TEMA 3: Immunitat innata (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2015
Páginas 27
Fecha de subida 21/03/2015
Descargas 27
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  3:  IMMUNITAT  INNATA     La   immunitat   innata   o   inespecífica   és   un   dels   dos   braços   del   nostre   sistema   immune.   Inclou   unes   barreres   inicials   anatòmiques,   a   més   de   components   cel·lulars   i   humorals.     Es   complementa   amb   la   immunitat   adaptativa   o   específica,   que   formaria   el   segon   braç   del   nostre   sistema   immune.   La   immunitat   específica   també   presenta   uns   components   cel·lulars   i   uns   components   humorals   determinats.     Usualment  ambdues  immunitats  actuen  en  concert,  es  complementen  entre  elles  i   són  imprescindibles  l’una  per  l’altra.         El   terme   d’immunitat   innata   fa   referència   a   la   resistència   o   immunitat   que   ja   és   present   en   el   primer   encontre   amb   un   patogen.   És   a   dir,   no   requereix   prèvies   exposicions   al   patogen   i   no   es   modifica   significativament   en   les   exposicions   repetides   amb   aquest.   També   s’anomena   immunitat   inespecífica   perquè   no   va   dirigida   contra   un   patogen   en   concret.     A   més   a   més,   és   la   resposta   inicial   als   microbis  impedint  la  infecció.       Per   l’altra   banda,   la   immunitat   adquirida   fa   referència   a   aquella   immunitat   o   resistència   dèbil   o   absent   en   el   primer   contacte   amb   el   patogen.   S’anomena   immunitat  específica  perquè  sí  que  va  dirigida  contra  un  patogen  en  concret.  A  més   a   més,   indueix   una   memòria   immunològica   que   permet   que   en   les   subseqüents   exposicions   al   mateix   patogen   es   produeixi   una   resposta   immediata   i   específica   contra  aquest.     La   resposta   de   la   immunitat   innata   es   basa   en   la   capacitat   de   reconèixer   senyals   d’alerta,   que   són   els   PAMPs   i   els   DAMPs.   Són   molècules   pròpies   procedents   del   dany   cel·lular,   DAMPs,   o   comuns   a   diferents   microorganismes,  PAMPs.           Aquests  factors  els  detectem  pels  receptors  reconeixedors  de  patrons  o  PRR,  dels   quals   hi   ha   diferent   famílies   en   funció   de   la   seva   solubilitat:   aquells   que   són   solubles   i   es   situen   fora   o   dins   la   cèl   i   aquells   que   són   receptors   associats   a   la   membrana.  Els  principals  exemples  de  molècules  solubles  són:  defensines,  lectines,   lisozima,  pentraxines,  complement  (en  la  via  de  les  lectines),  transferases  de  lípids,   anticossos  naturals  i  altres  proteïnes  plasmàtiques  de  fase  aguda.  Els  receptors  de   membrana   a   destacar   són   els   Toll-­‐like   receptors,   receptors   scavenger,   receptors   manosa,  CD14...                             La  immunitat  adquirida  s’inicia  amb  la  presentació  antigènica  per  part  de  les  APCs,   les  quals  entren  en  funcionament  quan  en  el  medi  es  detecta  un  PAMP  o  DAMP.     Les   molècules   presentadores   d’antigen   o   APC   són   els   macròfags,   cèl·lules   dendrítiques  i  els  limfòcits  B.  S’activen  durant  la  immunitat  innata  per  la  presència   de   DAMP   o   PAMP   en   el   medi,   reconegut   per   PRR,     i   actuen   sobre   altres   cèl·lules,   com  els  limfòcits  T,  amb  capacitat  de  portar  a  terme  una  resposta  específica  contra   el  microorganisme  invasiu.       Tots   els   receptors   es   troben   codificats   en   la   línia   germinal   i,   per   tant,   no   se’n   sintetitzaran  de  nou  al  llarg  de  la  vida.  Els  receptors  que  tindrem  al  néixer  seran   els   que   tindrem   al   morir.   Per   contra,   els   receptors   de   la   immunitat   adaptativa   es   generaran  en  el  procés  d’adaptació  dels  limfòcits.     Una   altra   diferència   important   és   que   els   receptors   de   la   immunitat   innata   són   comuns   en   moltes   cèl·lules   o   solubles,   mentre   que   pel   que   fa   als   de   la   immunitat   adaptativa  són  únics  i  específics  per  a  cada  antigen.       La   funció   d’aquests   receptors,   tant   de   la   immunitat   innata   com   específica,   és   discriminar   entre   allò   que   és   propi   i   allò   que   no   és   propi,   però   de   maneres   diferents.    Els  que  pertanyen  a  la  immunitat  innata  estan  especialitzats  en  distingir   els   patògens.   En   el   cas   de   l’adaptativa,   el   que   garanteix   que   no   hi   hagi   reacció   contra   les   cèl·lules   i   molècules   del   propi   organisme   és   un   mecanisme   d’inducció   de   tolerància   durant   la   maduració   dels   limfòcits.   Es   pot   donar   a   nivell   central   (timus  i  moll  de  l’os)  o  a  la  perifèria  (teixits  i  òrgans  limfoides),  aquesta  en  el  cas   que  la  central  no  funcioni  i  deixi  escapar  anticossos  reactius.     A   nivell   central   els   mecanismes   de   tolerància   són   la   selecció   positiva   i   la   selecció   negativa.  En  canvi,  a  nivell  perifèric  ens  trobem  amb  diferents  situacions:     -­‐ Anèrgia:   trobem   un   limfòcits   autoreactiu   que   no   s’activa   en   resposta   a   l’antigen.   -­‐ Supressió:   de   manera   externa   es   força   el   limfòcit   a   que   no   generi   cap   resposta.  Es  fa  a  través  de  citocines  immunosupressores.     -­‐ Ignorància:  el  teixit  no  és  accessible,  és  a  dir,  no  hi  ha  cap  possibilitat  que   el   limfòcit   actiu   ja   que   ignora   a   l’antigen.   Seria   el   cas   dels   teixits   immunoprivilegiats  on  els  limfòcits  no  hi  tenen  accés:  úter,  testicles,  retina  i   barrera  hematoencefàlica.     -­‐ Delecció   clonal:   en   comptes   d’activar   una   via   d’activació   es   desencadena   una  via  apoptòtica.  És  el  cas  dels  testicles.                                   3.1.  Receptors  PRR   Com   hem   dit   abans,   hi   ha   diferents   tipus   de   receptors   reconeixedors   de   patrons   PRR:  associats  a  membrana  o  solubles.     Els  receptors  cel·lulars  per  al  reconeixement  del  patró  són:     -­‐ Toll-­‐Like   Receptors     TLR:   es   situen   tan   a   nivell   de   la   membrana   plasmàtica   com   d’endosomes.   Se’n   diuen   així   perquè   els   receptors   toll   originals   es   van   descriure   a   la   mosca   de   la   fruita.   Tenen   un   patró   alt   d’expressió,   presents   en   cèl   amb   capacitat   i   activitat   fagocítica   com   macròfags   i   cèl   dendrítiques   de   la   immunitat   innata.   Un   exemple   típic   és   TLR4  que  reconeix  LPS,  propi  de  la  paret  bacteriana.  