Tema 7 Carconogénesis hormonal (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Cáncer
Año del apunte 2015
Páginas 6
Fecha de subida 03/05/2016
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3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV CÁNCER TEMA 7 Carcinogénesis hormonal  Todos los tipos de carcinogénesis configuran el desarrollo del cáncer.
Las hormonas también pueden ser responsable de las alteraciones que contribuyen al desarrollo tumoral. El organismo produce muchas hormonas, bien en los órganos endocrinos o bien en otros tejidos (por ejemplo, en el tubo digestivo se sintetizan hormonas de efecto paracrino).
Proceso de carcinogénesis hormonal y química Debe haber un iniciador y un promotor, que pueden ser (ambos) agentes químicos u hormonas. Para que los agentes tengan efecto, es decir, para que continúe la progresión tumoral, debe haber una sucesión lógica. Es necesario que primero actúe un iniciador -un carcinógeno que provoque la primera mutación- y que luego se suceda la exposición al promotor de forma prolongada en el tiempo.
En la imagen podemos ver diferentes combinaciones de iniciador y promotor y el resultado de éstas ya que, tiene que producirse una sucesión entre estos eventos de una forma concreta para que se desarrolle el proceso tumoral.
Generalmente, el iniciador es un mutágeno mientras que el promotor suele incrementar la proliferación celular (los agentes hormonales pueden ser tanto iniciadores como promotores).
TUMORES HORMONO-DEPENDIENTES - Carcinoma de mama - Carcinoma de endometrio - Carcinomas de ovario - Carcinomas de próstata - Otros Además de estos tumores, que son los más frecuentemente atribuidos a las hormonas, también hay que destacar que, en ciertos casos, las células neoplásicas pueden adquirir la capacidad de producir hormonas (síndromes paraneoplásicos).
1 CÁNCER Curso 2015/2016 Tumor de mama: impacto de las hormonas en el desarrollo y la progresión En el siglo XIX, G.T. Beatson se dedicó a extraer los ovarios a tres mujeres con cáncer de mama inoperable. Estas mujeres sometidas a la ovariectomía mostraron mejoras aunque acabaron muriendo.
Aunque no logró salvar a las pacientes , demostró que los ovarios (en concreto las hormonas que estos producen) tienen relación con el cáncer de mama.
Factores de riesgo (relacionados con una exposición aumentada a las hormonas) - Menarquia precoz y menopausia tardía, ya que implican una mayor exposición a los estrógenos.
- Obesidad, ya que el tejido adiposo produce estrógenos (por tanto, cuanto más tejido adiposo tiene la persona, mayor cantidad se producen).
- Tratamiento hormonal sustitutivo. Este tipo de tratamientos ya no se administran (por su relación con el desarrollo de cánceres) pero durante una época se proponía la administración de estrógenos para paliar los síntomas de la menopausia.
Factores protectivos (exposición disminuida a las hormonas) - Edad precoz de embarazo. En el entorno de la pubertad es cuando la mama es más susceptible a los carcinógenos. Este concepto recibe el nombre de ventana carcinogénica (periodo en el que el tejido es más susceptible a tumores). En caso de embarazo, cesa la producción de estrógenos por parte del ovario.
- Lactancia prolongada - la lactancia tiene un papel protector.
- Ejercicio físico.
Parámetros para el pronóstico y la predicción del cáncer de mama Características propias del paciente: edad y raza Características de las enfermedad: tamaño del tumor, tipo de células que lo forman, estado axilar (de los nódulos), grado del tumor, invasión vascular.
Biomarcadores: es importante si el tumor tiene o no receptores para ciertas hormonas receptor de esteroides, expresión de HER2/neu, Ki-67.
Respecto a los tipos de biomarcadores, podemos encontrar cuatro tipos de tumor de mama de diferente pronóstico: - Luminal A: tiene receptores de estrógenos - Luminal B: tiene receptores de estrógenos - Her 2: no tiene receptores de estrógenos - Triple negativo: no tiene receptores de estrógenos, ni de progesterona ni receptores para HER2.
