Tema 9 Carcinogénesis por virus ADN (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2015
Páginas 5
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER TEMA 9 Carcinogénesis vírica CARCINOGÉNESIS POR VIRUS ADN A nivel mundial, entre un 15 y un 20% de los casos de cáncer pueden ser atribuidos a agentes infecciosos (estos son los datos conocidos pero debemos tener en cuenta que habrá casos que no se conocen).
Esta proporción es mayor en aquellos países que se encuentran en vías de desarrollo, en el que asciende a un 26%, mientras que en países de desarrollo son menos frecuentes (8%).
Esto se debe a que en los países en vías de desarrollo hay una mayor prevalencia de enfermedades infecciosas (hepatitis B, VPH, VIH, etc.) ya que presentan diferentes condicione de higiene, una forma diferente de almacenaje de los alimentos, etc.
Básicamente se ha demostrado que hay cuatro virus de ADN carcinógenos: - Virus del papiloma humano (VPH). Este es el más importante en nuestro medio.
- Virus de Epstein-Barr (VEB).
- Virus del sarcoma de Kapossi (HVSK) o herpesvirus humano de tipo 8.
- Virus de la hepatitis B Virus del papiloma humano (VPH) Se han identificado hasta 20 tipos de VPH genéticamente diferentes aunque actualmente se publican artículos en los que se habla de 70-80 serotipos diferentes. No todos los serotipos son igual de nocivos.
Existen tipos de VPH llamados de bajo riesgo, como el 1, el 2, el 4 y el 7 que están asociados a patología benigna, el papiloma escamoso (verrugas de la zona urogenital). Estos virus de bajo riesgo también pueden encontrarse asociados a cánceres aunque es menos frecuente.
Por otro lado tenemos los virus de alto riesgo, que son el 16 y el 18. Las infecciones por estos virus están implicadas en casos de carcinoma escamoso de cuello uterino y de la región ano-genital.
Estos virus infectan a los queratinocitos del epitelio escamoso.
Como son los genes más relevantes desde el punto de vista de la oncogénesis, nos vamos a centrar en los serotipos de alto riesgo.
El VPH tiene genes con potencial oncogénico: E6 y E7, que son capaces de interaccionar con proteínas reguladoras del crecimiento de la célula infectada.
En concreto, E7 se une a la proteína del retinoblastoma (Rb) liberando al factor E2F haciendo que la célula infectada pierda el freno del ciclo celular. Es decir, E7 provoca la progresión del ciclo celular y con ello mayor proliferación celular.
E7 causa otros muchos efectos en la célula que facilitan su transformación (a célula tumoral). Por ejemplo, también causa la inactivación de CDKN1A/p21 y CDKN1B/p27, que son proteínas inhibidoras. Al inactivarlas, estimula la proliferación celular.
Las acciones de E6 van más destinadas a frenar la apoptosis y tienen un efecto complementario a las de E7.
Por ejemplo, E6 se une a p53, que es pro-apoptótico, y estimula su degradación perdiéndose la estimulación de BAX. Por tanto, se inhibe la apoptosis.
Por otro lado, E6 activa las telomerasas.
1 CÁNCER Curso 2015/2016 En la patología tumoral benigna, el genoma del virus se mantiene en forma episomal o no integrada.
Cuando el carcinógeno se integra en el genoma celular, comienza a usar la maquinaria de la célula para hiperexpresar las proteínas E6 y E7, que son oncoproteínas (si no está integrado, no tiene capacidad de expresar sus proteínas). Esto es lo que ocurre en los casos de cáncer de cuello uterino.
En cultivos de queratinocitos, se ha visto que la infección por los virus de alto riesgo no es suficiente para que se dé la carcinogénesis. Los estudios in vitro son muy útiles para refutar hipótesis.
La transfección de queratinocitos humanos con VPH de tipo 16 y 19 no es suficiente para causar tumores (para la inmortalización) aunque sí es necesaria.
Si añadimos co-transfección por Ras mutado se produce neoplasia maligna.
Vacuna anti-VPH Aún hacen falta más pruebas para probar si la vacuna es realmente efectiva.
- Es necesario el triple screening cromo cribaje del cáncer de cérvix.
- La vacuna NO contiene todos los serotipos de VPH (aunque sí los más frecuentes).
- Solo es efectiva si se administra antes de la infección por el virus. Es por esto por lo que debate la edad de vacunación ya que, para que tenga máxima eficacia es necesario administrarla antes de las relaciones sexuales.
- No es efectiva para el tratamiento de la infección.
- En mujeres vacunadas sigue siendo necesario llevar a cabo controles para el cáncer de cérvix.
Actualmente se hace prevención con citología cervico-vaginal de triple screening (a continuación podemos ver imágenes de la citología).
El VPH actúa a nivel de la mucosa del cuello uterino y el tumor protruye dentro de la cavidad vaginal. En las imágenes puede verse un nódulo. Como se trata de epitelio escamoso, se produce exceso de queratina (las células la producen), que se acumula.
Virus de Epstein-Barr (VEB) El virus de Epstein-Barr se ha involucrado en la patogenia de diversos tumores: - Linfoma de Burkitt, endémico en zonas de África.
- Linfoma de células B (sobre todo en pacientes VIH+, que muestran tendencia a padecerlo).
