Patologies escassetat i abundacia (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 9
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Tema 8: Patologies de l’abundància i l’escassetat Aterosclerosi L’aterosclerosi és un procés patològic que es caracteritza per la deposició de substàncies lipídiques formant una placa o ateroma a les parets dels vasos sanguinis. L’aterosclerosi és un tipus particular d’arteriosclerosi, un enduriment i degeneració de la paret arterial.
Regulació del metabolisme del colesterol El colesterol és un lípid de la família dels isoprenoides. És una molècula amfipàtica, ja que és essencialment hidròfoba, però conté un grup alcohol en el carboni 3 de l’anell A, cosa que permet esterificar-se amb un NEFA formant un èster de colesterol, una molècula 100% hidròfoba, gràcies a la ACAT (RE), la LCAT (plasma) o la colesterol esterasa (citosol).
A més el colesterol és precursor d’hormones, algunes vitamines i dels àcids biliars, i el trobem en les membranes modulant, en part, de la fluïdesa d’aquestes.
La degradació del colesterol no és possible, l’única manera de fer-ho és a travès dels seus derivats, i la manera principal és a travès de la perdua d’àcids biliars. Aquest procés tot i ser la manera majoritària d’eliminar colesterol només s’elimina un 5% de totes les sals biliars alliberades, ja que en l’intestí es troben transportadors de sals biliars. A més el colesterol, a part de ser d’origen endogen també pot ser captat de manera exogèna.
La seva biosíntesi parteix de l’acetil-CoA, que donen lloc al mevalonat, que deriva en el isopentenil-PP, que és el precursor de tots els terpens. És necessiten 6 isopentenils per arribar a l’esqualè, la molècula que permetrà generar el colesterol a base de generar els diferents cicles que presenta. Cal recordar que la síntesi inicial del colesterol és la mateixa via (fins a MHG-CoA) que la de cossos cetònics però, es duen a terme en llocs diferents. La regulació de la via està feta per un feedback negatiu del producte, és a dir que els nivells de colesterol regulen l’activitat de principalment la HMG-CoA sintasa i la HMG-CoA reductasa, que produeixen el mevalonat. A més derivats del colesterol també inhibeixen aquests enzims, alhora que també inhibeixen el receptor de les LDL, per evitar un excés de colesterol dins la cèl·lula.
Si ens fixem amb més detall en la HMG-CoA reductasa veiem que és un enzim extremadament regulat. És un enzim integral de membrana, per tant li permeten una sensibilitat als nivells de colesterol, com ja s’ha comentat; per tant el colesterol i altres esterols poden modular la seva activitat, i també a llarg termini la concentració del enzim. A més en un enzim que fosforilat és inhibit, i desfosforilat és actiu. Aquesta desfosforilació la promou la insulina via PKB i activa la PP1; i la fosforilació, el glucagó via PKA i inhibeix la PP1.
A llarg termini, a part dels nivells de colesterol i de intermediaris; també juga un paper el factor SREBP, i quan els nivells de colesterol son baixos o hi ha insulina, SCAP talla un domini intracel·lular que viatja al nucli i promou la síntesi de diferents gens.
SREBP-1 s’encarrega de la síntesi d’àcids grassos i SREBP-2 la síntesi de colesterol.
Regulació del metabolisme dels àcids biliars Els àcids biliars són més polars que el colesterol i són la manera més eficaç d’eliminar el colesterol. La cadena lateral dels àcids biliars presenta un aminoàcid curt, com la glicina, i ens permet distingir dues famílies d’àcids biliar, en funció de dos residus.
La síntesi d’àcids biliars presenta dues vies, en funció del aminoàcid que continguin, però el pas més important és realitat per la 7a-hidroxilasa. Aquesta síntesi té lloc en els microsomes del fetge. Quan són reabsorbits per l’intestí, viatgen lligats a l’albúmina i són reciclats.
L’activitat de la 7a-hidroxilasa està regulada pels nivells d’àcids biliars, ja que nivells elevats activen el receptor FFXR que reprimeix la transcripció del gen; i en canvi l’excés de colesterol promouen la síntesi de sals biliars.
Regulació del metabolisme de les lipoproteïnes De lipoproteïnes distingim 4 tipus, els QM les VLDL, les LDL i les HDL. Cadascuna d’elles té un origen i un destí diferent, i per tant una funció diferent; a la vegada que la seva composició tant lipídica com proteica és diferent.
Els QM són produïts per l’intestí, i quan són alliberats a la limfa i al torrent sanguini maduren per la transferència dels HDL d’èsters de colesterol i de apoC-II i d’apo-E, cosa que permetrà la detecció de la LPL dels teixits per obtenir NEFA i més tard la detecció dels romanents de quilomicró per part del fetge gràcies al receptor de LRP que necessita a ApoE per detectar el QM.
