yugular, la cava superior y el corazón.
• El éxito en obtener un dispositivo para la administración cutánea o TTS (transdermal therapeutic system), en palabras más populares el apósito o pegatina de nitroglicerina. Este dispositivo permite la administración sostenida de nitroglicerina y, por tanto, un tratamiento crónico o profiláctico de la angina.
Distribución: pasa muy bien las barreras celulares, por ejemplo la placentaria.
Biotransformación y excreción: el hígado es muy eficaz en su biotransformación. Se hidroliza el enlace de forma que genera glicerina o glicerol que se excreta por vía renal. La vida media es simplemente de 2-3 minutos (por su alto metabolismo hepático), por tanto la duración del efecto es breve (10-30 min), y esta es su limitación. En pocos segundos actúa sobre el corazón.
Por su efecto breve se buscaron otros fármacos con mayor vida media: • Dinitrato de isosorbida • Mononitrato de isosorbida Pero se quedaron obsoletos tras el descubrimiento de los apósitos transdermales de nitroglicerina.
Por tanto, se abrió la posibilidad de administrarla en forma de parches. Por tanto, no es el único tratamiento útil para la angina (fármacos acabados en -ina), de forma que neutraliza la crisis aguda (vía sublingual) y tratamiento crónico (parches).
FD Mecanismo de acción: la nitroglicerina, como el resto de nitratos orgánicos, genera óxido nítrico (NO). Es decir, es un fármaco que cede NO. La nitroglicerina penetra hasta la fibra muscular lisa de la pared de los vasos sanguíneos. Experimenta una reducción química liberando el NO. Por tanto, la liberación de NO es dependiente del potencial reductor de esta célula. Una vez generado el NO actúa igual que el No producido fisiológicamente. El NO activa la guanilatociclasa, que produce GMPc, que activa la PKG, que produce VD.
La acetilcolina es vasodilatadora solo en el endotelio. La estimulación del receptor de la acetilcolina producía movilización de calcio, activando la calmudulina, y este la activación del enzima NOS. Este convertía la arginina en NO + citrulina. El NO, que es un gas y hidrofóbico, atraviesa a la célula muscular lisa de forma que interactúa con la GC. Esta guanilato ciclasa tiene un grupo hemo (interacción del NO con él) que induce el cambio, haciendo que se genere GMPc. Este activa la protein kinasa G que inhibe la contracción, es decir, provocando relajación (VD).
La bradicinina también es VD, tiene un receptor que utiliza el mismo mecanismo. Las fuerzas mecánicas también pueden llegar a inducir la producción de NO. Todos los nitratos orgánicos son degradados por una fosfodiesterasa. Por tanto, aquí la fosfodiesterasa nos degradará el GMPc.
Los nitratos (R-NO2) son un radical químico presente en la sangre que libera NO actuando sobre el músculo. Los nitratos atraviesan las membranas por ser hidrofóbicos, por lo que pasan a las usuario: albamorant células musculares. El NO se genera a través de una reducción del nitrato. Esta depende de grupos disulfuros y glutatión, es decir, el potencial reductor intracelular. Sin este potencial no hay reacción de producción de NO. Por tanto, necesitan el potencial reductor para producir NO.
El potencial reductor nos explica ciertas propiedades: • Vasodilatador coronario: preferentemente en coronarias, también periferia pero más en coronarias. El potencial reductor de la musculatura lisa de las coronarias es más alto que otras arterias del organismo.
• Efectivos en tratar la angina de pecho: si la demanda de sangre es superior a la oferta de esta cantidad de sangre aparece la angina.
Hay otros fármacos VD, por ejemplo el Dipiridamol: inhibidor de PDE III . Hay tres PDE que nos interesan: • III: AMPc, en vasos. Si se inhibe aumenta AMPc dilatando los vasos. Si inhibimos la III en el corazón es como un estímulo adrenérgico. Si se inhibe implica más consumo de oxígeno y por tanto más estrés. Son un fracaso en este tratamiento. Dilatan las coronarias pero son un fracaso.
• IV: AMPc, en el bronquio. Efectivo en tratamiento de asma.
• V: GMPc Este fármaco dilata tanto la banda sana como la obstruida por la placa de ateroma. Por física de fluidos, la sangre se ve favorecida hacía la vía sana, por lo que la zona obstruida tiene menos sangre. Se le llama efecto robatorio hemodinámico. Este fenómeno es producido por muchos VD.
Por tanto, su prometedor perfil como antianginoso queda neutralizado por su falta de selectividad hacia los territorios isquémicos y la aparición del fenómeno de robatorio hemodinámico, que empeora la angina de pecho. En cambio, la nitroglicerina da más NO en los territorios isquémicos donde el potencial reductor es más alto. Por tanto hace que VD preferente en territorios más isquémicos, por lo que roba al rico para dar al pobre, llamado efecto Robin Hood.
Efectos: 1. VD coronario: la nitroglicerina presenta un efecto vasodilatador más intenso o preferente a las arterias coronarias. Es efectiva en potencial reductor más alto, es decir, la banda menos irrigada. La explicación se basa en las características fisiológicas de la circulación coronaria. El hecho de que la circulación coronaria estea limitada a los periodos de diástole implica menos oxigenación y un potencial reductor intracelular más alto. La musculatura lisa en las paredes coronarias es por tanto más capaz que en otras localizaciones de generar NO a partir de nitroglicerina.