També  són  capaços  de   reconèixer,a   més   a   més   de   lípids   bacterians:   residus   de   carbohidrats   de   parets   fúngiques,   DNA   bacterià...   Sempre,   sempre   distingeixen   patrons   moleculars  específics  que  les  nostres  cèl·lules  no  posseeixen.  La  seva  acció   és  bàsicament  inflamatòria.         -­‐ Lectines   tipus   C:   una   lectina   és   una   proteïna   amb   molta   afinitat   per   glicoproteïnes   a   la   part   glucídica,   més   en   concret,   a   la   manosa.   Tenen   aquests  receptors  un  domini  semblant  al  col·lagen.  Es  troben,  sobre  tot,  en   la   membrana   plasmàtica   dels   fagòcits   (macròfags   i   cèl   dendrítiques).   Reconeixen   a   unes   manoses   disposades   peculiarment   segons   alguns   bacteris   i   alguns   fongs,   és   a   dir,   reconeixen   la   diferent   posició   de   les   manoses  en  la  paret  de  microbis.  Indueixen  la  fagocitosi,  per  tant,  tenen  una   funció  opsonitzant.  Un  exemple  són  les  MBLs  Mannose  Binding  Lectines.       -­‐ Scavengers   o   escombriaires   són   molt   abundants   a   macròfags.   Tenen   la   capacitat   d’identificar   la   presència   de   lípids   alterats   a   les   membranes   i   residus   típics   de   membranes   de   bacteris.   A   més   d’elements   patogènics,   reconeixen   elements   alterats   de   les   nostres   pròpies   cèl,   com   la   fosfatidil   serina   que   s’expressa   en   la   membrana   plasmàtica   (passa   d’orientar-­‐se   del   citosol   a   exterior)   quan   una   cèl   sofreix   apoptosi.   Generen   inflamació   i   recluten   cèl   del   sistema   immunitari   promovent   la   fagocitosi   (tenen   funció   opsonitzant).   Un   exemple   és   CD36   que   reconeix   diacilglicèrids   propis   de   microbis  i  evita  que  la  infecció  s’expandeixi.         -­‐ Nod-­‐Like   Receptors   NLRs  no  estan  associats  a  membranes,  són  solubles  i   es   troben   en   el   citosol.   Reconeixen   cristalls,   tan   endògens   com   exògens,   derivats   del   metabolisme   i   peptiglicans   derivats   de   bacteris.   Alguns   patògens  afegeixen  un  resdiu  fornil    a  5’  que  és  el  que  serà  detectat.         -­‐ N-­‐formill   Met-­‐Leu-­‐Phe:   els   localitzem   a   la   membrana   plasmàtica   dels   fagòcits.   Reconeixen   residus   de   metionina   metilada   (N-­‐formilmetionil),   un   indicatiu  de  la  presència  de  patògens.  Un  exemple  són  FPR  o  FPRL1.         Les  principals  molècules  de  reconeixement  solubles,  bàsicament  opsonitzants,  són:   -­‐ Pentraxines:   principalment   tenen   una   funció   opsonitzant.   La   proteïna   C   reactiva  PCR  és  una  pentraxina  de  cadena  curta  formada  per  pentàmers  que   reconeix  fosforilcolina  i  fosfatidilenolamina  microbianes.         -­‐ Col·lectines:   són   leucines   de   tipus   C   solubles.   Les   localitzem   tan   a   la   sang   com   als   alvèols.   Reconeixen   disposicions   especials   de   residus   de   manosa,   fructosa  i  proteïna  surfactant  bacteriana.         -­‐ Ficolines:  també  es  troben  en  el  plasma.  Reconeixen  n-­‐acetilglucosamina  i   àcid  lipoteicoic  propi  de  la  paret  cel·lulars  dels  bacteris  gram  positiu.  Tenen   una  funció  opsonitzant.             Els   receptors   Toll   TLRs     són   una   família   de   receptors   per   al   reconeixement   del   patró   conservat   al   llarg   de   l’evolució   i   que   expressen   molts   tipus   cel·lulars.   Són   capaços   de   reconèixer   una   amplia   varietat   de   microbis.   Els   TLRs   dels   mamífers   participen   en   respostes   a   una   àmplia   varietat   de   molècules   que   expressen   els   microbis,   però   no   contra   les   cèl·lules   sanes.   Gràcies   a   la   seva   presència   en   la   membrana   dels   endosomes,   són   capaços   de   desencadenar   una   resposta   a   molècules  endògenes  l’expressió  de  les  quals  indica  dany  cel·lular.     La   base   estructural   d’aquests   receptors   resideix   en   múltiples   mòduls   extracel·lulars   rics   en   leucina,   els   quals   s’uneixen   directament   al   PAMP   o   a   les   molècules   adaptadores   que   s’uneixen   als   PAMPs.   Hi   ha   entre   16   i   18   repeticions   riques   en   leucina   i   cada   mòdul   està   format   de   20-­‐30aa   que   inclouen   estructures   LxxLxLxxN  (L=leucina,  N=asparagina).     Hi  ha  diferents  tipus  de  TLR,  cada  un  amb  uns  lligands  concrets:     -­‐ TLR-­‐1:   reconeix   lipopèptids   bacterians,   triacil-­‐lipopèptids   propis   de   micobactèries  i  gram  negatives.     -­‐ TLR-­‐2:   reconeix   peptidoglicans   de   bacteris   grams   positiu,   proteïnes   enllaçades   GPI   pròpies   de   tripanosomes,   lipoproteïnes     (diacillipooèptids)   de   micobacteris,   fosfatidilserina   pròpia   d’esquistosomes   i   zimosan   propi   d’alguns  fongs.     -­‐ TLR-­‐3:  reconeix  la  doble  cadena  de  RNA  (dsRNA)  vírica.     -­‐ TLR-­‐4:  reconeix  el  residu  LPS  de  bacteris  gram  negatiu  i  altres.     -­‐ TLR-­‐5:  reconeix  la  flagel·lina,  proteïna  que  conforma  el  flagel  dels  bacteris.     -­‐ TLR-­‐6:   reconeix   lipoproteïnes   (diacil-­‐lipoppèptids)   de   micobacteris   i   zimosan  propi  d’alguns  fongs.     -­‐ TLR-­‐7:  reconeix  la  cadena  simple  de  RNA  (ssRNA)   vírica   -­‐ TLR-­‐8:  reconeix  la  cadena  simple  de  RNA  (ssRNA)   vírica   -­‐ TLR-­‐9:   reconeix   dinucleòtids   propis   del   DNA   bacterià   com   dinucleòtids   CpG   no   metilats   o   la   infecció  pel  virus  de  la  herpes.     -­‐ TLR-­‐10:  no  es  coneix  el  seu  lligand,  però  s’associa   a  virus  i  bactèries.   -­‐ TLR-­‐11,   TLR-­‐12:   tenen   com   a   lligand   la   profilina   pròpia  de  protozous.     -­‐   TLR-­‐13:  reconeix  el  RNA  bacterià.       El   reconeixement   pel   TLR   de   lligands   microbians   dóna   lloc   a   l’activació   de   varies   vies   de   transmissió   de   senyals   i,   finalment,     a  factors  de  transcripció  que  indueixen  l’expressió  de  gens  els   productes   dels   quals   són   importants   per   a   la   resposta   inflamatòria  i  antivírica.     Pel  que  fa  a  la  primera  via,  hi  ha  un  canvi  conformacional  que   fa   que   recluti   proteïnes   adaptadores     que   actuen   el   factor   de   transcripció  NFkB,  clau  en  els  dos  tipus  d’immunitat.  La  via  de   transcripció   de   NFkB   promourà   la   secreció   de   citocines   (TNF,   IL-­‐1,   IL-­‐6)   i   quimuiocines   (CCL2,   CXCL8   i   altres)   que   provocaran   una   estimulació   de   la   immunitat   adaptativa   o   una   reacció   inflamatòria.   