Personalized medicine in oncology (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 4º curso
Asignatura Recerca Mèdica Translacional en Oncologia
Año del apunte 2016
Páginas 16
Fecha de subida 22/09/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Recerca mèdica translacional en Oncologia TEMA 3. PERSONALIZED MEDICINE IN ONCOLOGY How have we been approaching càncer? - Extensió: diferents tipus de proves d’imatge per mirar si està creixent la patologia en altres teixits o si es manté.
-Confirmació de la patologia Això és el necessari per començar a tractar.
T: infiltració del tumor primari N: nòduls M: metàstasi o no Es crea diferents estadis segons això. Es útil per tractar la malaltia. A partir dels diferents estadis es decideix el tractament.
Els biomarcadors ens diuen com respondrà el tractament (quirúrgic, quimioteràpies, radioteràpia, fàrmacs).
Si tenim la informació clínica, radiològica, bioquímica i patològica podem estadificar la malaltia i saber com l’hem de tractar. Segons l’estadi decidim el tractament.
30 Recerca mèdica translacional en Oncologia Què fem ara en el càncer? Fem una estratègia de prova i error. Es fa una observació per saber quin tipus de malaltia tenim i segons això es decideix el tractament i es miren els resultats. Si els resultats són bons seguim i si no es canvia l’estratègia.
Això no és gaire intel·ligent.
Personalized oncology Es dóna el tractament més específic per cada malaltia. Però això no es pot fer si no saps exactament quin tipus de malaltia tens i per tant hem de saber més de la malaltia per fer un tractament personalitzat.
Personalized medicine Tenim pacients amb càncer , es dóna el mateix tipus de tractament i mirem com va -> no personalitzada. En el càncer colorectal tenim diferents tipus i les tractem totes amb la mateixa droga i per tant alguns tenen beneficis i alguns donen toxicitat.
Per fer medicina personalitzada hem de saber millor el que estem tractant. A cada grup es dóna una droga diferent que tindrà més possibilitat de funcionar.
31 Recerca mèdica translacional en Oncologia Això és un exemple clínic. Tenim en negre tumor primari i en blau metàstasi fetge. Els 5 pacients que tenim son tractats amb el mateix fàrmac i el mateix tractament. En fa la cirurgia dels dos tumors i el que passa es molt diferent en els 5 d’ells. Alguns es curen per sempre, algunes es curen i després tornen a emmalaltir i alguns altres tindran una malaltia més resistent.
Això ens indica que les malalties probablement són molt diferents encara que en un principi ens semblin iguals.
Individualized or personalized therapy Biomarkers: - Prognosis: Els mateixos biomarcardors poden arribar a desenvolupar malalties completament diferents i algunes mes agressives que altres.
- Predictive: quan es tracta una malaltia alguna respondrà i altres no. Aquests ens dirà abans de tractar la malaltia si funcionarà la droga o no.
32 Recerca mèdica translacional en Oncologia Molecular characterization of colorectal càncer Els tipus de mutacions dels gens es diferent entre els umotrs no-hipermetilats i els meitlats.
Tots els càncers colorectals tenen alteracions en diferents vies de senyalització.
Es classifica el càncer colorectal en tres grups MSI/CIMP, invasiu i CIN. Son grups que poden ser reconeguts quan veus els pacients.
- MSI: microsatelit apareix en dones en el costat dret i té moltes filtracions limfocitàries - CIN: clàssic pathway, mutacions en ras - Invasiu: molta angiogènesi 33 Recerca mèdica translacional en Oncologia The consensus molecular subtypes of colorectal càncer Podem identificar 4 subtipus clars del càncer colorectal i el 5è grup es com una barreja.
Les proporcions dels diferents subtipus de càncer es diferent segons les parts del colon.
Ras/Braf mutations as predictors of resistance to EGFR inhibition Alguns tractaments tenen com a diana la via de EGFR. Tenim drogues que bloquegen aquesta via i estan utilitzades en el càncer colorectal.
34 Recerca mèdica translacional en Oncologia Building up personalized oncology El tumor no es només cèl·lules canceroses sinó que es un teixit amb diferents tipus cleualrs. No ens hem de foclaitzar nomes en les cèl·lules canceroses sinó que ens de focalitzar tamb en alters components com la vasculartizació ( es pot atacar el tumor a partir d’aqui), modular el estroma, o les citoquines o les cèl·lules inflamatòries.
35 Recerca mèdica translacional en Oncologia Targeted therapies Alguns tumors les sobreexpressen. Tenim monoclonal anticossos que eviten la interacció del EGF amb el lligand. També n’hi ha que bloquegen la transactivació del receptor HER2.També hi ha tirosina quinasa inhibidors que actuen al EGFR a nivell citoplasmàtic.
També tenim lapatinib que es un inhibidor de tirosina quinasa dual, tant en EGFR com en HER2.
També hi ha drogues que actuen a les cascades d’activació.
36 Recerca mèdica translacional en Oncologia Imatinib bloqueja diferents tipus de receptors: PDGFR; KIT i BCR-ABL. Té una unió competitiva i inhibeix la fosforilació del substrat i s’utilitza en leucèmia.
Inhibiting tumor angiogènesi Quan els tumors creixen mes de 2-3 cm necessiten estar vascularitzats i el que fan es sintetitzar molècules com el VEGF que fa que es puguin construir els vasos nous. La neoangiogenesi es quan el tumor construeix els seus vasos però els tumors també poden utilitzar vasos que ja estan allí i utilitza-los per ells mateixos. Els tumors també podem reclutar progenitor vasculars de la medul·les òssia i son capaços d’anar fins al tumor i diferenciar-se a madurs i tornar-se cèl·lules epitelials i fer vasos.