Els VLDL són produïts al fetge, i quan són alliberats al torrent sanguini maduren per la transferència dels HDL d’èsters de colesterol i de apoC-II i d’apo-E cosa que permetrà la detecció de la LPL dels teixits per obtenir NEFA. Quan és LDL, gràcies al receptor de LDL, podrà ser captada pels teixits, però per això es necessari que tinguin apoE i apoB-100, que és la principal diferència amb els QM, que tenen apoB-48. Si un LDL no és captat per els teixits es pot oxidar formant LDL oxidat, i llavors serà detectat pels macròfags que eliminaran les LDL modificades, acumulant èsters de colesterol en el seu interior. Si n’acumula molts es transforma en una cèl·lula espumosa, cosa que provoca la mort del macròfag i pot derivar en aterosclerosi.
Els HDL són produïts pel fetge per retornar els excedents de colesterol i lípids dels teixits al fetge per ser potencialment eliminats. El que succeeix és que degut a que el colesterol era una molècula molt escassa i cara de produir, la selecció natural a tendit a aprofitar-lo al màxim, per tant abans d’arribar al fetge molts HDL, cedeixen part de colesterol a QM i VLDL immadurs.
Actualment, com que no hi ha problemes d’alimentació, no ha donat temps a la selecció natural ha reduir l’eficiència d’aquests mecanismes que reutilitzen el colesterol.
Regulació dels receptors de LDL Els receptors de LDL són els LDLR, i capten els LDL, i formen endosomes. Aquests endosomes es fusionen amb lisosomes de tal manera que es produeix una digestió del contingut i s’allibera principalment colesterol. Un augment de colesterol produeix una major activitat de la ACAT produint èsters de colesterol i inhibint la HMG-CoA reductasa, i la síntesi dels receptors de LDL.
.
Formació del ateroma i aterogènesi La formació del ateroma comença amb el trencament del endoteli. Aquest trencament desencadena el reclutament de cèl·lules sanguínies que s’extravasen per arreglar el problema. Amb això, les LPL al extravasar es mantenen més de temps en la lamina intima del vas, i són més susceptibles a ser oxidades i que els macròfags les captin i formin cèl·lules espumoses. Tant les plaquetes com els macròfags alliberen factors de creixement per intentar tancar la ferida del vas i si queden les foam cells allà poden anar provocant un creixement del ateroma.
Aquest procés a partir de la lesió del vas, al llarg dels anys es pot anar fent més gran i formar la placa d’ateroma a partir de cúmul de plaquetes, la migració i proliferació de cèl·lules musculars i la formació de depòsits lipídics.
La forma de Friedewald s’ha convertit en un bon índex per analitzar si les proporcions de colesterol són més o menys correctes i el risc de aterosclerosi. A més LDL el risc és més elevat, però es compensat en certa manera per la presència de HDL, ja que capta el colesterol i el retorna al fetge, com es veu en l’esquema.
La LCAT gafa la lecitina, un fosfolípid i allibera una isolecitina i amb el NEFA que ha captat l’esterifica a un colesterol. La ATCH i la HCG augmenten la capacitat de captar HDL, ja que permeten l’expressió del receptor Scabenger (SRBI).
Les dislipoproteinèmies son malalties que afecten al metabolisme de les lipoproteïnes. Per reduir l’efecte del colesterol cal inhibir la captació dels àcids biliars al intestí i inhibir la síntesi de nou colesterol( actuant sobre la HMG reductasa), per així afavorir la captació de LDL.
Obesitat i diabetis La diabetis mellitus és una malaltia crònica causada per una deficiència congènita i/o adquirida en la producció de insulina per part del pàncrees o per falta de l’activitat de la insulina produïda.
Per diagnosticar la diabetis s’han de fer dues proves, un anàlisi de glucosa plasmàtica en dejuni i després un test de tolerància oral a la glucosa.
Una persona serà diabètica si en el dejuni té més de 7 mM en la primera prova, o en la segona supera els 11.1 mM de glucosa a les dues hores de ingerir-la. Ens podem trobar el cas que l’anàlisi en dejuni doni correcte, i després la prova de tolerància estigui per sobre del 7.8, això vol dir que ens troben davant d’un intolerant a la glucosa.
A la vegada podem diferenciar dos tipus de diabetis en funció de si és insulinodependent (diabetis I) o no és insulino dependent (diabetis II). Per veure les diferències consultar la taula del costat. Els efectes metabòlics de la diabetis són coneguts i pots revisar-ho a bioquímica metabòlica o en el problema 7 i 8 que estan al annex.