Aquesta   via   del   NFkB   també   afavorirà   l’activació   de   l’endoteli   que   es   tornarà   més   adherent   augmentant   la   retenció   de   cèl·lules,   gràcies   entre   altres   a   l’expressió   de   selectina   E   (molècula   d’adhesió   endotelial).   De   la   mateixa   manera   promourà   l’expressió   de   molècules   coestimuladores   (CD80   9   CD86)   En   conclusió,   aquesta   via   afavoreix   la   inflamació  i  estimula  la  immunitat  adaptativa.     D’altra  banda,  hi  ha  una  altra  via  destinada  a  estimular  la  producció  d’interferons   principals   de   tipus   1   alfa   i   beta.   El   reclutament   de   proteïnes   adaptadores   activa   els   factors  de  transcripció  IRF  (factors  de  reguladors  de  l’interferó)  que  augmentaran   la   producció   d’interferó.   Bàsicament,   tenen   una   funció   antivírica   impedint   la   replicació   o   la   formació   de   partícules   víriques  en  l’interior  de  la  cèl  infectada  a  través  de  l’expressió   de   diversos   enzims.   La   cèl   infectada   pot   alliberar   IFN   interferons  al  seu  exterior  i  que  aquests  siguin  reconeguts  per   les   seves   cèl   veïnes   que   posaran   en   marxa   la   mateixa   maquinària   enzimàtica.   Més   en   concret,   aquest   conjunt   d’enzims   es   basa   en   una   RNAasa   que   degrada   el   RNA   víric,   una   fosforilasa   que   fosforila   el   factor   iniciador   de   la   traducció   inhibint   la   síntesi   proteica   tant   de   la   cèl   hoste   com   del   virus   i   altres   enzims   que   inhibeixen   l’expressió   dels   gens   vírics   i   l’assemblatge  dels  virions.       Els   receptors   NLR   o   NOD   (Nod-­‐Like   Receptors)   són,   com   hem   dit   abans,   receptors   citosòlics   per   a   PAMP   i   DAMP,   una   família   de   més   de   20   proteïnes   citosòliques   diferents.   Així   com   els   TLR,   estan   lligats   a   la   transducció   de   senyals   per  vies  que  promouen  la  inflamació  o  la  producció  d’interferó  IFN  1  (antivíric).       Hi  ha  una  subfamília,  els  NLRP  que  equivalen  als  NLR  amb  un  domini  pirina,  que   responen   als   PAMPs   i   DAMPs   citpplasmàtics   formant   complexes   transmissors   de   senyals  que  coneixem  com  inflamasoma  el  qual  inicia  un  procés  de  generació  de   formes   actives   de   la   citocina   inflamatòria   IL-­‐1     per   a   donar   lloc   al   procés   d’inflamació,  ja  que  per  si  sol  no  té  aquesta  capacitat.     *Curiositat:  s’anomena  domini  efector  de  pirina  per  l’arrel  grega  “pyro”,  que  significa   calor,    perquè  es  va  identificar  per  primera  vegada  en  un  gen  mutat  associat  a  una   malaltia  febril  hereditària.       L’inflamosoma  consta  de  tres  parts:     -­‐ Proteïna  adaptadora:  pont  entre  la  part  efectora  i  la  part  de  reconeixement   -­‐ Caspases:   part   efectora,   són   unes   proteases   que   en   situació   inactiva   estan   en  forma  de  zimògen  i,  per  tant,  per  activar-­‐se  han  de  ser  tallades.     -­‐ Part  de  reconeixement  del  patró  molecular  PRR   En   situació   fisiològica,   aquests   tres   components   estan  separats  en  el  citosol  i  es  junten  quan  tenim   presència   d’un   estímul.   Com   a   conseqüència   de   la   unió,   de   la   formació   de   l’inflamosoma,   es   talla   i   s’activa   la   caspasa   que   activarà   altres   molècules   com   la   IL-­‐1β   i   IL-­‐18   (proinflamatòries).   IL-­‐1β   es   troba   inactiva   en   el   citosol,   té   activitat   tant   en   la   immunitat  innata  com  en  la  immunitat  adquirida  i   la   inflamació   que   indueix   serveix   de   funció   protectora   contra   els   microbis   que   inciten   la   formació   del   complex.   La   IL-­‐1β   abundant   pot   arribar  a  provocar  una  lesió  tissular.       Hi  ha  diversos  estímuls  que  poden  induir  la  formació  de  l’inflamosoma:   -­‐ Productes   microbians:   LPS,   flagel·lina,   dipèptid   muramil,   toxines   formadores  de  porus,  RNA  bacterià  i  víric   -­‐ Cristalls:   exògens   de   l’ambient   (silici)   o   endògens   (urat   monosòdic,   pirofosfat  de  calci  deshidratat).   -­‐ Reducció   de   la   concentració   citoplasmàtica   de   K+,   associat   a   infeccions   i   estrés  cel·lular.       3.2.  Defenses  innates  contra  infeccions   Una   sèrie   de   barreres  anatòmiques   formen   la   primera   línia   de   defensa   innata.   Hi   ha  una  sèrie  de  factors  mecànics  o  físics,  químics  i  biològics.       El   principal   factor   mecànic   o   físic   de   resistència   o   immunitat   innata   és   la   pell,   formada   per   un   epiteli   escamós   que   sofreix   descamació   per   tal   d’eliminar   els   patògens   que   es   troben.   També   ho   són   les   mucoses   formades   per   epitelis   de   diferents   característiques   segons   la   seva   localització   i   humidificats.   En   el   sistema   gastrointestinal   l’epiteli   és   actiu   amb   moviments   peristàltics   i   el   seu   epiteli   no   està   ciliat.   En   el   cas   del   sistema   respiratori,   l’epiteli   sí   que   està   ciliat   afavorint   la   retenció  i  l’expulsió  de  partícules  estranyes.  En  l’epiteli  de  la  nasofaringe  hi  ha  un   flux   continu   de   llàgrimes,   saliva   i   mocs   totes   amb   la   mateixa   funció   de   renovació   del  contingut  i  expulsió  de  l’agent  patogen.       Tan  en  la  pell  com  en  les  mucoses  hi  trobem  una  sèrie  de  factors   químics.  En  la   pell  és  la  suor,  que  està  formada  per  àcids  grassos  amb  una  acció  antimicrobiana.     En   les   membranes   mucoses   estomacals   tenim   una   gran   acidesa   (baix   pH)   gràcies   a   la   secreció   de   HCl   de   les   cèl   parietals   així   com   també   podem   trobar   defensines   amb   activitat   antimicrobiana.   En   el   sistema   respiratori   també   hi   són   presents   les   defensines.   Aquestes   molècules   són   pèptids   amb   activitat   amfipàtica,   per   tant,   capaços   d’inserir-­‐se   en   la   membrana   plasmàtica   dels   patògens   produint   porus   i   provocant  la  lisi  de  la  cèl·lula.    En  les   llàgrimes  i  la  saliva  trobem  lisozima  (ataca   els   enllaços   glicosídics   de   la   paret   bacteriana)   i   fosfolipasa   A   (destrueix   els   fosfolípids   i   desestabilitza   la   membrana).   A   nivell   del   surfactant   pulmonar,   molècula   que   disminueix   la   tensió   superficial   impedint   el   col·lapse   dels   pulmons   però  que,  curiosament,  poden  actuar  com  PRR  amb  acció  opsonitzant.     Per   últim,   trobem   una   sèrie   de   factors   biològics   que   fan   referència   a   la   flora   natural   localitzada   en   pell   i   mucoses   que   guarda   una   relació   positiva   amb   l’organisme.   