TEMA 15- CÀNCER (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Ampliació Biologia Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 6
Fecha de subida 22/12/2014
Descargas 21
Subido por

Vista previa del texto

TEMA 15  CÀNCER 1. Introducció • tipus de tumor - tumor benigne: confinat a la localització original i per tant no envaeix a altres teixits, pot molestar però no és perillós -tumor maligne: les cells d’aquest tumor (fins llavors era benigne) es dedica a disseminar-se a altres localitzacions (=metàstasi) →diferents tipus de tumors dependent el teixit on es formin.
-carcinomes: origen endo i ectoderm→90% dels càncers -sarcomes: origen de mesoderm, relativament rars -leucèmies i limfomes: càncers del sistema hematopoètic, representen el 8% dels càncers.
• >100 malalties ≠ -característiques úniques -origen comú • cèl·lules sanes -regulació proliferació • cèl·lules canceroses -no regulació -capacitat migratòria →la manera com es forma aquesta malaltia és la que dóna el nom de càncer. (foto→epiteli normal, creixement anormal, a la tercera foto es comença a escampar i a la quarta a envair altres teixits).
2.Proliferació incontrolada • desequilibri entre divisió i diferenciació -proliferació>diferenciació -proliferació>mort -mort<proliferació • ancoratge independent + insensible a ↑densitat cel·lular -pèrdua contacte amb matriu o cèl·lules veïnes -no inhibició de creixement per ↑densitat • cèl·lules immortals→no escurçament dels telòmers -HeLa (1953)→primera línia de cèl·lules humanes immortals (provinents d’un càncer d’úter).
-Telomerasa (+), reorganitzacions cromosòmiques • errors cascades de senyals, control cicle cel·lular i apoptosi -activació cascades proliferació -eliminació punts de restricció -mutacions gens relacionats apoptosi 3. Extensió a altres teixits • angiogènesi* - necessari per la infiltració dels vasos sanguinis per tenir ↑volum -producció de molècules activació angiogènesi (cèl·lules tumorals) _VEGF (vascular endotelial GF) _FGF (fibroblast GF) -↓molècules inhibidores angiogènesi (veïnes) →experiment: es fica a l’ull una biòpsia d’un tumor a la cambra anterior de l’iris (no hi ha vascularització) i a l’iris (hi ha vascularització). El tumor injectat a l’iris creix (per angiogènesi) en canvi a la cambra anterior no, perquè per molts GF que secretin no poden fabricar capilars des de zero.
*angiogènesi→formació de vasos sanguinis nous a partir dels vasos preexistents. Tot i ser un procés normal, és fonamental en la transmissió maligne del creixement tumoral. Els tumors indueixen el creixemtn de vasos sanguinis (angiogènesi) a través de la secreció de varis GF, (ex. VEGF), que indueixen el creixement capilar en el tumor, per tenir els nutrients i l’oxigen necessari per créixer. Necessiten l’angiogenesi per la disseminació.
• • Invasió i metàstasi -entrar al torrent sanguini -colonitzar als teixits distants.
Canvis: adhesió cel·lular, mobilitat i producció (mutacions) -alteració de les proteïnes superfície cel·lular -augment de mobilitat _producció de molècules senyals mobilitat -producció proteases _degraden estructures→làmina basal (poden entrar al torrent sanguini, de manera que poden anar a qualsevol teixit, es transmeten per aquests).
-plasminogen activador →les cells tumorals no necessiten GF, són autosuficients, insensibles davant de tots els senyals d’anticreixement, no entren en apoptosi, tenen un potenical del replicació il·limitat, poden envair teixits i poden fer angiogènesi.
4. causes del càncer • Producte químic -carcinògens →(ex.tabac) -precarcinògens→no son carcinògens 1. Activació metabolisme fetge (citocrom P45)→es tornen carcinògens després de passar pel citocrom P45 del fetge (ex. cremat de les torrades).
2. Test Ames→test per avaluar el potencial mutagènic de compostos químics.
• Ionització i UV -raigs X, radioacivitat→exposició perllongada al sol→els dimers de timidina (CC TT); canvia les CC per TT i provoca mutacions a p53 • Virus i altres agents -epstein-Barr (EBV)  burkitt’s lymphoma -hepatitis B i C →càncer de fetge -helicobacter pylori→càncer estomac.
5. Gens implicats • Proto-oncogens→quan la proteïna es dedica a activar i la tenim regulada sota condicions determinades.