 Los de peor pronóstico son aquellos tumores que NO tienen receptores por lo que queda claro que los estrógenos tienen algún papel en el cáncer.
Los receptores de estrógenos son un factores de pronóstico favorable muy débil pero es un marcador muy importante ya que es un factor predictivo de respuesta al tratamiento: los tumores luminal A y B tienen hormonoterapia con antiestrógenos (tamoxifen) que no funciona en los otros dos tipos de tumor (ya que no tienen receptores).
2 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV En las imágenes podemos ver unas muestras en las que se ha hecho una tinción para receptores de estrógenos. La muestra de la derecha es la que ha dado positivo y la de la izquierda es la que ha dado negativo.
Cáncer de endometrio: impacto de las hormonas en el desarrollo Se trata del tumor maligno más frecuente del tracto genital femenino, que normalmente se produce en mujeres peri y postmenopáusicas.
Su causa es el hiperestrogenismo (exceso de estrógenos) - PCOS (Síndrome de Ovarios Poliquísticos), obesidad, diabetes, administración de estrógenos..
Síndrome de ovarios poliquísticos En esta patología, en lugar de hacer los ciclos normales, el ovario produce folículos. Estos folículos producen estrógenos y andrógenos que, en la grasa, se convierten en estrógenos. En estos casos puede desarrollarse cáncer a una edad anormal (antes de peri y postmenopausia).
En el siguiente esquema podemos ver el efecto de los estrógenos: Fisiopatología del cáncer de endometrio: Normalmente, comienza en la perimenopausia, cuando la menstruación no se produce todos los meses y, cuando se produce, es de forma muy abundante con turgencia mamaria. Esto ocurre porque la mujer ha producido ciclos anovulatorios que, en la mayoría de pacientes terminan. En algunos casos estos ciclos se mantienen y es en estos casos en los que se produce el cáncer. Como cada ciclo de estrógeno son tres veces, cada vez hay más glándulas ya que proliferan más. Termina habiendo muchas glándulas y estroma  hiperplasia.
muy poco Lo que ocurre en el cáncer de endometrio durante la menopausia demuestra la gran relación que hay entre los estrógenos y el cáncer.
3 CÁNCER Curso 2015/2016 Otros cánceres: impacto de las hormonas en el desarrollo Tumores carcinoides y anemia perniciosa La anemia perniciosa se trata de una enfermedad autoinmune en la que el organismo produce anticuerpos contra los elementos propios de las células del estómago.
En estos casos, se acaban desarrollando tumores endocrinos llamados carcinoides.
Para comprender este tipo de tumor es necesario conocer primero la estructura de las glándulas del estómago en cuerpo y antro: En el cuerpo del estómago encontramos muchas células parietales (productoras de HCl) y células principales (productoras de jugo gástrico) y también hay glándulas endocrinas.
En el antro hay muchas células mucosas, que lubrifican, y también hay células productoras de gastrina. Las células productoras de gastrina producirán más o menos gastrina en función de los niveles de enzimas gástricas y de HCl en el contenido del estómago  cuanto más bajo es el nivel de estas sustancias, más gastrina se produce. A su vez, la gastrina (además de estimular a las células parietales para que produzcan HCl) estimula a las células ECL (células endocrinas similares a las enterocromafínicas), encargadas del trofismo mediante la producción de histaminasa.
En los casos de anemia perniciosa, hay destrucción sobre todo de las células parietales y también de las células principales, lo que implica niveles bajos de enzimas y HCl (hipocloridia). Estos niveles estimulan la producción de gastrina que desencadena la producción de histaminasa por parte de las ECL. A pesar de los elevados niveles de histamina, no se produce el trofismo ya que no hay células parietales ni principales. Esto desencadena en la proliferación de las células ECL estimulada por el exceso de gastrina.
Se produce gastritis atrófica: como las células parietales no se producen, se da una situación de hipocloridia que estimula a las células productoras de gastrina del antro. Como la situación no puede desencadenar en el trofismo y la activación de células parietales y principales, no se pone fin a la hipocloridia, y por tanto, tampoco a la producción de gastrina e histaminasa. Esta situación acaba desencadenando en la proliferación de las células productoras de gastrina y a una hiperplasia de las ECL que acaban desarrollando tumores.