Són   un   conjunt   de   microorganismes   que   competeixen   amb   els   patògens   pels   nutrients,   territori   (colonització)   i   també   són   capaços   de   secretar   substàncies  antimicrobianes.       A  continuació,  ens  trobem  amb  una  sèrie  de  components  humorals  i  cel·lulars.       Pel  que  fa  als  components  humorals  hi  ha  una  gran  varietat  de  factors  que  actuen   sobre  el  creixement  de  patògens  i  que  poden  veure  augmentats  els  seus  nivells  en   inflamació.   Hi   ha   factors   que   estan   pre-­‐formats   com   el   complement   o   proteïnes   quelants  i  aquells  factors  que  s’indueix  o  s’incrementa  la  seva  síntesi  en  funció  de   la  necessitat  com  les  proteïnes  de  fase  aguda  (PCR)  i  les  citocines.     Els  principals  components  humorals  pre-­‐formats  són:     -­‐ Complement   està   format   per   una   sèrie   de   proteïnes   que   coneixem   com   proteïnes   del   complement.   La   seva   funció   és   la   lisi   de   microbis   (bacteris   i   virus),   l’opsonització   del   patogen   reclutant   i   activant   cèl   fagocítiques   i   incrementar   la   permeabilitat   vascular   promovent   la   inflamació   de   la   zona   afectada.     -­‐ Sistema   de   coagulació:   a   part   d’evitar   l’hemorràgia,   les   seves   proteïnes   també   actuen   com   agents   quimiotàctics.   Les   plaquetes   produeixen   beta-­‐ lisina   un   detergent   catiònic   (emulsiona   les   membranes   bacterianes)   amb   acció   microbicida.   A   més,   també   incrementa   la   permeabilitat   vascular   i   té   una  de  reclutament  de  cèl  fagocítiques.     -­‐ Lactoferrina   i   transferrina:  són  molècules  d’unió  al  Fe.  Competeixen  per   aquest   nutrient   essencial   amb   els   bacteris,   els   quals   sense   Fe   no   poden   créixer.     -­‐ Lisozim:  és  una  endoglicosidasa  (ataca  els  enllaços  glicosídics)  que  digereix   el  pèptidglicà  i  trenca  la  paret  bacteriana     -­‐ Fosfolipasa   A:   està   present   en   la   majoria   de   teixits   mamífers.   Catalitza   la   hidròlisi  de  fosfolípids  desestabilitzant  la  membrana  dels  patògens.     -­‐ Defensines:   són   pèptids   d’entre   3’5-­‐4   KDa   rics   en   arginines.   Com   hem   dit   abans,   tenen   una   estructura   amfipàtica   que   els   permet   inserir-­‐se   en   les   membranes  microbianes  i  formar  porus.  Tenen  una  acció  d’ampli  espectre.   Les  podem  trobar  en  grànuls  de  neutròfils  i  en  cèl  intestinal.     -­‐ Pentraxines:   compostes   per   cinc   unitats   polipeptídiques   idèntiques   unides   no  covalentment  en  forma  de  pentàmers  cíclics.  Són  proteïnes  de  fase  aguda   que   durant   la   inflamació   poden   veure   incrementada   la   seva   concentració   fins   a   x1000.   Principalment   són   PRR   amb   una   funció   opsonitzant.   Dos   exemples  són:  PCR  (proteïna  C  reactiva,  el  seu  lligand  és  la  fosforilcolina  e   les  parets  bacterianes)  i  SAP  (pèptid  amieloide  del  sèrum,  forma  complexes   amb   condroitin   sulfat   i   posteriorment   fixa   enzims   lisosòmics   com   la   catepsina  B).     -­‐ Altres  proteïnes  de  fase  aguda:  fibrinogen  (és  una  opsonina),  fibronectina   (és   una   opsonina)   o   alfa1-­‐antiquimuiotripsina   (inhibidor   de   proteases   bacterianes.     -­‐ Transferases   de   lípids:   inclou   CD14   soluble   i   LBP   (LPS-­‐  binfing  protein).   S’uneixen  a  lípids  bacterians,  com  el  LPS.     -­‐ Anticossos   naturals:   són   aquells   que   presentem   sense   necessitat   de   presentació  antigènica.  Els  seus  nivells  són  constants,  produïts  per  limfòcits   B  i  d’unió  a  polisacàrids  bacterians.  Són  les  IgM.       A  posteriori  dels  pre-­‐formats,  enumerem  els  components  induïts,  és  a  dir,  aquells   que  són  produïts  per  les  cèl  epitelials  del  lloc  de  la  infecció:     -­‐ Citocines  pro-­‐inflamatòries:  són  principalment  IL-­‐1  i  TNFα.  Afavoreixen   la  inflamació:  activació  de  l’endoteli  vascular,  augment  de  la  permeabilitat,   reclutament   i   activació   de   cèl   efectores...   A   nivell   sistèmic   augmenten   la   temperatura   corporal   arribant   a   situacions   febrils.   Són   produïdes   per   macròfags  i  cèl  dendrítiques  quan  entren  en  contacte  amb  PAMPs  o  DAMPs.     -­‐ Quimiocines:  IL-­‐8  i  RANTES.  Atrauen  les  cèl  efectores  al  lloc  de  la  infecció.     -­‐ Interferons:   s’indueixen   per   infecció   vírica   ja   que   tenen   una   acció   antivírica,  explicada  amb  els  TLR  unes  pàgines  abans.       Per   últim,   tenim   els   components   cel·lulars   de   la   immunitat   innata   que   són   tots   aquells   productes   alliberats   per   les   cèl·lules   dels   propis   teixits   i   cèl·lules   del   sistema   immunitari   residents   als   teixit   afectat.   Aquestes   cèl   immunitàries   residents   als   teixits   són:   mastòcits,   macròfags,   cèl   dendrítiques   i   limfòcits   T   γδ.   També   hi   ha   cèl   del   nostre   sistema   de   defensa   que   migren   cap   a   la   zona   tissular   afectada,  aquestes  són:  neutròfils,  macròfags,  NK  i  eosinòfils.     Tots   aquests   components   induiran   canvis   en   l’endoteli   dels   vasos   sanguinis:   augment  de  la  capacitat  d’adhesió  per  expressió  de  noves  molècules,  augment  de  la   permeabilitat   vascular,   diapedesi   o   sortida   de   cèl   del   sistema   immune   per   quimiotaxi  i  signes  inflamatoris  (calor,  rubor,  tumoració  i  dolor).   Els   limfòcits   T   γδ   ,   com   es   que   es   troben   en   la   immunitat   innata?   L’antigen   que   reconeixen  els  seus  receptors  TCR  són  poc  variables  i  poc  abundants,  a  més  ja  estan   preformats   i   tenen   característiques   de   la   immunitat   innata   tot   i   que   la   seva   acció   sogui  en  l’adaptativa.  Tenen  una  actiació  principal  en  els  MALT.       A   continuació   farem   esment   de   cada   tipus   de   cèl·lula   pròpia   del   sistema   immunitari  inespecífic  o  innat.       Els   mastòcits   són   d’origen   mieloide   hematopoiètic.   Es   caracteritzen   per   tenir   granulacions   protoplasmàtiques   basòfiles.   Predominen   en   les   proximitats   dels   vasos   sanguinis,   nervis  i  sota  epitelis.  També  en  òrgans  limfàtics.     Existeixen   dues   subpoblacions   de   mastòcits   que   es   diferencien   per   la   seva   localització  anatòmica,  el  contingut  dels  seus  grànuls  i  la  seva  activitat:  mastòcits   de  les  mucoses  i  mastòcits  del  teixit  conjuntiu  (seroses  i  pulmó).     