-activen creixement→tot i que no ha arribat cap senyal -mutació  oncogen→no necessita que ningú l’activi, la via queda activada amb o sense senyal.
1. ↑funció proteïna estimuladora 2. Forma hiperactiva proteïna • Supressors de tumors -inhibeixen el creixement -mutació→gen silenciat _pèrdua del fre ↑tant proto-oncogens com supressors de tumors són gens que codifiquen per proteïnes que participen al cicle cel·lular.
→Perquè hi hagi càncer són un mínim de 3 a 7 successos independents i a l’atzar.
Tenim sistemes per arreglar una o dues mutacions 6. Proto-oncogens • Gens→proteïnes cascada transducció senyals mitogèniques.
• mutació dominant→ un sol al·lel mutat→el producte ja esta alterat.
Podem tenir ≠ tipus de mutació.
1. mutació al DNA que es passa a l’RNA→proteïna fabricada hiperactiva 2. mutació en una unitat reguladora d’aquesta proteïna→si el promotor de la transcripció esta molt tarat i no necessita factors perquè es transcrigui la proteïna tindrem més copies de les que hauríem de tenir.
3. mutació→amplificació gènica, el fragment de DNA es duplica per una mala regulació i tindrem més quantitat i més producció de la proteïna.
4. Reordenament del gen que ha anat a parar a un altre cromosoma, a sota un promotor que s’haurà activat de manera constant o s’ha fusionat amb una proteïna constitutiva i també en fem mes copies Protooncogens : fos:10100 Jun 6.1. GF • Condicions normals -no producció PDGF • Translocació cromosoma* -producció PDGF -activació pròpia cèl·lula →hi ha hagut una reorganització d’un cromosoma on hi ha el gen de PDGF →el cromosoma ha anat sota el control d’un altre gen i la cell que no sintetitzava PDGF ara si que ho fa→s’autoactiva i activa a la veïna.
*una cell te tots els gens però nomes alguns d’actius, amb la translocació s’activen nous gens→passen coses xungues 6.2. Receptor GF • Proto-oncogen ErbB (Her2) -receptor Tyr-kinasa→per activar-se ha de dimertizar 1. mutació→via activada permanentment 2. amplificació→↑nºcòpies → ErbB es ua R Tyr-k→ arriben EGF→ dimeritza→fosforilació creuada→ receptor actiu, un cop activat→ activa MAPK→s’activa fos→proliferació cel·lular.
↓deleció de l’N terminal dels receptor per l’EGF→ la proteïna resultant d’aquesta mutació li falta la part que dona a l’espai extracell i que contacta amb el FG de manera que la proteïna dimeritza sense el GF→ via MAPK activa sempre 6.3 Transductors senyals • proto-oncogens Ras i Raf mutació a Ra, no s’hidrolitza el GTP→Ras permanentment activa.
Ras activa la via de les MAPK→↑↑proliferació cel·lular→ho transmet a les svees cells filles que s’aniran dividint fina a tenir el gran senyor tumor.
→Una de es coses que fan quan et detecten càncer és, a part de mirar l’aspecte del teixit, (si és un teixit tumoral que té unes característiques especials) mirar marcadors. Mutacions poden ser recurrents com es la de Ras, Raf te una deleció a l’N terminal→ sempre està actiu.
6.4 factors de transcripció • Proto-oncogen myc -inducció divisió cel·lular→activa ciclina D 1. mutació→translocació cromosòmica t(8 i 14).
Un tros de c-myc es fica de manera que necessitem que arribi un factor de recoenxiement de k’exterior. Myc queda fusionat amb una immunoglobina que es transcriu constitutivament→sempre tenim IgH, estem produint sempre c-myc, estem constantment activant a ciclina D, fosforilarem el retinoblastoma, alliberarem a E2F i entrarem a fase S.
2. inserció locus Ig→activació permanent →aquesta translocació és freqüent degut a la situació d’aquests dos cromosomes dins del nucli.
7. Gens supressors de tumors • codifiquen proteïnes→bloqueig divisió cel·lular • mutació recessiva -els dos al·lels han d’estar mutats→si tenim un al·lel encara podem impedir que hi hagi divisió cel·lular, si mutel els dos pot ser degut a un canvi genètic o epigenètic. Aconseguim tenir dues còpies del DNA mutat altre cop, podem acabar tenint càncer.