- Subgrupo de linfomas de Hodgkin - Carcinoma de nasofaringe Se cree que lo que ocurre con el VEB es que primero se produce la infección del virus que se une al receptor del complemento CD21 de los linfocitos B, estimulando su proliferación.
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Se produce proliferación policlonal ya que, muchas partículas víricas estimulan a muchos linfocitos.
LMP-1 es un gen codificado por el VEB que actúa como oncogen en este tipo de tumor ya que activa la proliferación celular mediante la vía NF kB (señales de proliferación y supervivencia) y la vía JAK/STAT. Por otro lado, LMP-1 es responsable de la evasión de la apoptosis mediante la activación de BCl2.
El gen también activa factores angiogénicos (estimula la producción de factores): VEGF, FGF-2, MMP-9 (metaloproteína tipo 9 con papel en la degradación de tejidos) y COX-2.
Por otro lado, VEB también tiene el gen EBNA-2, con capacidad de transactivar otros genes como la ciclina D y Src (una tirosín kinasa implicada en muchas vías de señalización).
 En un individuo inmunológicamente competente, tras la infección por el VEB, se produce proliferación de linfocitos como ocurre en cualquier infección normal. Es decir, el virus no actúa de forma carcinogénica sino que se produce mononucleosis infecciosa (también conocida como enfermedad del beso).
 Si el virus logra la evasión del sistema inmunitario (por ejemplo en individuos no competentes inmunológicamente) se produce una proliferación sostenida de linfocitos B que favorece la aparición de mutaciones adicionales ( neoplasia).
Linfoma de Burkitt En este caso, se produce una translocación entre los cromosomas 8 y 14 que activa al oncogen Myc.
Esta translocación está presente en el 80% de los tumores en zonas no endémicas.
En las siguientes imágenes vemos un frotis de sangre de enfermos de mononucleosis infecciosa en el que se ve la afectación de las células de la sangre, junto a una histología de un linfoma de Burkitt.
A nivel macroscópico, en un linfoma B de células grandes vemos un tejido de coloración blanquinosa con pequeños nódulos. Cuando se observa el linfoma al microscopio se ve la proliferación excesiva de los linfocitos.
Caso clínico Hombre de 47 años con tumoración cervical.
Tras realizan una exéresis de la lesión observamos al microscopio una neoplasia maligna indiferenciada que no se sabe si corresponde a un carcinoma, a un linfoma, … Se ve que se trata de células malignas pero no puede determinarse a qué tipo corresponden.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 Una inmunohistoquímica indica que parte del tumor son linfocitos y una posterior hibridación in situ permite hacer un diagnóstico.
Se trata de un carcinoma nasofaríngeo indiferenciado (linfoepitelioma).
Virus de la hepatitis B y C Los estudios epidemiológicos han relacionado (se trata de una asociación probada) la infección por los virus de la hepatitis B y C con el carcinoma hepatocelular (70-85%). Los individuos afectados tienen una mayor susceptibilidad de padecer este tipo de cáncer.
Los efectos oncogénicos de estos virus no están tan claros ya que se habla de enfermedades multifactoriales. Se cree que la inflamación crónica y la muerte de los hepatocitos causadas por la infección están implicadas en la patogenia del tumor.
Los mecanismos de regeneración celular e inflamación pueden favorecer la aparición de alteraciones en el genoma.
La vía NFkB está muy activa (durante la respuesta inflamatoria) y estimula la proliferación de los hepatocitos.
Ratones trangénicos a los que se ha introducido el gen HBx (del VHB) desarrollan carcinoma hepatocelular.
En el caso del VHC, se ha observado que la proteína core tiene implicación con la patogénesis del cáncer hepático, ya que participa en vías de transducción de señales y en el crecimiento celular y la carcinogénesis.
En la gran mayoría de casos, la infección por el virus de la hepatitis se queda en infección subclínica, es decir, el individuo está infectado pero desconoce su condición. En el 100% de los casos, el paciente se recupera.
También puede ocurrir que, tras la infección, se produzca una hepatitis aguda de la que la gran mayoría de los enfermos se recuperan. un 1% de los casos acaba en hepatitis fulminante, que conduce a la muerte del paciente.
Un pequeño % de los individuos afectados quedan como portadores (pero no manifiestan ningún tipo de clínica).
Por último, aproximadamente un 4% de los casos de infección desencadenan en una hepatitis crónica, que es la que está más implicada en el carcinoma. Muchas veces, la infección crónica acaba produciendo cirrosis.
Por tanto, como podemos comprobar en función de los %, la vía de la carcinogénesis tras la infección por el virus de la hepatitis es realmente una rareza.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV En la siguiente imagen de un hígado con un carcinoma, vemos un hígado multilobular en el que uno de los nódulos ha acabado degenerando. Los enfermos de hepatitis están muy controlados: se va haciendo un seguimiento de los nódulos mediante ecografías para poder extirparlos si crecen.
En la histología vemos hepatocitos en proceso de inflamación crónica.
RESUMEN - Los agentes infecciosos pueden estar implicados como agentes causales del cáncer.
- EBV, KSHV y VPH son los virus ADN más directamente implicados en cáncer.
- Causan alteraciones en los procesos de proliferación celular y apoptosis - Otros actúan produciendo una inflamación crónica que tiene implicación indirecta en la carcinogénesis.
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