Tenen   receptors   Fc   de   IgE   d’alta   afinitat   (CD23)   i   de   complement   (RC3a,   RC5a).   L’associació   amb   el   seus   lligand   provoca   la   desgranulació   que   també   pot   venir   afavorida   per   exercici,   estrès   emocional   i   diferents   compostos   com   la   codeïnes   o   el   revelador  fotogràfic.       Els   basòfils   són   granulòcits   amb   grànuls   citoplasmàtics   basòfils.   Representen     menys   d’un   1%   dels   leucòcits   circulants,   amb   una   concentració   en   sang   de   0-­‐150/microlitres.   Tenen   també   receptors   Fc   d’alta   afinitat   i   baixa   afinitat,   receptors   de   complement   (CR1,   CR3a,   CR5a...).       Els   grànuls   dels   mastòcits   i   els   basòfils   tenen   un   contingut   idèntic   amb   elements   preformats   i   mediadors   lipídics.   Els   principals   elements   són   els   següents   representats  en  aquesta  taula:                         Els   macròfags   són   cèl·lules   amb   un   nucli   en   forma   de   ronyó   i   una  mida  entre  12-­‐  22  µm.  De  fet,  quan  els  macròfags  es  troben   sang   els   anomenem   monòcits   i   quan   aquestes   cèl·lules   que   viatgen   per   la   sang   passen   a   algun   teixit,   aleshores,   els   anomenem   macròfags.   En   funció   del   teixit   on   es   troben   reben   diferents   noms:   micròglia   (SNC),   cèl   de   Kupffer   (fetge),   cèl   mesangials   (ronyó),   macròfags  alveolars  (pulmó),  osteoclasts  (os),  macròfags  peritoneals...   El   monòcits   representen   un   2,5-­‐23%   del   total   de   leucòcits   en   la   sang   amb   una   concentració   aproximada   de   200-­‐800/µL.   La   vida   mitja   dels   monòcits   (en   sang)   és   de  12-­‐24h  i  dels  macròfags  (en  teixits)  de  2-­‐4  mesos.     Es   caracteritzen   per   una   gran   activitat   fagocítica   i   per   la   seva   capacitat   migratòria,   a   més   de   contenir   lisosomes.   En   la   seva   membrana   presenten   PRRs   de   diversa   índole:   TLR,   scavengers,   CD14   de   membrana,   receptors   del   complement   i   d’anticossos...   Gràcies   a   aquestes   propietats   actuen   com   a   cèl   fagocítiques   amb   acció   microbicida   a   nivell   intracel·lular,   reparadores   i   presentadores   d’antígens   APCs.     Poden  activar-­‐se  per  diversos  estímuls  els  quals  deriven  a  macròfags  activats,  cèl   epiteliodes  i  cèl  gegants.       Referent   als   PRR   que   presenten   en   la   seva   membrana   és   important   destacar   les   diferents  classes  de  TLR  o  toll-­‐like  receptors  que  presenta.         Tanmateix,   li   donem   un   cop   d’ull   a   aquest   quadre   que   representa   les   característiques   més   importants   dels   diferents   receptors   escombriaires   o   scavengers.       A   més   a   més   dels   TLR   i   els   receptors   scavengers,   com   hem   comentat   abans,   els   macròfags  presenten  altres  receptors:   -­‐ Receptors   Fc:   s’uneixen   a   la   fracció   constant   de   les   immunoglobulines   o   anticossos.     -­‐ Receptors   de   complement:   s’uneixen   a   diferents   proteïnes   del   complement  com  CR1  o  CR2,  tan  a  la  porció  anafilàctica  com  a  les  fraccions   opsonitzants.     -­‐ CD14   de   membrana:   específic   per   al   LPS   bacterià,   resulta   un   important   senyal  d’activació.       Els  macròfags  són  clau  en  la  inflamació  i  en  la  defensa  contra  patògens.  Davant  la   unió   del   patogen   o   PAMP   aquests   començaran   a   madurar.   Aquest   macròfag   començarà  a  sintetitzar  i  secretar  citocines,  s’induirà  la  fagocitosi  del  patogen  i  la   seva  digestió  intracel·lular  i  actuaran  com  APC.   Les  principals  citocines  secretades  pels  macròfags  són:     -­‐ IL-­‐1:   responsable   de   l’activació   de   l’endoteli   vascular   i   de   l’activació   dels   limfòcits   així   com   del   reclutament   de   diferents   cèl   efectores.   A   nivell   sistèmic  afavoreix  l’aparició  de  febre  i  incrementa  la  producció  d’  IL-­‐6.     -­‐ TNF-­‐α:  activa  l’endoteli  vascular  i  n’augmenta  la  permeabilitat  la  qual  cosa   porta  a  l’increment  de  la  migració  de  Igs  així  com  també  d’altres  cèl·lules  i   LIC   augmentant   el   drenatge   limfàtic.   A   nivell   sistèmic   també   promou   la   febre  i,  a  més,  la  mobilització  de  metabòlits  i  un  possible  shock.     -­‐ IL-­‐6:  activa  els  limfòcits  i  augmenta  la  producció  d’anticossos  actuant  sobre   les  cèl  plasmàtiques  derivades  dels  limfòcits  B.  També  afavoreix  la  febre  a   nivell   sistèmic,   com   també   participa   en   la   inducció   de   la   producció   de   proteïnes  de  fase  aguda.     -­‐ IL-­‐8:   és   un   factor   quimuiotàctic.   Recluta   polimorfonuclears   i   limfòcits   T   al   lloc  de  la  infecció.     -­‐ IL-­‐12:  activa  les  cèl·lules  NK  que  passen  a  LAK  i  indueix  la  diferenciació  de   les  cèl·lules  T  CD4  a  Th1.       Hi   ha   dues   vies   d’activació   principals   respecte   els   macròfags,   que   ens   permetrà   distingir  entre  dos  tipus  de  macròfags:   -­‐ Via  clàssica  M1:  es  veu  estimulada  per  lligands  microbians  reconeguts  pels   TLR    o  pel  receptor  de  complement  i    també  es  veu  potenciada  per  citocines   com   IFN-­‐γ.   En   resposta   a   aquests   estímuls   el   macròfag   tindrà   dues   respostes.   Adquirirà   microbicides   basades   accions   en   la   fagocitosis   i   la   mort   de   fongs   i   bacteris   a   través   d’enzims   lisosòmics   o   per   esclat   oxidatiu.   D’altra   banda,   secretarà   quimuiocines  proinflamatòries  com  IL-­‐1,  IL-­‐12,  IL-­‐6,  TNF  i  IL-­‐23.   -­‐ Via   alternativa   M2:   es   veu   potenciades   per   algunes  citocines,  per  IL-­‐13  i  IL-­‐14.  En  resposta  a   aquestes   dues   interleucines   el   macròfag   tindrà   també   dues   respostes.   Una   d’aquestes   serà   la   secreció   de   factors   antiinflamatoris   com   TGF-­‐β   i   IL-­‐10.   La   secreció   de   TGF-­‐β,   acompanyada   de   prolina   i   poliamines   afavorirà   la   funció   de   remodelació  o  de  reparació  de  teixits  i  la  fibrosis.     Els   neutròfils   tenen   també,   com   els   macròfags,   capacitat   fagocítica   sobre   els   microbis.   Són,   per   tant,   fagòcits   amb   el   nucli   segmentat   de   manera   característica   expressant   de   3   a   4   lòbuls.   En   els   neutròfils   més   immadurs   el   nucli   és   allargat   i   reben   la   forma   de   neutròfils   en   banda.   En   canvi,   els   madurs   estan  batejats  com  neutròfils  segmentats.     Tenen   una   vida   mitjana   de   9-­‐13   dies.   