Adipocitoquines produïdes pel TAB Les adipocitoquines són substàncies produïdes pel TAB, i algunes són hormones. Entre elles destaquen la leptina, que és un indicador de la massa del teixit adipós ja que a més teixit adipós més leptina.
Aquesta hormona provoca canvis en el hipotàlem i indueix sobre els factors anorexigènics i orexigènics de tal manera que promou la disminució de la ingesta. A la vegada promou la lipòlisi i disminueix la lipogènesi, augmentant la taxa metabòlica basal.
Un altre factor important és el TFN-α, que en excés de TAB augmenta la seva expressió i estimula l’atracció de monòcits, que es converteixen en macròfags residents. Formen unes corones de macròfags que es dediquen a alimentar-se dels adipòcits, provocant la seva lisi i això comporta l’alliberament d’altres citoquines i la mateixa TFN-α, promovent un estat inflamatori en la regió.
Un altre dels efectes del TFN-α, és provocar la resistència a la insulina del TAB.
L’adiponectina és una altra hormona que produeix el TAB i presenta una correlació inversa amb el greix corporal, quan hi ha una reducció del pes corporal hi ha un increment.
L’adiponectina protegeix de la resistència a la insulina, i té molts efectes cardioprotectors i antiinflamatoris, com s’observa a l’esquema.
En el cas de l’obesitat al tenir un pes corporal elevat els nivells d’adiponectina són molt baixos i aquests efectes són els contraris.
Complicacions de la diabetis a llarg plaç La diabetis comporta una sèrie de complicacions a llarg plaç pel fet de tenir la glucèmia una mica més lata del normal. Entre elles destaquen la glicosilació inespecífica de proteïnes, que si no es reverteix es converteix en una cetoamida, fent la proteïna inservible.
Aquest problema es deriva en dos grans tipus de patologies: les microvasculars i les macrovasculars. Les primeres destaquen les retinopaties i les nefropaties, ja que en el cas de la retina, el recanvi proteic és tant lent que acaba provocant problemes de visió; i en el cas del ronyó l’excés de glucosa expulsat fa malbé els glomèruls renals. Pel que fa als macrovasculars es promou l’aterosclerosi, ja que entre les proteïnes més abundants i ràpidament oxidades es troba la Apo-B de les LPL promovent la formació d’ateromes.
A la vegada, en els teixits anaeròbics que arriba la glucosa per difusió, al tenir-ne en excés, s’activa l’enzim aldosa reductasa, que produeix sorbitol. Això en la majoria de teixits no és un problema ja que consten de sorbitol DH i transformen el sorbitol en fructosa; però en el cas del cristal·lí no hi ha expressió d’aquest enzim i el sorbitol es va acumulant en el cristal·lí, i a la llarga provoca problemes osmòtics que deriven en cataractes.
El tractament depèn del tipus de diabetis, essent la l’administració d’insulina o el transplant de cèl·lules β. En el cas de la diabetis tipus II com que la majoria de causes es deuen a la obesitat es tracta de reduir el pes per intentar revertir la dessensibilització a la insulina.
Alcoholisme i gota L’etanol promou les vies GABAérgiques respecte les vies Glutamatérgiques, de tal manera que es produeixen endorfines.
Efectes metabòlics del alcoholisme L’etanol es metabolitza en el fetge per tres vies, una principal i dues auxiliars, en diferents compartiments cel·lulars, i un dels principals efectes que provoca és la producció de NADH en el seu metabolisme (2 NADH si es segueix la via principal). A la vegada promou la formació de ROS i la formació del acetaldehid, que és un intermediari en la degradació, que s’uneix de manera inespecífica a les proteïnes, sobretot a les de les lipoproteïnes provocant estatoci hepàtica (fetge gras).
Un augment del NADH provoca una disminució de la β-oxidació i de la GNG, ja que la relació NAD+/NADH és baixa, no es poden dur a terme les vies. Això promou la esterificació (de DHAP a glicerol-3P consumint un NADH), ja que els NEFA no es poden degradar, i per tant tornaríem a trobar un altre causa de la estatoci hepàtica. Aquest problema pot derivar en un fetge cirròtic, on el fetge ja té zones necròtiques i acabar en una fallida hepàtica. Els primers símptomes d’aquesta necrosi hepàtica és una hiperamonèmia i derivar en un coma. A més aquest estrés constant dels hepatòcits pot derivar a la formació de tumors hepàtics anomenats hepatomes.
A més l’etanol, al ser tant deshidratant, fa malbé la mucosa hepàtica i la captació dels nutrients baixa, i un dels primers afectats és la tiamina, una vitamina essencial per la PDH i la αcetoglutarat DH. A més també pot afectar al pàncrees promovent que es sintetizin menys enzims digestius agravant la situació, arribant a una situació de pancreatitis.