2. VD arteriolar: el efecto VD de la nitroglicerina se observa también en todos los territorios arteriales, hecho que se traduce hemodinámicamente en una caída de la postcarga cardíaca. Este hecho explica efectos adversos de la nitroglicerina: - Cefalea, más acentuada al inicio del tratamiento y posteriormente tolerada - Sofocos y rubefacción facial - Hipotensión ortostática - En situación de sobredosis, una bajada de la tensión arterial, empeoramiento de la irrigación coronaria y, por tanto, agravamiento de la angina de pecho.
Vasodilatador venoso: este efecto se traduce hemodinámicamente en una reducción de 3.
la precarga, por tanto baja la PVC, la presión de la circulación pulmonar, etc. La menor PVC implica menor presión sobre el endocardio y, por tanto, mejor irrigación subendocárdica. La cual cosa potencia el efecto antianginoso a este nivel.
4. Antiespasmótico: no solo la musculatura lisa vascular se relaja. La dilatación afecta a los diferentes tubos de musculatura lisa de nuestro organismo, como el bronquio, la matriz. el uréter o el conducto cístico de la vesícula biliar. Este efecto antiespasmódico y analgésico del dolor cólico no se utiliza terapéuticamente, por tener alternativas que no generan cefalea ni otras molestias agudas asociadas a la nitroglicerina.
5. Metahemoglobinemia: los nitratos orgánicos son oxidantes de la hemoglobina (Fe2+ a Fe3+) y, en consecuencia, pueden producir hipoxia tisular. Por ejemplo en situaciones de usuario: albamorant intoxicación o anemia. Se ha de tener en cuenta que una anemia puede ocasionar síntomas anginosos que serian empeorados por los nitratos. Por tanto, los nitratos están contraindicados en la anemia.
6. Tolerancia farmacológica: la administración repetida o sostenida de nitroglicerina acaba agotando el potencial reductor intracelular, por tanto se va perdiendo el efecto vasodilatador y antianginoso. Eso no es un problema en el tratamiento agudo de las crisis, pero podría ser un problema en el tratamiento preventivo con TTS. Se indica al paciente que se quite el TTS por la noche, cuando va a dormir, y que se lo vuelva a aplicar a la mañana siguiente antes de comenzar la jornada. A la noche se duerme y está en reposo, por tanto, no debería de aparecer la angina a no ser que no se trate de una angina de esfuerzo. Por la mañana se ha restaurado el potencial reductor que asegura el efecto del TTS, que irá liberando lentamente la nitroglicerina de toda la jornada.
7. Síndrome de retirada, rebrote o rebote: se trata de la reaparición de la angina cuando se retira la nitroglicerina, es decir la medicación. Fijemonos que es como si el paciente se convirtiese en adicto a la nitroglicerina, pero la causa de la adicción no está en el fármaco sino en la enfermedad, es decir a la angina de pecho.
FT Indicaciones: 1. Angina: en todas sus formas tanto en reposo (vasoespástica por ejemplo) como de esfuerzo. En todas sus cronologías: - Aguda: por vía sublingual y como a tratamiento de la crisis de angina de pecho.
- Crónica: para prevenir la aparición de las crisis, profilaxi efectuada con TTS.
En el IAM es correcto dar nitroglicerina que como mínimo mejora los síntomas.
2. La nitroglicerina para bajar la precarga y la postcarga no está contraindicada y puede ser útil como coadyuvante en la IC.
3. Hipertensión pulmonar (explicado después) Contraindicaciones: 1. Anemia: debido al problema de la metahemoglobinemia. Deberíamos de tratar la anemia y buscar un antianginoso alternativo.
2. Taponamiento cardíaco: los síntomas anginosos pueden ser causados por la compresión del pericardio. En este caso dilatar las coronarias empeora el flujo sanguíneo y la angina, la terapia pasa por liberar la compresión pericárdica.
3. Gestación: especialmente en el primer trimestre del embarazo. La nitroglicerina es teratógena, especialmente durante la embriogénesis.
4. Shock: empeora la hipotensión HTP HTP primaria es una patología rara y altamente letal. La supervivencia no superaba los 2 años. En la circulación pulmonar hay HTA. Por ejemplo, IC de corazón derecho (cor pulmonale) pero sería HTP secundaria por que esta sería la causa, y en la primaria no conocemos la causa.
Para tratar esta patología se hace mediante 4 fármacos, que superan el 30% de la supervivencia: • Nitroglicerina • Prostaciclina: VD inhalada. Iloprost es el nombre genérico. Es el segundo fármaco histórico.
• Sildenafil (viagra): si mantenemos la inhibición de la PDE aumentaremos el GMPc, de forma que mantenemos la VD. Esto es lo que produce la viagra.
• Bosentan: en el endotelio también se fabrican endotelinas. Nos interesa la 1 (ET1), que son unos péptidos que actúan sobre la musculatura lisa a través de dos receptores: ETA y ETB produciendo VC. Es todo lo contrario al NO. Se estudió si en la HTA idiopática había relación, por lo que se buscaron fármacos, actualmente terminados en -sertan (Bosentan). Bloquean los receptores de las endotelinas, de forma que VD. No tienen éxito en la HTA primaria, pero sí en la HTP secundaria.
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