Representen   entre   25-­‐ 75%  de  leucòcits  circulants  amb  una  concentració  en  sang  entre  1100-­‐6050/µL  els   segmentats   o   madurs   i   100-­‐2100/µL   els   en   banda   o   immadurs.   A   nivell   de   membrana  expressen  CD16,  CD32  i  CD67.  Tant  CD16  com  CD32  són  receptors  Fc,   de  la  fracció  constant  de  les  immunoglobulines.     En   el   citoplasma   presenten   uns   grànuls   que   poden   ser   primaris   o   secundaris,   en   funció   de   la   seva   composició   i   localització.   Els   grànuls   primaris   o   atzuròfils   són   aquells   propis   de   neutròfils   immadurs   que   contenen   proteïnes   catiòniques,   lisozim,   defensines,   proteases   i   mieloperoxidasa   (MPO).   Els   grànuls   secundaris   o   específics   són   característics   de   neutròfils   madurs   i   presenten   lisozim,   oxidasa   NADPH,  lactoferrina  i  B12-­‐binding  proteins.     La   seva   funció   principal   és   la   fagocitosi   i   l’eliminació   intracel·lular   de   microorganismes.  Participa  de  manera  important  en  la  producció  de  la  inflamació,   poden   arribar   a   causar   una   lesió   tissular   en   casos   que   la   resposta   del   sistema   immune  de  l’organisme  sigui  exagerada  o  molt  prolongada  en  el  temps.       Els   fagòcits,   tan   macròfags   com   neutròfils,   s’encarreguen   de   la   eliminació   intracel·lular  de  patògens.     Ho  fan  seguint  dues  possibles  vies:     -­‐ Oxigen   dependent:  és  el  que  coneixem  com  esclat   oxidatiu  o  respiratory   burst  en  anglès.  En  qualsevol  cas,  es  generen  diferents  compostos  d’oxigen.   A   més,   aquesta   via   es   subdivideix   en   funció   de   si   requereixen   o   no   mieloperoxidasa  MPO  :   o MPO-­‐independent:  a  partir  de  la  glucosa  s’obté  NADPH  a  través  de  la   glucosa   6PDH   i   a   partir   d’aquí   es   donen   un   seguit   de   reaccions,   representades  en  la  imatge,  que  van  donant  diferents  productes  ERO  o   espècies   reactives   d’oxigen:   superòxid   (producte   de   la   NADPH   oxidasa),   peròxid   d’hidrogen   (producte   de   SOD),   radical   lliure   hidroxil   i   singlet   d’oxigen   (producte  de  la  SOD).     La   NADPH   oxidasa   està   formada   per   diferents   subunitats,   fins   a   5.   La   reacció   que   duu   a   terme   aquest   enzim,  com  ja  es  veu  a  dalt,  origina   superòxid   alliberat   a   la   vesícula   on   es   troba   el   microorganisme   i   protons  que  passaran  a  la  vesícula   a  través  d’un  canal  de  protons  per   a   combinar-­‐se   amb   el   superòxid   i   originar   peròxid   d’hidrogen,   el   qual   es   pot   arribar   a   combinar   amb  Cl-­‐.       o MPO-­‐dependent:   la   mieloperoxidasa   actua   a   nivell  del    fagosoma  combinant  peròxid  d’hidrogen   i   ió   clorur   originant   aigua   i   OCl-­‐   (ERO).   De   la   combinació   d’aquest   dos   productes   s’obté   singlet   d’oxigen.   També   intervé   la   SOD   que   de   la   combinació   entre   oxigen   i   aigua   dóna   lloc   a   peròxid   d’hidrogen   i   singlet   d’oxigen.   El   peròxid   d’hidrogen   es   estabilitzat   en   aigua   i   oxigen   no  reactiu  per  la  catalasa.     En   el   següent   esquema   també   es   poden   veure   representats   transportadors   els   involucrats   diferents   en   la   regulació  del  pH  i  en  la  compensació  de   càrregues   produïdes   en   la   cèl   durant   l’esclat   oxidatiu   sobre   el   fagosoma   on   es   troba   el   microorganisme.   Resumeix   les   dues   vies   d’actuació   de   neutròfils   i   macròfags.       -­‐ Oxigen   independent:   és   la   via   enzimàtica,   la   degradació   dels   microorganismes  a  través  de  diferents  enzims.  Els  principals  enzims  que  hi   participen  són:   o Proteïnes   catiòniques:  com  la  catepsina.  Lesionen  les  membranes   microbianes.     o Lisozim:   present   en   els   grànuls,   hidrolitza   els   mucopèptids   de   la   paret  bacteriana  actuant  com  una  glicosidasa   o Lactoferrina:   el   Fe   és   un   nutrient   essencial   per   al   creixement   dels   bacteris.   La   lactoferrina   competeix   amb   ells   per   aquest   nutrient   i   ,   per  tant,  limita  i  priva  els  patògens  de  l’obtenció  de  Fe.     o Enzims   hidrolítics:   com   les   proteases.   Bàsicament   digereixen   els   microorganismes.         Aquesta   imatge   és   un   altre   esquema   de   com   es   produeix   l’acció   microbicida   intercel·lular   dels   fagòcits,   un   resum   de   les   dues   vies   principals   que   es   solen   complementar.      A   posteriori   de   la   internalització   del   patogen   el   fagosoma   es   combina   amb   un   lisosoma   que   li   diversos   enzims.   A   més   a   més,   la   NADPH   oxidasa   i   altres   enzims   com  la  MPO  donaran  lloc  a  ERO.       Això   pel   que   fa   a   nivell   intracel·lular.   Però   les   cèl   del   sistema   immune   presenten   altres   mecanismes   per   aconseguir   eliminar   patògens   extracel·lulars.   Hi   ha   diferents  vies:   -­‐ NO   dependent:   es   basa   en   l’activació   de   iNOS,   la   sintasa   d’òxid   nítric   induïble,   a   partir   de   TNF-­‐α   i   IFN-­‐γ.   En   situacions   normals   aquest   enzim   té   una  baixa  activitat  basal  però  en  situacions  d’inflamació  augmenta  gràcies  a   l’alliberament   que   comporta   aquesta   de   les   citocines   esmentades,   TNF-­‐α   i   IFN-­‐γ.  Per  tant,  podem  parlar  de  iNOS  com  una  sintasa  de  NO  induïble  per   citocines   inflamatòries.   També,   IFN-­‐γ   estimula   l’expressió   de   la   NADPoxidasa  afavorint  la  formació  de  neutròfils  madurs  i  macròfags  actius,   és   a   dir,   estimula   la   eliminació   de   patògens   a   nivell   intercel·lular.   També   estimula  l’acidificació  dels  lisosomes  facilitant  la  fagocitosi    La   funció   de   iNOs   és   la   producció   d’òxid   nítric.   El   NO   pot   travessar   la   membrana   lliurement   i,   una   vegada   al   medi   extracel·lular,   presenta   una   acció  microbicida.     -­‐ ETOSI:  inicialment  anomenada  netosi,  ja  que  fóra  descoberta  en  neutròfils.     El   microbi   detectat   pels   PRR   provoca   un   alliberament   del   contingut   nuclear   a   l’exterior.   Pot   ser   que   aquest   alliberament   sigui   ràpid   desfent   el   nucli   i   formant   unes   xarxes   que   atrapen   el   microbi   inhibint   les   seves   capacitats   de   creixement   o   migració.  A  més  a  més  aquestes  xarxes  són  llocs  de   fixació   de   pèptids   antimicrobians,   com   les   defensines,  cosa  que  contribueix  a  la  destrucció  del   patogen.   En   alguns   llocs   també   s’ha   observat   la   mieloperoxidasa,  que  indiva  la  participació  de  vies   ogien-­‐dependents.     