37 Recerca mèdica translacional en Oncologia Algunes cèl·lules del tumor poden fer la funció de cèl·lules endotelials, això es la vasculogenesi.
Tumor neoangiogenesi El tumor, per factors externs o per mutacions, acaba secretant VEGF que interactua amb receptors de cèl·lules endotelials normals i això causa l’activació de les cèl·lules que estan al voltant del tumor i les cèl·lules endotelials es separen unes de les altres, maduren i van al lloc d’on prové la senyal de VEGF i fan unes estructures que donen lloc als vasos.
38 Recerca mèdica translacional en Oncologia Inhibiting tumor angiogènesis 1. Inhibidors de la producció de VEGF 2. Anticossos que inhibeixen VEGF 3. Receptors solubles de VEGF: capten el VEGF perquè no interaccioni amb el receptor.
4. Anticossos inhibidors: bloquegen el receptors 5. Petites molècules que inhibeixen els receptors VEGF (TKIs): inhibeixen els receptors VEGF Inhibitors of VEGF production Les cèl·lules tumorals poden acumular HIFalfa al citoplasma per activació de els vies oncogèniques. HIFalfa fa que es produeixi mes VEGF que interacciona amb les cèl·lules endotelials.
Tenim diferents tipus d’inhibidors que disminueixen el nivell de VEGF secretat a partir del tumor i així disminuir l’habilitat del tumor de crear una xarxa angiogènica.
39 Recerca mèdica translacional en Oncologia Tyrosina kinase inhibidors Bloquegen la possibilitat de vascularitzar del tumor. Aquestes drogues inhibeixen els receptors però també molts altres receptors però no sabem totes les accions que aquests drogues poden tenir a altres parts del cos i poden tenir altres efectes secundaris.
Sorafrenib és una antiangiogenica drug.
Totes les drogues que inhibeix les tirosina quinasa fan que hi hagi una disminució del creixement del tumor. Tenen efectes anti-angiogènics i també anti-tumors. Son molt específics.
40 Recerca mèdica translacional en Oncologia Regorafenib Es un inhibidor de la tirosina quinasa i també inhibeix components de l’estroma.
Targeting immunity a) Gris: cèl·lules normals. Blau: cèl·lules tumorals. Quan es transforma cèl·lules la immunitat especifica reconeix alguna cosa extranya i hi van les NK i intenten eliminar-les.
b) Hi ha molts antígens i reaccions creuades amb interleucines que criden altesr tipus cel·lulars com macròfags que van allà.
c) Els macròfags i cèl·lules dendrítiques processen els antígens i presenten els antígens a la immunitat especifica (limfòcits).
41 Recerca mèdica translacional en Oncologia Segons els antígens, macròfags, citoquines... podem tenir dos tipus diferents de resposta.
- Resposta inflamatòria que fa que hi hagi una regressió del tumor - Resposta pro-inflamatoria: que fa que creixi el tumor.
Immunoediting Quan el tumor està establert la immunitat actua en la fase d’equilibri seleccionant els clons que son menys immunogenics. El sistema immune fa que creixin les cèl·lules menys immunogeniques que no podran ser reconegudes.
El tumor té la capacitat de immunosupressionar. Sobretot s’està treballant en la fase d’escape, trobar drogues que facin el tumor més reconegut per les cèl·lules immunitàries.
Ipilimumab Les cèl·lules dendrítiques estan en contacte amb la cèl·lula tumoral i presenta antígens als limfòcits. En la presentació es veu la interacció, hi ha molècules inhibidores i co-estimuladores.
42 Recerca mèdica translacional en Oncologia El ipilimumab es un anticòs que interacciona amb CTLA-4 i això activa la molècula donant al limfòcit una senyal d’activació i això fa que el limfòcit reconegui la cèl·lula tumoral.
Targeting immunity PD-1 ha estat desenvolupat en càncer de bufeta, melanoma, mama... i hi ha bons resultats.
El que fa es en cèl·lules canceroses que expressen PDL1 i limfòcit que expressen PD1 i fa que no els reconeguin i es disminueixi la immunitat. Per tant ara tenim anticossos que inhibeix aquesta interacció i així s’augmenta la resposta immunitària en el càncer.
43 Recerca mèdica translacional en Oncologia To think about Quan es tracta el càncer necessitem una biòpsia per identificar les biomarcadors . La biòpsia es del començament del tumor o metàstasi però el tumor canvia molt, el comportament i per tant al final en un mateix pacient té una malaltia completament diferent al a inicial.
Quan treiem un tros del tumor, es representativa de totes les parts metastàsiques? Plasma ctDNA Hi ha tècniques per fer mes real time biòpsies però sense extreure material en el malalt. Podem veure metilació, alteració de copies ...
I es pot seguir el patró de mutacions durant el temps.
Liquid biòpsies: mostra de plasma i hi ha molt DNA En un pacient amb càncer colorectal podem seguir la mutació i podem veure que durant el tractament amb anti-EGFR que funciona molt bé amb cèl·lules que no tenen cèl·lules RAS mutades i si tenim RAS mutat això creix i veiem que no funciona prou bé la teràpia i canviem de teràpia.
44 Recerca mèdica translacional en Oncologia Background genètics Whole body S’ha de pensar en el tumor com un conjunt, les metàstasi i el tumor primari es comuniquen i s’envien cèl·lules. També el tumor te interacció amb la medul·la òssia i el sistema immunitari.
Personalized oncology - L’estudi de la biologia del tumor i la biotecnologia estan ajudant a definir les malalties i els seus biomarcadors.
- El descobriment de les dianes ha resultat en el desenvolupament clínic de molts nous fàrmacs.
45 ...

Comprar Previsualizar