Tema 17. Transmissor GABA (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Farmacologia
Año del apunte 2015
Páginas 4
Fecha de subida 08/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia Tema 17. Transmissor GABA És el principal transmissor inhibidor en l’encèfal, medul·la espinal i tronc encefàlic. Es troba majoritàriament en el teixit encefàlic, especialment en el sistema nigro-estriat.
Al voltant del 20% de les neurones del SNC són gabaèrgiques i per tant l’amplia distribució del GABA , que també actua com a neurotransmissor en el 30% del total de les sinapsis del SNC.
El fet que antagonistes específiques del GABA com la bicuculina produeixen convulsions, posa de manifest l’important paper del GABA en l’organisme.
El GABA es forma a partir del glutamat per l’acció de la descarboxilasa de l’àcid glutàmic. Un cop alliberat el GABA és recaptat per les mateixes neruones gabaèrgiques i pels astròcits. Aquesta recaptació té lloc mitjançant transportadors específics. També hi ha inhibidors d’aquest transportador del GABA com la guvacina i la tiagabina.
El GABA un cop format es degrada mitjançant la GABA transaminasa i acaba produint àcid succínic. Així mateix la GABA transaminasa la podem inhibir per la vigabatrina, que s’utilitza com antiepilèptic.
Receptors GABA - Receptor GABA A: són canals iònics controlats per lligand. Es localitzen bàsicament post-sinapticament. El gaboxadol és un agonista selectiu del receptor GABA A.
- Receptor GABA B: acoblats a les proteïnes G. Es poden localitzar pre i post sinapticament. Inhibeixen els canals de calci controlats per voltatge, obren els canals de potassi i inhibeixen l’adenilat ciclasa.
Fàrmacs que actuen sobre els receptors del GABA
 - Receptor GABA A: són diana de diferents fàrmacs molt importants d’acció central com són les benzodiacepines, barbitúrics, diferents anestèsics generals i antiepilèptics. Són molt importants a nivell del SNC.
Les benzodiacepines tenen efectes sedants, antiepilèptics i ansiolítics i s’uneixen amb gran afinitat a un lloc accesori del receptor GABA A que es coneix amb el nom de receptor de les benzodiacepines dins del receptor del GABA A.
Aquestes faciliten la unió del GABA i augmenten el seu efecte agonista.
Els barbitúrics també potencien l’acció del GABA.
Els efectes es bloquegen amb la bicucurina.
- Receptor GABA B: donat que el GABA no atravessa la barrera hematoencefàlica es van buscar substàncies més lipòfiles ( per atravessar millor el SNC) com el baclofè. Els efectes del baclofè (agonista) no es bloquegen amb bicucurina. El baclofè pot ser interessant pel tractament de l’espasticitat que és rigidesa muscular que es pot observar en algunes malalties però molt especialment en l’esclerosi múltiple.
De moment no s’ha observat eficàcia clínica dels antagonistes del GABA B.
Fàrmacs ansiolítics - Benzodiacepines - Buspirona - Antidepressius - Beta-bloquejants 134 Farmacologia Aplicacions i efectes farmacològics de les benzodiacepines - Reducció de l’ansietat i agressivitat - Inducció del son i sedació - Reducció del to muscular i de la coordinació - Efecte anticonvulsivant - Amnèsia anterògrada, és té mentre està tenint efecte el fàrmac.
La immensa majoria de les benzodiacepines tenen efectes ansiolítics. Encara que no és extrany que en alguns casos puguin produir un efecte contrari, un increment de la irritabilitat i de l’agressivitat. S’ha observat que els efectes contraris són especialment pronunciats en el cas de fàrmacs (benzodiacepines) d’acció ultracurta com el triazolam.
Les benzodiacepines s’utilitzen bàsicament en el tractament dels trastorns aguts d’ansietat.
Un altre punt important és la inducció del son i la sedació. Les benzodiacepines redueixen el temps que es tarda a conciliar el son i incrementa la seva durada total. Normalment s’utilitzen per la inducció del son benzodiacepines d’acció curta, perquè així s’evita un efecte de resaca al despertar.
A l’actualitat les benzodiacepines normalment només s’utilitzen en tractaments d’insomni de curta durada (1-2 setmanes) perquè sinó poden produir tolerància. La interrupció sobtada del tractament fa que es pugui produir un efecte rebot i apareixer un sindrome d’abstinència.
Les benzodiacepines també s’utilitzen com a medicació preanestèsica i en intervencions de curta durada, tant en animals com en persones. Les benzodiacepines produeixen una reducció del to muscular per un efecte directe sobre receptors GABA A.
L’increment del to muscular és un aspecte molt freqüent en estats d’ansietat i això pot contribuir a l’aparició de molesties, dolors, contractures. Les benzodiacepines per tant a part de ser bons ansiolítics també son reductors del to muscular.
El diazepam s’havia utilitzat per la dismenorrea (dolor menstrual) perquè relaxaven el múscul llis uterí.
També tenen efectes anticonvulsilants. S’ha demostrat que la seva eficàcia és alta en el pentilentetrazol i bicuculina.
El pentilentetrazol serveix per tractar l’estat epilèptic, atacs recurrents i continuats d’episodis convulsius.
Les benzodiacepines produeixen amnesia anterògrada durant el seu efecte.
El flunitracepam té mala fama perquè s’ha utilitzat en algunes ocasions en casos d’agressions sexuals ja que les persones sota aquest efecte no recorden.
Farmacocinètica Les benzodiacepines s’absorbeixen força bé per via oral. Assoleixen la seva concentració màxima plasmàtica en una hora, efecte ràpid. També es poden administrar per via endovenosa , com el diacepam en casos epilèptics o el midazolam (curta durada) en anestesia.