4 3º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Los pacientes con anemia perniciosa presentan un cuadro inmunológico muy complejo. Como ejemplo de estos cuadros inmunológicos tenemos a la paciente de la imagen, en la que podemos ver el estómago de una mujer que presentaba diabetes, vitíligo y anemia perniciosa.
El ejemplo del Dietil-Estil Bestrol Este compuesto es un estrógeno sintético que, en la década de los 70 se relacionó con un tipo de tumor nuevo, el adenocarcinoma de células claras de cérvix, que desapareció tras la prohibición de la comercialización del producto. Entre los años 50 y 60, el Dietil-Estil Bestrol fue sacado al mercado por una empresa farmacéutica ya que había presentado evidencias en animales de experimentación de ser un protector ante el aborto durante el primer trimestre del embarazo . En España llegó a comercializarse bajo el nombre de Protectina en Aragón y Cataluña pero se administraba tarde y de forma inadecuada. Durante los años 70-80 comenzaron a registrarse casos en EEUU de cáncer de células de la vagina y el cérvix en chicas muy jóvenes (entre 15 y 20 años).
Se realizaron estudios epidemiológicos en las chicas y, posteriormente, se decidió ampliar los estudios a sus madres. Se comprobó que los que las pacientes tenían en común era el uso del Dietil-Estil Bestrol por parte de sus madres durante el embarazo. Se estudió más a fondo en animales de experimentación, donde se comprobó que, efectivamente, el fármaco era la causa de los tumores.
La vagina se forma durante el primer trimestre del embarazo (coincide con el periodo en el que se producen normalmente los abortos). Este periodo de tiempo es la ventana carcinogénica del Dietil- Estil Bestrol. Este compuesto inducía la presencia de glándulas anormales en la vagina, que normalmente no tiene glándulas, que estaban mal colocadas y se encontraban en un microambiente diferente. Las células que formaban estas glándulas ya tenían las primeras mutaciones (iniciadoras). Esta etapa es conocida como adenosis vaginal. Es durante la pubertad cuando comienzan a actuar los estrógenos propios de las chicas de forma mantenida, que ejercen de promotores. Es en este momento en el que comienza a desarrollarse el tumor.
5 CÁNCER Curso 2015/2016 En España, el fármaco no se suministró durante esta etapa del embarazo por lo que no tuvo el mismo efecto sobre las chicas.
En teoría, el uso de esta sustancia actualmente está muy controlado ya que tampoco se permite su uso en la ganadería (y por supuesto, está prohibida su venta como fármaco para las mujeres embarazadas).
Producción de hormonas por las células neoplásicas (Síndromes Paraneoplásicos) Las células neoplásicas pueden ser capaces de "desreprimir" genes, bien genes que se han expresado durante el desarrollo embriológico (que no deben expresarse en las células adultas) o bien genes que hasta ahora no se habían expresado nunca. A menudo, estos genes cuya expresión es inducida por las células neoplásicas, son genes encargados de la producción de hormonas. Este fenómeno es conocido como producción hormonal de tumores y se encuentra dentro de los síndromes paraneoplásicos, es decir, de aquellos que en teoría no están relacionados con el tumor.
Las células tumorales pueden producir muchas hormonas diferentes, como PTH (o PTH-rp), corticoides (cortisona, …) o andrógenos.
Hipercalcemia paraneoplásica A veces, los tumores pueden producir hipercalcemia. Esto ocurre por ejemplo en casos de tumor de ovario producidos en chicas jóvenes (infrecuente) que se encuentra asociado a la hipercalcemia en 2/3 de los casos. Las células tumorales desreprimen un gen que las propias células del ovario tienen activo durante el desarrollo embrionario. De forma paracrina, las células del ovario producen durante el desarrollo embrionario la forma fetal de la hormona paratiroidea (PTH like). La expresión de esta hormona puede volver a producirse debido a la desrepresión causada por las células neoplásicas.
Podemos hablar del mismo fenómeno en el caso del cáncer de pulmón de célula pequeña.
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