Aquesta   alliberació   del   material   nuclear   també   pot   ser   lenta.   L’única   diferència   és   el   major   període   de   temps   que   hi   ha   fins   que   s’allibera  tot  el  contingut  del  nucli,  s’activa  de  la  mateixa  manera.       Una   altre   tipus   de   cèl·lula   que   participa   en   la   immunitat   innata   són   les   natural   killer   o   NK,   també   conegudes   com   limfòcits   de   grànuls   grans   LGL   per   la   seva   semblança   morfològica   als   limfòcits,   ja   que   també   deriven   del   llinatge   limfoide.     Tenen  una  concentració  en  sang  d’uns  200-­‐800cèl/µL.     Tenen  la  capacitat  de  lisar  cèl  malignes  i  infectades  per  virus,  és  a  dir,  tenen  una   important  funció  antitumoral  i  antivírica.     Hi   ha   dues   subpoblacions   de   NK   en   funció   dels   marcadors   de   superfície   que   presenten  i  la  seva  funció.  Els  dos  marcadors  de  superfície  que  presenten  són  CD16   i   CD56.   Si   destaca   l’expressió   de   CD16,   receptor   d’Igs,   la   NK   té   una   important   acció   lítica:   reconeix   Igs   que   al   mateix   temps   estan   reconeixent   un   antigen.   En   canvi,   quan   és   rica   en   CD56   destaca   per   la   seva   funció   secretora   de   citoquines,   especialment  de  IFN-­‐γ,  també  produït  per  limfòcits.  La  presència  de  grànuls  en  una   NK  indica  que  la  seva  activitat  lítica  és  molt  alta.       Les   cèl   NK   actives   són   anomenades   lymphokine   activated   killer   LAK.   Les   limfoquines  són  citocines  secretades  pels  limfòcits.     Els  estímuls  que  activen  una  NK  són:  el  reconeixement  de  les  Igs  per  la  seva  part   constant  quan  aquestes  estan  reconeixen  un  antigen  per  la  seva  part  variable,  IL-­‐2,   IL-­‐12  i  IFN-­‐γ.   IL-­‐12  es  produïda  per  macròfags  i  cèl  dendrítiques,  en  altres  paraules  és  la  primera   citocina  produïda  en  presència  de  patogen  i  imprescindible  en  l’activació  de  les  NK.   IFN-­‐γ  es  produït  per  limfòcits  i  per  les  pròpies  NK,  prèviament  activades  per  IL-­‐12.   La  IL-­‐2  també  es  produïda  pels  limfòcits.     A   més   a   més   d’activar   les   NK,   IL-­‐12   actuarà   en   els   macròfags   induint   l’esclat   oxidatiu,  la  degradació  enzimàtica  de  patògens  i  la  síntesi  de  NO.  També  activarà   neutròfils.     L’activitat   de   les   NK   es   regulada   a   través   de   dos   receptors   presents   en   la   seva   superfície:   KAR   o   killer   activating   receptor   i   KIR   o   killer   inhibiting   receptor.   KAL  és  el  lligand  de  KAR  i  MHCI  és  el  lligand  de  KIR.     Si   la   cèl   no   està   infectada,   KIR   detecta   el   MHCI   i   bloqueja   l’activació   de   KAR   tot   i   que   reconeix   KAL   i   no   es   produeix   l’activació   de   NK,   la   seva   desgranulació.   En   aquest  cas,  l’antigen  que  presenta  MHCI  no  importa  si  és  o  no  patogènic  ja  que  KIR   detecta  directament  MHCI.     Si  la  cèl  està  infectada  i  no  presenta  MHCI  no  hi  haurà  activitat  per  part  de  KIR  i  no   inhibirà  la  via  del  KAR  que  reconeix  KAL,  com  a  resultat  obtindrem  l’activació  de   les  NK,  la  seva  desgranulació  o  l’apoptosi  de  la  cèl  infectada.       Moltes   de   les   cèl   infectades   per   virus   evadeixen   el   SI.   Una   de   les   coses   que   el   virus   provoca  és  que  la  cèl  deixi  d’expressar  MHCI,  per  tant,  la  cèl  no  podrà  presentar  els   antígens  als  limfòcits  Tc  i  passarà  desapercebuda  en  la  immunitat  adaptativa.  És  un   mecanisme   d’ignorància,   quan   no   es   té   accés   a   l’antigen.   Les   NK   provoquen   resposta   sobre   una   cèl·lula   en   absència   de   MHCI.   Algunes   cèl   cancerígenes   segueixen  el  mateix  mecanisme  d’ignorància.                             ADCC   o   citotoxicitat   cel·lular  dependent  d’anticossos  és  la   via   realitzada   per   les   NK,   que   també   la   poden   realitzar   els   fagòcits  i  eosinòfils.     Les   cèl   NK   tenen   receptors   Fc   (CD16)   a   la   seva   membrana.   Aquests   receptors   reconeixen   les   immunoglobulines   o   anticossos   que   estan   reconeixen   un   antigen.  Això  desencadena   la  desgranulació,  és   a  dir,  l’alliberació  de  ERO,  que  es  guardava  en  els  lisosomes,  a  l’exterior  provocant   la  mort  de  les  cèl  que  s’hi  trobin.     La   perforina   és   una   proteïna   que   quan   s’allibera   a   l’exterior   que   polimeritza   a   la   membrana   de   la   cèl   infectada   formant   porus   que   deixaria   entrar   tot   el   contingut   lític   dels   grànuls.   Els   element   lítics   com   proteases   (granzims   A   i   B)   penetraran   a   la   cèl   i   acabaran   provocant   l’apoptosi   de   la   cèl   infectada   per   l’activació   de   les   caspases.   Per   a   que   les   caspases   s’activin   algú   les   ha   de   tallar,   qui   ho   fa   són   els   granzims.     Els   osteoclasts,   macròfags,   de   l’os,   remodelen   l’estructura   òssia   seguint   aquest   mecanisme.       L’últim   component   cel·lular   propi   de   la   immunitat   innata   són   els   eosinòfils.   Són   granulòcits   amb   grànuls   citoplasmàtics   que  es  tenyeixen  amb  colorants  àcids,  especialment  l’eosina.     Representen   un   0,3-­‐5%   dels   leucòcits   circulants   i   tenen   una   concentració  en  sang  de  150-­‐700/µL.  Tenen  una  vida  mitjana   en   circulació   de   6-­‐12h   i   en   els   teixit   només   alguns   dies.   Són   els  menys  abundants  però  especialment  importants  en  la  defensa  de  les  mucoses.     Tenen   en   la   seva   superfície   receptors   Fc   de:   IgE   de   baixa   afinitat   (RFcεII),   IgG   (RFcγII  i  RFcγIII).  També  presenten  receptors  de  complement.     Igs   E   són   les   principals   reguladores   en   reaccions   al·lèrgiques   de   la   desgranulació   d’eosinòfils  i  mastòcits,  així  com  també  són  importants  en  la  lluita  con  paràsits.     Duen   a   terme   funcions   Duen   a   terme   respostes   d’ADCC   en   presència   de   microorganismes  i  paràsits  revestits  de  IgG  i  IgE.       Els   seus   grànuls   tenen   components   preformats,   que   sempre   estan   presents   i   són   proteïnes   d’acció   tòxica   sobre   els   patògens   com   la   PBP   protïna   bàsica   principal   i   la   PCE   proteïna   catiònica   esosinofílica   amb   una   acció   altament   tòxica   sobre   el   patogen   i   les   nostres   pròpies   cèl·lules.   La   PCE   és   x10   vegades   més   tòxica   que   la   PBP.   També   hi   ha   altres   enzims   amb   una   funció   proteolítica:   hidrolases   lisosòmiques,  peroxidasa  eosinòfila  i  la  lisofosfoliapasa  (diferent  a  la  fosfolipasa  A).     A   part   dels   preformats,   es   formen     en   el   moment   de   l’activació   dels   eosinòfils   diferents   mediadors   lipídics   com:   els   leucptriens   C,D,E   4   i   lipoxines.   Ambdós   deriven  de  l’àcid  araquidònic.  També  es  produeixen  citocines,  són:  IL-­‐3,  IL-­‐  5,  GM-­‐ CSF   les   quals   estimulen   la   producció   i   l’activació   dels   eosinòfils   establint   un   feedback   positiu.   GM-­‐CSF   activa   especialment   la   producció   de   macròfags.   Altres   citocines,  com  IL-­‐10,  regulen  durada  de  la  resposta.  RANTES,  MIP1alfa  i  entotaxina   estableixen  una  quimiotaxis  dels  leucòcits,  això  com  també  la  IL-­‐8.       En   la   majoria   de   casos   la   resposta   innata   (humoral   i   cel·lular)   és   suficient   per   a   frenar   la   majoria   d’infeccions.   Si   la   resposta   innata   no   pot   suprimir   la   infecció,   llavors  és  quan  s’inicia  la  resposta  adquirida  o  específica.     Hi   ha   dues   respostes   possibles,   oposades   entre   elles.   Th1   promou   l’activació   dels   macròfags,  NKs,  Tc  per  a  combatre  virus,  bacteris,  tumors,  fongs,  protozous...  Th2   promou   l’activació   de   mastòcits,     basòfils   i   eosinòfils   per   a   combatre   cucs,   multicel·lulars  i  alguns  protozous.  Són  oposades  perquè  les  IL  que  estimulen  una,   inhibeixen  l’altra.       La   teràpia   helmíntica   és   l’ús   de   cucs   per   evitar   alguns   processos   autoimmunes   o   al·lèrgics.  Molts  cucs,  la  resposta  que  provoquen  és  l’activació  dels  eosinòfils.  Fan   que   el   sistema   immune   no   els   acabi   de   destruir   perquè   impedeixen   Th2   per   lo   que   l’hoste   no   el   degrada   o   destrueix.   En   altres   paraules,   davant   una   infecció   d’aquests   cucs   la   resposta   Th2   es   veu   disminuïda   i,   per   tant,   modula   la   resposta   immune   i   redueix   la   inflamació.   És   útil   contra   algunes   malalties   com   la   EM,   la   malaltia   de   Crohn  o  l’asma.       Com  hem  anat  estudiant  en  aquests  temes  hi  ha  varies  citocines  i  altres  molècules   que  intervenen  en  la  immunitat  innata,  la  majoria  de  les  quals  queden  resumides   en  aquest  quadre.         Des  d’un  punt  de  vista  més  general,  els  elements  claus  de  la  immunitat  innata  són   les   barreres   físiques   i   químiques   que   eviten   la   infecció.   Una   vegada   els   agents   patògens   entren   a   l’organisme,   per   exemple   a   través   d’una   ruptura   d’una   capa   epitelial   ,   es   troben   amb   un   seguit   de   cèl·lules   amb   receptors   de   superfície   i   intracel·lulars   que   reconeixeran   el   patogen   i   desencadenaran   la   resposta   immunitària.     Les   cèl   residents,   com   poden   ser   macròfags,   al   teixit   afectat   que   reconeixen   la   cèl·lula   per   una   part   fagocitaran   el   patogen   per   a   poder-­‐lo   presentar   a   les   cèl   dendrítiques   i,   a   més,   iniciaran   la   secreció   de   factors   quimuiotàctics   i   vasoactius:   citocines.   Això   desencadenarà   un   increment   del   flux   local   sanguini,   de   la   permeabilitat  capil·lar  i  una  activació  de  l’endoteli.     Com  a  conseqüència  de  l’augment  de  permeabilitat  hi  haurà  una  major  exsudació   de  líquid  trencant  l’equilibri  de  Frank-­‐Starling  i  originant  inflamació  local.  Amb  el   líquid   també   passaran   diverses   proteïnes   plasmàtiques   i   components   mediadors   de  la  inflamació  i  amb  acció  microbicida  (component  humoral).     D’altra   banda,   els   fagòcits   del   sistema   immunitari   (neutròfils,   macròfags   i   altres   leucòcits)   seran   atrets   per   diferents   factors   quimuiotàctics   secretats   pels   macròfags,   com   IL-­‐8.   Gràcies   a   determinades   quimuiocines   com   IL-­‐1   i   TNF   s’activaran   les   integrines   dels   diferents   leucòcits   i   també   augmentarà   l’expressió   de   molècules   d’adhesió   en   l’epiteli.   Les   integrines   fixaran   els   leucòcits   a   la   superfície  de  l’endoteli  facilitant  i  promovent  la  migració.  Primer  es  dóna  una  fase   de  rolling  i  després,  gràcies  a  la  forta  activació  de  l’endoteli,  facilitarà  la  migració   dels  leucòcits  a  través  de  l’endoteli.     Una   vegada   han   travessat   l’endoteli   diversos   dels   complements   cel·lulars   esmentats,   poden   duu   a   terme   les   seves   respectives   funcions   microbicides   per   acabar  amb  el  patogen.                               3.3.  Mecanismes  d’evasió     Diferents   patògens   han   desenvolupat   diferents   mecanismes   d’evasió   de   la   immunitat  innata.   Com  seria  el  cas  dels  següents:   -­‐ Pneumococs  –  resistència  a  la  fagocitosis:  la  fagocitosis  es  veu  afavorida  per   opsonines   com   els   anticossos,   les   col·lectines,   les   MBL,   proteïnes   del   complement...   Els   pneumococs   són   capaços   de   sinteitzar   una   paret   de   polisacàrids  amb  una  càpsula  resistent  a  tots  aquests  factors  i,  per  tant,  no   s’estimula  la  fagocitosis.     -­‐ Estafilococs   –   resistència   a   l’esclat   oxidatiu:   a   través   d’un   enzim   com   és   la   catalasa   bacteriana,   són   capaços   de   neutralitzar   els   radicals   d’oxigen   el   més   ràpidament  possible  evitant  els  seus  efectes  perjudicials.   -­‐ Neisseria   meingitidis   –   resistència   a   l’activació   del   complement:   ho   fa   inhibint  les  convertases  C3  i  C5  a  través  de  l’expressió  d’àcid  siàlic.     -­‐ Estreptococs:   la   proteïna   M   bloqueja   la   unió   de   la   proteïna   C3   inhibint   l’opsonització.     -­‐ Pseudomones   –   resistència   a   pèptids   antimicrobians:   per   la   síntesi   de   LPS   modificats  que  resisteixen  l’acció  de  pèptids  antibiòtics.     -­‐ Salmonella   –   resistència   a   la   fagocitosis:   es   capaç   de   trencar   la   membrana   del  fagosoma  i  escapar  al  citosol.     -­‐ Mycobacerium   tuberculosis   –   resistència   a   la   fagocitosis:   bloqueja   la   fusió   del  fagosoma  amb  els  lisosomes  que  aporten  els  enzims  hidrolítics.     -­‐ Helicobacter,   Coxiella   i   Legionella   –   resistència   a   la   detecció   per   PRR:   presenten  un  LPS  alteral  que  no  es  reconegut  pels  TLR4.     -­‐ Proteobactèries-­‐   resistència   a   la   detecció   per   PRR:   la   flagelina   d’aquests   bacteris  té  una  mutació  que  evita  que  sigui  reconeguda  per  TLR5.         ...