S’uneixen intensament a les proteïnes plasmàtiques i aquestes substàncies, al ser molt liposolubles, es van acumulant gradualment en el teixit adipós sobretot si el tractament es a mitjà o a llarg termini.
135 Farmacologia La durada de la seva acció depèn de la substància i actualment estan classificades en tres grups: - Vida mitja curta o ultra-curta: midazolam, triazolam. 2-4 hores - Vida mitja llarga: lorazepam, alprazolam. 8-12 hores - Vida mitja llarga: diazepam, clonazepam. 20-50 hores Les d’acció curta són més efectius com a hipnòtics i les d’acció més perllongada són més efectives com ansiolítics i anticonvulsivants. Algunes benzodiacepines es converteixen dins de l’organisme en metabòlits més actius com el Ndesmetildiazepam que també podem veure amb el nom de nordazepam. Té una vida mitja de 60 hores i que pot produir efectes acumulatius si es dóna de forma perllongada.
Efectes adversos: - Efectes tòxics que són resultat de sobredosi agudes - Efectes adversos que es produeixen durant un ús terapèutic normal - Tolerància i dependència Intoxicació aguda: les benzodiacepines en sobredosis agudes són considerablement menys perilloses que altres ansiolítics i hipnòtics com per exemple els barbitúrics. Aquest efecte és molt interessant perquè les benzodiacepines sovint s’han utilitzat en intents de suicidi. En sobredosi provoquen un son molt perllongat però produeixen molt poca depressió del sistema cardiovascular i respiratori.
Si la ingesta de benzodiacepines s’ha fet amb una ingesta d’alcohol (depressor del SNC), llavors les benzodiacepines poden provocar depressions respiratories que poden arribar a ser greus.
Efectes adversos durant ús terapèutic: somnolència, confusió, amnèsia, coordinació deficient (habilitats manuals).
No s’ha de conduir sota els efectes de les benzodiacepines.
Totes les benzodiacepines donen lloc a tolerància, per això hem d’anar augmentant la dosi per tenir els efectes desitjables. També provoquen dependència. De moment no es coneix com es produeix aquesta dependència.
A nivell de receptor, el grau de tolerància depèn del numero de receptors ocupats , és a dir de la dosi que administrem, com de la durada de l’ocupació del receptor que pot variar segons l’ús terapèutic. Totes les benzodiacepines donen lloc a tolerància i dependència que és el principal inconvenient.
Si interrumpim de forma sobtada el tractament després d’uns mesos d’haver-les utilitzat , apareix el síndrome d’abstinència: augment ansietat, pèrdua de pes, trastorns del son, tremolors, marejos, nàusees i acúfens (sorolls a la oïda). Per tant el que s’ha de fer amb les benzodiacepines és anar reduint la dosi gradualment poc a poc, per evitar aquest síndrome d’abstinència.
També és important dir que el síndrome d’abtinència aquí és més greu que en els opiacis ja que tarda a apareixer més perquè té al semivida més gran. En el diacepam l’abstinència pot començar a apareixer a les tres setmanes de deixar el medicament.
136 Farmacologia Antagonistes de les benzodiacepines: El flumacenil pot revertir l’efecte d’una sobredosi. Si la intoxicació es només per benzodiacepines es millor deixar passar l’efecte però si hi ha una depressió respiratòria s’administra el flumacenil. També s’administra per revertir els efectes de les benzodiacepines utilitzades en processos anestèsics.
El flumacenil si s’adminstra per via endovenosa actua de manera ràpida però té una acció curta (2 hores) i per tant normalment s’ha d’administrar una altra dosi per revertir l’efecte de les benzodiacepines.
La buspirona s’utilitza pel tractament de trastorns d’ansietat generalitzada. És un agonista dels receptors 5HT1A i per tant és un agonista de la serotonina, no produeix sedació, ni problemes de tolerància ni dependència , ni descoordinació motora. Els efectes secudnaris són nàusees, marejos, cefalees, inquietud.
Models experimentals - Models etològics: test d’exploració en caixa de dos compartiments, test del laberint en creu elevat.
- Models condiconats: test de Vogel.
El test d’exploració en caixa de dos compartiments es basa en la aversió que tenen els ratolins en la llum, els animals van cap a la zona fosca. Donem les benzodiacepines i com més temps estigui l’animal en la zona il·luminada vol dir que més efecte té la benzodiacepines.
El test del laberint en creu elevat, en aquest cas s’assumeix que els vasos oberts del laberint i il·luminats i elevats (sensació vertigen), els animals tractats amb benzodiacepines estan més temps aquí i en canvi els animals no tractas van a llocs més segurs ràpidament.
El test de Vogel, l’aparell consisteix a una gabia i una ampolla d’aigua. Aquest aparell produeix una petita descàrrega elèctrica quan l’animal va a beure. Els animals sota efectes de benzodiacepines van molt sovint a beure per l’eefecte d’amnèsia en canvi els no tractats no hi van perquè saben que tindran un descàrrega.
Avantatges models etològics: - Equip barat - No es requereix entrenar els animals - S’utilitza un estímul natural Desavantatges: - Resultats poc reproduïbles Avantatges models condicionats: - Resultats bastant reproduïbles Desavantatges: - La sedació i relaxació muscular afecta la capacitat de l’animal per realitzar una determinada acció.
- Hi ha privació d’aigua i menjar - Els animals s’han de sotmetre previament a entrenament per poder tenir controls.
137 ...

Comprar Previsualizar