Efectes no metabòlics del alcoholisme Un dels primers síndromes no metabòlics descrits degut al alcoholisme és el síndrome alcohòlico-fetal, que afecta a els fills de mares alcohòliques durant l’embaràs. Un altra relació molt clara és entre el consum diari d’alcohol i el càncer.
I per últim l’alcoholisme guarda relació amb la degradació de les purines, l’àcid úric i la gota. Les purines només es poden degradar fins a àcid úric, que és un producte d’excreció que és força insoluble. En la imatge del costat estan esquemes de les vies de síntesi i degradació de les purines, que si es vol veure amb més detall consultar els apunts de bioquímica metabòlica.
Com que l’etanol inhibeix la GNG, per mantenir els nivells de glucosa en sang, (i més en dejuni, fet habitual en alcohòlics ja que s’ha de recordar que tenen el pàncrees i l’intestí afectat i la ingesta és majoritàriament líquida), es promouen els cossos cetònics. L’acumulació de lactat i de cossos cetònics provoquen una acidificació de la sang, i això promou la precipitació de l’àcid úric, especialment en articulacions o formant càlculs renals, provocant artrosi.
Per reduir l’efecte de la gota es promou l’activació dels transportadors d’àcid úric, però també amb l’al·lopurinol s’inhibeix la formació d’àcid úric inhibint la xantina oxidasa, per tant s’elimina directament la xantina, que és més soluble que l’àcid úric.
Malnutrició i restricció calòrica En un individu sà ha d’haver un balanç energètic igualat entre l’entrada d’energia i la despesa d’energia. La entrada d’energia depèn de la ingesta, i la despesa de la TMB, l’exercici i la termogènesi. La entrada es discontínua i la despesa és contínua i la situació idònia és aquella en que els dos braços esta equilibrats.
Per analitzar la condició nutricional d’un individu s’utilitza el BMI, que consisteix en dividir el pes entre el quadrat de l’alçada, tot i que és una mesura orientativa, ja que no reflecteix la composició corporal.
La composició proteica normal seria d’un 15%, però d’aminoàcids lliures que són els necessaris pel recanvi proteic en tenim uns 100 g; cosa que vol dir que hi ha una gran reutilització d’aquests AA. Això ens permet parlar de balanç de nitrogen que parteix de la mateixa idea que el balanç energètic.
S’eliminen diàriament 8.3g diaris de nitrogen, per tant per compensar això equival a consumir 52g al dia de proteïna, però a part de la quantitat hem de tenir en compte la qualitat ja que s’han d’ingerir unes quantitats mínimes d’aminoàcids essencials.
De malnutrició en trobem quatre tipus però que en podem resumir en dos: el kwashiorkor i el marasme.
El marasme pot afectar a qualsevol edat i es degut a una malnutrició caloricoproteica, per tant no s’ingereix prou energia; i això comporta una pèrdua de greix i massa muscular i un debilitament del sistema immunològic. En casos crònics deriva en demència i dermatitis a part de reduir la mucosa intestinal i mal absorbir els pocs nutrients que ingereix l’individu.
El kwashiorkor afecta especialment a nens petits, i és degut a una deficiència en les proteïnes de la dieta, sobretot d’aminoàcids essencials. Això provoca una disminució dels nivells d’albúmina i per tant la pressió osmòtica sanguínia és més baixa del que tocaria i es dóna una retenció hídrica a nivell de teixits (edema). A més es promou una hepatomegàlia degut a l’acumulació de TAGs al fetge ja que no es poden produir prou apoproteïnes. Aquesta malaltia és típica de regions pobres, on es deixa alletar al nen perquè ha nascut un germà nou, i aquest primer no té una font de proteïnes necessàries pel seu correcte desenvolupament.
Pel que fa a la restricció calòrica, molts estudis han relacionat una reducció calòrica entre el 20 i el 40% a un augment de l’esperança de vida. Això es creu que es deu a que l’organisme entra en un estrès de baixa intensitat que desencadena mecanismes antienvelliment (hipòtesi de la hormogenesi). En part aquesta hipòtesi és certa ja que com s’ha mencionat anteriorment, a menys pes corporal més adiponectina, una hormona antienvelliment; i a més s’ha vist que mTOR un FT s’ha vist que promou les vies d’envelliment en cas d’insulina ja que indirectament inhibeix a IRS, que està actiu quan hi ha glucèmia elevada.
Tot i això no s’ha testat en individus en condicions naturals i per tant no s’ha avaluat l’impacte que tindria la restricció calòrica sobre el sistema immunitari i si seria igual o menys eficient i si aquesta disminució de la eficiència podria implicar una major mortalitat.
...

Tags: