Tema 12 - Anomalies cromosòmiques numèriques (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura Citogenètica
Año del apunte 2014
Páginas 15
Fecha de subida 26/12/2014
Descargas 22
Subido por

Vista previa del texto

CITOGENÈTICA PARCIAL 2 TEMA 12 – Anomalies cromosomiques numeriques ANOMALIES CROMOSÒMIQUES EN ANEUPLOÏDIA GENERALITATS El nombre de cromosomes no és un múltiple exacte del nombre cromosòmic basic de l’espècie. Afecta a una o més parelles de cromosomes. Tenim cromosomes purs o en mosaic: - Purs – aneuploïdia present en totes les cèl·lules. S’originen per un error meiòtic.
Mosaics – aneuploïdia present en algunes les cèl·lules. S’originen per un error mitòtic.
MECANISMES DE FORMACIÓ Passen per: no disjunció, pèrdua anafàsica, segregació amfitèlica d’univalents.
En aquesta taula tenim representades les trisomies humanes presents en humans (no és extrapolable a altres situacions). Tenim detallades les trisomies de certs cromosomes en un número concret de casos estudiats. Les més viables són les que han estat més estudiades (major número de casos). L’origen en totes elles és diferent. La majoria de les trisomies humanes s’originen per errors meiòtics (sumen entre el 80 i el 90%), per tant majoritàriament tenim trisomies pures. Els errors mitòtics (casos de mosaics) són força infreqüents.
Si comparem meiosi materna amb paterna, veiem que la materna és molt més propensa a errors de segregació que la paterna. L’oogènesi per tant és més propensa a errors relacionats amb l’eficiència de la segregació de cromosomes que no l’espermatogènesi.
78 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 TIPUS TRISOMIES PRIMÀRIES – El cromosoma extra és un cromosoma complert.
TRISOMIES SECUNDÀRIES – El cromosoma extra és un isocromosoma o un cromosoma telocèntric (no és un cromosoma complert).
TRISOMIES TERCIÀRIES – Els dos braços del cromosoma extra pertanyen a dos cromosomes diferents del complement normal. Són trisomies completes derivades de la segregació meiòtica 3:1 de translocacions recíproques.
EFECTES FENOTÍPICS Les aneuploides no són més que la màxima expressió de les duplicacions i les deficiències. Afecten el fenotip dels individus portadors. Una trisomia que implica un increment superior al 4% del genoma haploide implica letalitat. De la mateixa manera, una monosomia que implica més del 2% del genoma haploide també implica letalitat. En ambdós casos parlem de letalitat a nivell d’individu, però això no vol dir que les cèl·lules no siguin viables – hi ha línies cel·lulars trisòmiques que són viables tot i que l’individu no ho sigui.
Com veiem en les següents taules, la selecció normalment actua en contra dels embrions aneuploides i, per extensió, dels poliploides.
79 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 MONOSOMIES EFECTES FENOTÍPICS En general les monosomies són poc viables. En animals, trobem monosomies dels cromosomes sexuals. En plantes les monosomies són més tolerades (trobem freqüentment plantes al·loploides).
COMPORTAMENT MEIÒTIC Obtindrem n-1 bivalents + 1 univalent.
En aquestes imatges tenim un oòcit XO en paquitè d’humà i de ratolí. En a) la fletxa senyala l’element axial en un sol X thickened. En b) tenim l’inici d’un aparellament d’heteròlegs en l’element axial en X de ratolins. En c) tenim l’element axial aparellat en heterozigosi de ratolins com un hairpin. En d) el mateix en forma d’anell. En e) tenim el cromosoma X de ratolins completament aparellat amb ambdós elements axials d’un SC autosòmic.
Els cromosomes monosòmics poden tenir diferents: una segregació regular, una segregació amfitèlica i una pèrdua anafàsica. En tots els casos, el risc teòric de transmissió és de 50% normals de 50% de nul·lisòmics.
En la imatge, partim d’una profase I. El cromosoma monosòmic el tenim en vermell. En una part de les cèl·lules, l’univalent es manté en una orientació sintèlica. Els cinetocors de les dues cromàtides s’orienten cap a un dels pols, de la mateixa manera que els altres cromosomes que estan formant bivalents. En la primera anafase meiòtica, l’univalent es dirigeix a un dels pols (divisió reduccional). En la segona divisió meiòtica se separen a pols oposats les dues cromàtides de tots els cromosomes, inclòs el monosòmic. Aquest tipus de segregació donaria lloc a la segregació regular.
80 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 En l’altra part de les cèl·lules, l’univalent adquireix orientació amfitèlica. Els cinetocors de les dues cromàtides s’orienten cap a pols oposats. En la primera anafase meiòtica, les dues cromàtides de l’univalent es dirigeixen a pols oposats (divisió equacional). Generalment les cromàtides resultants de la divisió equacional dels univalents es dirigeixen a un dels pols en la segona divisió meiòtica (segregació amfitèlica). Excepcionalment, els univalents o les cromàtides resultants de la divisió equacional dels univalents poden tenir problemes en l’orientació i romandre en la placa equatorial perdent-se (pèrdua anafàsica) o poden patir missdivisió.
S’han descrit casos esporàdics de fertilitat en Turner. Es poden donar autoaparellaments i alguns oòcits podran progressar. En aquests casos excepcionals, el risc genètic cromosòmic és: En resum, el comportament meiòtic de les monosomies comporta un risc teòric de transmissió del 50% de normals i de nul·lisomies, assumint una segregació regular o una segregació amfitèlica. Aquest risc teòric, però, va complementat en detriment de la normalitat per la pèrdua anafàsica, que incrementa les possibilitats d’anomalies. Es pot quantificar analitzant els gàmetes.
TRISOMIES EFECTES FENOTÍPICS En general les monosomies són poc viables. En animals són viables les trisomies dels cromosomes sexuals i d’alguns autosomes – la única freqüent és la del cromosoma 21, tot i que s’han descrit trisomies en el 18 i el 12 però els individus no moren molt aviat. En plantes les trisomies són més tolerades. El motiu és que moltes plantes són hibrides i al·loploides, tenen un índex de tolerància molt més elevat i en millor genètica de plantes, moltes d’elles són hibrides. En la imatge tenim una trisomia pura.
81 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 En les dues imatges tenim una trisomia pura (la segona en un fetus).
TRISOMIES PRIMÀRIES En la imatge tenim el cariotip d’un ximpanzé que tenia trets fenotípics similars al síndrome de Down. Veiem una trisomia d’un petit cromosoma acrocèntric en el número 22.
COMPORTAMENT MEIÒTC Les trisomies primàries són situacions en què, durant el paquitè, els 3 cromosomes comparteixen segments d’homologia i formen un trivalent que pot formar quiasmes al llarg de tota la seva estructura. En funció de la posició on s’estableixen els quiasmes, els 3 cromosomes arribaran a adoptar diferents configuracions a la placa metafàsica.
El risc teòric associat de generar gàmetes portadors d’anomalies cromosòmiques és del 50%. Però aquest risc teòric es veu condicionat per la univalència – si en una trisomia els 3 cromosomes, en lloc d’arribar a la placa metafàsica en forma de trivalent, arriben formant un bivalent + univalent, majoritàriament es perdran els univalents perquè no s’orienten correctament, per tant aquesta pèrdua d’univalents el que farà en el cas de les trisomies primàries serà rebaixar el risc d’alteracions cromosòmiques del 50 al 20%.
En el cas de les monosomies, la pèrdua 82 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 d’univalents era perjudicial, en canvi aquí restitueix el número cel·lular per tant és beneficiós.
La majoria de trisomies primàries comporten infertilitat. En relació amb els punts de control meiòtics, tenim: - Trisomia del cromosoma 21 en homes – un cas descrit infèrtil.
Trisomia del cromosoma 21 en dones – fertilitat reduïda.
47, XXY – fertilitat variable, línia XXY meiòticament incompetent.
47, XXY – fertilitat variable.
TRISOMIES SECUNDÀRIES El cromosoma extra és un isocromosoma o un telocèntric.
La cèl·lula tindrà per tant 46 cromosomes normals i un extra que, en el cas del telocèntric serà un fragment 1q i en el cas de l’isocromosoma serà braç p – centròmer – braç p.
ORIGEN La univalència en trisòmics primaris pot originar gàmetes portadors d’isocromosomes o cromosomes telocèntrics. En cas de fecundar, individus portadors de trisomies secundàries: COMPORTAMENT MEIÒTC ISOCROMOSOMES 83 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 TELOCÈNTRICS Tenim 3 cromosomes que comparteixen homologia – formen un trivalent. Poden arribar a la placa metafàsica en diverses conformacions. La segregació sempre serà 2:1, i el risc teòric serà del 50% (50% de gàmetes disòmics on l’extra és isocromosoma o telocèntric i 50% de gàmetes normals igual que en les primàries). La pèrdua d’univalents i la possibilitat que es formin i no se segreguin disminueix el risc significativament igual que en cas de les primàries.
TRISOMIES TERCIÀRIES Els dos braços del cromosoma extra pertanyen a dos cromosomes diferents del complement normal. Parlem de trisomies completes derivades de la segregació meiòtica 3:1 de translocacions recíproques.
En una translocació recíproca tenim dues possibilitats de segregació 3:1. La situació de l’esquerra forma part de l’espermatozoide. Aquesta situació des del punt de vista fenotípic presentaria síndrome de Down; fenotípicament, no es pot diferenciar si un individu amb aquesta malaltia ha estat originat per aquest tipus de segregació o per una trisomia primària. Però l’origen és molt diferent – aquí, hi ha una translocació recíproca que afecta els gàmetescanvia tota la història reproductiva per la parella, ja que aquí no es tracta d’un fet aleatori sinó d’un fet recurrent. Per tant, tenim una conseqüència associada als portadors de translocacions recíproques. La part blava correspon a la blanca, i la vermella a la part grisa.
84 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 COMPORTAMENT MEIÒTIC Meiòticament tenim la formació d’un pentavalent. Es formaran quiasmes a diferents localitzacions. Les possibilitats de formar gàmetes normals o equivalents són nul·les. La immensa majoria dels gàmetes resultants portaran delecions duplicacions, per tant seran gàmetes anormals.
El risc genètic reproductiu és pràcticament del 100%.
DISOMIES UNIPARENTALS La disomia uniparental té lloc quan un individu rep dues còpies d’un cromosoma (o segment cromosòmic) procedent d’un progenitor i cap còpia procedent de l’altre. En un sentit estricte, les cèl·lules que presenten UPD no tenen anomalies cromosòmiques pròpiament dotes.
Una UPD es pot originar per errors de segregació durant la mitosi o durant la meiosi. Si es tracta d’un fenomen meiòtic, parlem d’un procés de formació dels gàmetes. Si es tracta d’un fenomen mitòtic, parlem dels primers estadis del desenvolupament embrionari.
MECANISMES DE FORMACIÓ Parlem de mecanismes molt poc freqüents perquè un d’ells implica una concatenació d’esdeveniments, però tot i així es poden donar.
Per una banda tenim la complementació (fenomen meiòtic); després tenim el rescat trisòmic (fenomen mitòtic/meiòtic); rescat monosòmic (fenomen mitòtic/meiòtic); error mitòtic i rescat (error mitòtic) i recombinació mitòtica (HR).
85 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 COMPLEMENTACIÓ Un gàmeta disòmics (dos cromosomes per un determinat tipus) fecunda un gàmeta nul·lisòmic pel mateix cromosoma. Això origina un embrió que quant a constitució cromosòmica per aquest determinat tipus és normal. Això implica dos tipus d’errors meiòtics que tenen lloc al mateix cromosoma pels dos progenitors (molt improbable). Els dos cromosomes són homòlegs en heterodisomia. En isodisomia són dos cromosomes idèntics. Per tant, una heterodisomia es dóna per errors en la meiosi I, i una isodisomia es dóna per errors en la meiosi II.
RESCAT TRISÒMIC Va associat a mosaïcisme. La viabilitat cel·lular d’una cèl·lula trisòmica o disòmica és variable.
Es pot donar mosaïcisme i al final pot acabar sent pràcticament diploide. Igual que en el cas anterior, una heterodisomia es dóna per errors en la meiosi I, i una isodisomia es dóna per errors en la meiosi II.
RESCAT MONOSÒMIC Un gàmeta nul·lisòmic s’uneix a un gàmeta normal monosòmic originant un embrió monosòmic. Aquest, durant les primeres etapes de desenvolupament embrionari, pot patir una no disjunció per aquest cromosoma en concret originant cèl·lules que recuperen la seva constitució. Això va associat a mosaïcisme, perquè hi haurà cèl·lules que no tindran cap còpia.
Al final del rescat del monosòmic tindrem també dues còpies del mateix progenitor (UPD).
86 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 ERROR MITÒTIC I RESCAT Es pot donar el cas que durant les primeres etapes del desenvolupament embrionari (partint d’un embrió disòmics normal) es generi un error (1r error mitòtic). Si aquesta cèl·lula trisòmica té un segon error, per pèrdua anafàsica, es podria perdre un dels tres, quedant en la cèl·lula dues còpies del mateix progenitor.
RECOMBINACIÓ MITÒTICA (HR) La recombinació mitòtica es pot entendre com un mecanisme de reparació. Partim d’una cèl·lula normal. Suposem que aquesta cèl·lula es troba en teixits proliferatius, per tant es divideix constantment per mitosi. En aquestes divisions les cromàtides es poden repartir aleatòriament. Una d’aquestes combinacions dóna dues cèl·lules diploides disòmiques per aquest cromosoma (cap problema quant a seqüència de nucleòtids i nombre). Però hi ha un segment que prové del mateix progenitor en ambdues cèl·lules. Per tant, la recombinació mitòtica com a mecanisme de reparació de trencaments de doble cadena potencialment és un mecanisme que pot originar disomies uniparental parcials, ja que és un fenomen associat a canvis estructurals.
87 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 CONSEQÜÈNCIES GENÈTIQUES En principi no es generen anomalies numèriques, però es produeixen anomalies d’expressió que poden assemblar-se als efectes que produeixen les anomalies numèriques. Per exemple, una deleció d’una regió que conté un gen impromtat tindrà el mateix efecte que una UPD perquè en els dos casos mancarà l’expressió d’aquest. Resumim les conseqüències genètiques en: - Anomalies en l’expressió de gens sotmesos a impressió genètica.
Anomalies genètiques originades per l’expressió de gens recessius.
ANOMALIES CROMOSÒMIQUES EN EUPLOÏDIA GENERALITATS El número de cromosomes és múltiple exacte del nombre cromosòmic bàsic de l’espècie.
Afecta a tota la dotació cromosòmica. Poden ser: - Purs – aneuploïdia present en totes les cèl·lules. S’originen per un error meiòtic.
Mosaics – aneuploïdia present en algunes les cèl·lules. S’originen per un error mitòtic.
TIPUS - Autopoliploïdies: sèries múltiples de la mateixa espècie Al·lopoliploïdies: sèries múltiples d’espècies diferents (molt properes) En funció del número de sèries cromosòmiques diferenciem: - Haploïdia = n Diploïdia = 2n Triploïdia = 3n Tetraploïdia = 4n 88 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 PROBLEMES En general les anomalies en euploïdia presenten dos tipus de problemes: - Alteració del sistema de determinació sexual.
Repartiment desequilibrat dels cromosomes a meiosi – formació de gàmetes desequilibrats.
HAPLOÏDIA En general no hi ha cap tipus d’anomalia mitòtica. Quant a meiosi, té el mateix comportament meiòtic que les monosomies (és extensiu a tots els cromosomes del complement). Presenten fertilitat reduïda a causa d’un aparellament incomplert (heterocromatina, telòmers) cosa que comporta la formació de pseudobivalents (absència de còpies). Presenta hemizigositat – gens recessius, la presència d’un sol al·lel implica pèrdua de variabilitat (aplicacions en plantes).
TRIPLOÏDIA Presenta el mateix comportament meiòtic de les trisomies primàries (extensiu a tots els cromosomes del complement). Normalment són estèrils – una aplicació pràctica de l’esterilitat associada a la triploïdia consisteix en la producció de varietats de síndries i plàtans sense llavors. Normalment 4n + 2n = 3n.
En tècniques de reproducció assistida: - Dispèrmia = 66% Espermatozoides diploides = 8% Oòcits diploides = 26% 2/32 si 2n = 4 89 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 TETRAPLOÏDIA AUTOTETRAPLOÏDIA En algunes plantes comercials, un increment de les sèries cromosòmiques va acompanyat d’un increment de la mida de la planta. Això es pot donar de forma natural (per duplicació del genoma) o artificialment (amb la utilització de colxicina). 4 cromosomes  meiosi normal (no sempre).
Això crea la possibilitat de creació de o bé un tetravalent o bé 2 bivalents. Qualsevol de les dues implica una segregació regular que restitueix el nombre cromosòmic, motiu pel qual els tetravalents són generalment fèrtils, tot i que inferior a la planta diploide original.
El principal interès que tenen aquestes plantes és que és un fenomen associat a un increment de la mida, de manera que aconseguir un tetravalent implica més producció en termes de mida de la part que s’aprofita i d’altres caràcters.
90 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 AL·LOTETRAPLOÏDIA Aquest fenomen també es pot donar de forma natural (mitjançant la pol·linització interespecífica) o de forma artificial (amb colxicina). El primer al·lotetraploid induït el va fer Karpechenko, que volia fer un híbrid entre un rave i una col. Volia fer un súperravecol. Ell volia l’arrel del rave i la fulla de la col. Va obtenir l’arrel de la col i la fulla del rave jajaja fiasco.
També es poden obtenir deforma artificial mitjançant mètodes de fusió cel·lular asexual (fusió de protoplasts). Un exemple és Nicotiana tabacum.
91 CITOGENÈTICA PARCIAL 2 Més exemples: 92 ...