-impedeixen la divisó: ex. retinoblastoma que segresta a E2F, p53 o APC 7.1 factors transformants (TGF-β) • transformació ≠ tipus cel·lulars • mutació→no transformació→proliferació 7.2. Proteïnes citoplasmàtiques (NF1) • activa activitat GTPasa de Ras→via MAPK inactivat • mutació→via activada 7.3. factors de transcripció (WT1) • impedeix transcripció gens induïts per GF • mutació→transcripció→proliferació 7.4. proteïnes reguladores del cicle cel·lular • Rb, p53 7.5. altres proteïnes implcades • DPC4, p15 (proteïnes implicades via TGFβ) • APC, DCC (proteïnes implicades unions cel·lulars) →RETINOBLASTOMA (Rb) • Proteïna supressora -mutació estructural→no repressió E2F→proliferació cel·lular →En condicions normals quan està hipofosforilat el que feia era segrestar l’E2F i si el mantenim segrestat no tenim ciclines. Si tenim ciclina D, cdk ens fosforilaran rb i esperem que hi hagi cicle cel·lular.
→Si tenim una oncoproteïna aquesta al retinoblastoma té ↑afinitat per protooncogens per tant, aquests protooncogens estan en ↓quantitats i tenim prou rb per segrestar E2F i les oncoproteines.
(tenim molt rb i pocs protooncogens per tant podem reprimir-los i segrestar E2F. Quan ↑ [oncoproteïnes] degut a una mutació i tenim més còpies de les normals →rb no dóna l’abast i es desengancxa d’E2F i segresta als protooncogens (↑afinitat)→E2F lliure→proliferació → mutació estructural que ens ha fabricat un Rb que no es pot unir a E2F→E2F lliure→proliferació P53 • • • Si reparació→cicle cel·lular Proteïna supressora Atura cicle cel·lular no reparació→ apoptosi Repara lesions DNA →quan ↑[protooncogen] tenim poc Rb→situació estressant per la cell→sintetitza p53→acomulació→aturada del cicle cel·lular per reparar els danys . SI són massa grans ATM activa a Bax, Puma i Noxa, proteïnes reguladores de l’apoptosi que l’activaran→no tindrem tumor.
APC →Recordem a βcatenina que manteniem la seva concentració degradant-la als proteosomes (una kiansa la fosforilava i la marcava) [tema 12] Quan hi ha el càncer no hi ha APC de manera que no depèn de Wnt, es pot donar sempre.
8. Cicle cel·lular, apoptosi i càncer • GF→unió a R de MP→transducció de senyals -inducció expressió gens de resposta ràpida 1. Myc, fos i jun, ras -divisió cel·lular -activació gens resposta tardana→ciclines -sobreexpessió »càncer (proliferació incontrolada) »apoptosi • Factors d’atur de la divisió cel·lular -proteïna rb -p53 ↑proliferació→apoptosi→càncer »Myc, fos i jun i ras→resposta ràpida→ activen divisió cel·lular. Activen les ciclines que són de resposta tardana. Si es sobre expressen→proliferació incontrolada. SI la resta de proteïnes estan intactes→apoptosi.
Tenim una sèrie de proteïnes que ho controlen.
• Condicions normals (no divisió/no danys DNA) -↓Myc→insuficient per activar ciclina D -↑Rb→suficient per segrestar E2F -↓p53→no necessària • Sobreexpressió de myc (mutació) -↑Myc→suficient per activar a ciclina D→unió cdk4→fosforilació Rb -↑→Rb→fosforilat→alliberament E2F -↓p53→↑p53→activació apoptosi • Baixa expressió rb -↓myc→insuficient per activar ciclina D -↓rb→si molt poca quanitat→alliberament E2F -↓p53→↑p53→activació apoptosi • • • P53 intacte→↓rb i ↑myc o jun -apoptosi P53 alterada→↓rb o ↑nivell S Myc i Jun ↑proliferació ↑diferenciació aberrant Anomalia genètica a p53→càncer (50%) -eliminació factor inductor apoptosi -eliminació frens del cicle cel·lular -proliferació augmentada, diferenciació aberrant -supervivència prolongada→tumor maligne Tot està ultra connectat ella ens explica línies això és un esquema del que se sap, encara falta cosa. No ens hem de quedar amb la idea de que la cell estigui “determinada” sinó que esta tot molt interconnectat i per tant la intenció de la cell sempre es impedir que hi hagi la proliferació quan no toca ...